韓俊萍 田如新 樊碧發(fā) 張 毅 潘 杰 劉 瑩 趙 莉 王曉星 覃旺軍

（中日友好醫(yī)院1 藥學(xué)部；3 疼痛科，北京100029；2 蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院藥劑科，蘇州215004）

糖尿病性周?chē)窠?jīng)病理性疼痛 (diabetic peripheral neuropathic pain, DPNP) 是由糖尿病或糖尿病前期導(dǎo)致的周?chē)窠?jīng)病理性疼痛[1]，是一種常見(jiàn)的糖尿病并發(fā)癥。DPNP 的主要癥狀以雙側(cè)對(duì)稱(chēng)性肢體遠(yuǎn)端疼痛為主要特征，通常在夜間加重，嚴(yán)重影響病人的睡眠和生活質(zhì)量。

目前緩解DPNP 的主要治療藥物包括三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥物如阿米替林，5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑如度洛西汀，鈣通道拮抗劑如普瑞巴林等[2]。目前，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(food and drug administration, FDA)已批準(zhǔn)度洛西汀和普瑞巴林治療DPNP 的適應(yīng)證。在臨床試驗(yàn)中，度洛西汀和普瑞巴林治療DPNP 均被證明是安全有效的，但對(duì)比這兩種藥物治療DPNP 的療效和安全性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果不甚一致。因此，本研究擬通過(guò)Meta分析，系統(tǒng)評(píng)價(jià)國(guó)內(nèi)外度洛西汀與普瑞巴林治療DPNP 的療效和耐受性，為臨床用藥提供參考。

方 法

1.檢索策略

以Pubmed、Cochrane Library、Embase、知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普數(shù)據(jù)庫(kù)為檢索來(lái)源。中文以“度洛西汀”、“普瑞巴林”、“糖尿病痛性神經(jīng)病變”、“糖尿病性周?chē)窠?jīng)病理性疼痛”為檢索詞；英文以“duloxetine”、“pregabalin”、“diabetic peripheral neuropathic pain”作為檢索詞并同時(shí)結(jié)合自由詞且限定“randomized controlled trial”或“clinical trial”進(jìn)行檢索。檢索時(shí)間截止至2019 年6 月30 日。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①隨機(jī)對(duì)照臨床研究 (randomized controlled trial, RCT)；②明確診斷為DPNP 的病人；③研究?jī)?nèi)容為度洛西汀與普瑞巴林治療DPNP 療效或安全性對(duì)比的臨床研究；④原始研究有規(guī)范的療效和不良反應(yīng)評(píng)價(jià)指標(biāo)，如疼痛緩解率和不良反應(yīng)發(fā)生率等。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、體外實(shí)驗(yàn)、歷史性對(duì)照、非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、病例分析、回顧性研究和綜述性文獻(xiàn)等；②原始研究的病人有嚴(yán)重心、肺、肝、腎等重要器官的器質(zhì)性損害，或有其他重大疾病將影響鎮(zhèn)痛藥的安全使用者。

2.資料收集與分析

兩位研究者獨(dú)立檢索文獻(xiàn)并使用統(tǒng)一的提取表提取資料，并進(jìn)行交叉核對(duì)，如遇分歧通過(guò)討論或由第三方評(píng)價(jià)員協(xié)助解決。提取內(nèi)容包括文獻(xiàn)作者、發(fā)表年份、干預(yù)措施、研究人群例數(shù)、研究療程和治療指標(biāo)。采用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具[3]評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量，評(píng)價(jià)內(nèi)容包括隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱藏、對(duì)研究者和受試者施盲、研究結(jié)局的盲法評(píng)價(jià)、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果及其他偏倚，結(jié)果包括低偏倚風(fēng)險(xiǎn)、偏倚風(fēng)險(xiǎn)不清楚和高偏倚風(fēng)險(xiǎn)表達(dá)。

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

Meta 分析由軟件Rev Man 5.3 版完成，主要評(píng)價(jià)指標(biāo)是治療有效和明顯改善的病人例數(shù)（疼痛緩解≥30%為治療有效，疼痛緩解≥50%為明顯改善）和不良反應(yīng)發(fā)生率（惡心嘔吐及頭暈嗜睡等）。計(jì)數(shù)資料用優(yōu)勢(shì)比 (OR)，計(jì)量資料用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差 (MD)，同時(shí)計(jì)算95%可信區(qū)間 (CI)。采用卡方檢驗(yàn)（檢驗(yàn)水準(zhǔn)：0.05）判斷各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性，若P ＞ 0.05，I2≤50%，采用固定效應(yīng)模型，反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。

結(jié) 果

1.文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢出62 篇相關(guān)文獻(xiàn)，通過(guò)閱讀標(biāo)題、摘要和全文后，排除非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和重復(fù)研究等，最終共有6 篇文獻(xiàn)[4～9]納入研究，共計(jì)1 929 例病人，文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

2.納入研究的基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的一般情況見(jiàn)表1。對(duì)納入的研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，其中3 項(xiàng)研究[5,6,8]報(bào)道了隨機(jī)序列的產(chǎn)生，2 項(xiàng)研究[6,8]說(shuō)明了分配隱藏的具體方法，3 項(xiàng)研究[5,6,8]對(duì)研究者和受試者施盲，6 項(xiàng)研究[4～9]的結(jié)局無(wú)缺失數(shù)據(jù)或缺失不足以影響干預(yù)的效應(yīng)，因此均判斷為低風(fēng)險(xiǎn)（見(jiàn)表2）。

3.療效分析

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果Fig. 1 Flow diagram of literature screening and results

表1 納入研究文獻(xiàn)的基本特征Table 1 Baseline characteristics of the included studies

表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)Table 2 Quality evaluation of the included studies

（1）疼痛緩解≥30%的病人例數(shù)比較：在納入的研究中，有3 項(xiàng)研究[4,6,8]比較了度洛西汀與普瑞巴林治療DPNP 病人疼痛緩解≥30%的例數(shù)（見(jiàn)圖2）。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各項(xiàng)研究間沒(méi)有顯著異質(zhì)性(P = 0.14, I2= 49%)，故采用固定效應(yīng)模型。Meta 分析結(jié)果顯示，度洛西汀治療組與普瑞巴林治療組之間的疼痛緩解≥30%的病人例數(shù)存在顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(OR = 1.53, 95%CI: 1.23-1.92, P ＜ 0.05)。數(shù)據(jù)顯示，度洛西汀的療效優(yōu)于普瑞巴林。

（2）疼痛緩解≥50%的病人例數(shù)比較：在納入的研究中，有3 項(xiàng)研究[4,6,8]比較了度洛西汀與普瑞巴林治療DPNP 病人疼痛緩解≥50%的例數(shù)（見(jiàn)圖3）。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各項(xiàng)研究間沒(méi)有顯著異質(zhì)性(P = 0.26, I2= 26%)，故采用固定效應(yīng)模型。Meta 分析結(jié)果顯示，度洛西汀與普瑞巴林兩組之間疼痛緩解≥50%的病人例數(shù)比較結(jié)果存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(OR = 1.48, 95% CI: 1.17-1.87, P ＜ 0.05)。數(shù)據(jù)顯示，度洛西汀的療效優(yōu)于普瑞巴林。

4.安全性分析

（1）因不良事件停藥率：在納入的研究中，有5 項(xiàng)研究[4～8]報(bào)道了服用度洛西汀和普瑞巴林治療后各組因不良事件的停藥率（見(jiàn)圖4）。異質(zhì)性結(jié)果顯示，各項(xiàng)研究間存在輕度異質(zhì)性(P = 0.06, I2= 56%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta 分析結(jié)果顯示，度洛西汀與普瑞巴林兩組之間因不良事件停藥率比較結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(OR = 1.20, 95% CI: 0.73, 1.98, P = 0.46)。

（2）不良事件總體發(fā)生率：在納入的研究中，有5 項(xiàng)研究[4,6～9]報(bào)道了服用度洛西汀和普瑞巴林治療后各組不良事件發(fā)生的例數(shù)。主要的不良反應(yīng)包括惡心嘔吐、頭暈嗜睡、疲勞、失眠、便秘、口干等。異質(zhì)性結(jié)果顯示，各項(xiàng)研究間沒(méi)有顯著異質(zhì)性(P = 0.10, I2= 49%)，因此采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，度洛西汀與普瑞巴林兩組之間不良反應(yīng)發(fā)生率比較結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(OR = 1.13, 95% CI: 0.83, 1.53, P = 0.62)。

（3）惡心嘔吐：比較入選的5 篇文獻(xiàn)[4,6～9]，文獻(xiàn)報(bào)道了服用度洛西汀和普瑞巴林治療后各組惡心嘔吐的發(fā)生率（見(jiàn)圖5）。異質(zhì)性結(jié)果顯示，各項(xiàng)研究間的異質(zhì)性差異顯著(P = 0.02, I2= 65%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，Meta 分析結(jié)果顯示，度洛西汀與普瑞巴林兩組之間惡心嘔吐發(fā)生率比較結(jié)果存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(OR = 3.82, 95% CI: 1.34, 10.84, P = 0.01)。數(shù)據(jù)顯示，度洛西汀組惡心嘔吐的發(fā)生率高于普瑞巴林。

圖2 度洛西汀和普瑞巴林治療DPNP 疼痛緩解≥30%的病人例數(shù)比較Fig. 2 Comparison of the number of patients with pain relief ≥30% in duloxetine and pregabalin groups

圖3 度洛西汀和普瑞巴林治療DPNP 疼痛緩解≥50%的病人例數(shù)比較Fig. 3 Comparison of the number of patients with pain relief ≥50% in duloxetine and pregabalin groups

圖4 度洛西汀和普瑞巴林組因不良反應(yīng)停藥率的比較Fig. 4 Comparison of the discontinuation rate due to adverse events in duloxetine and pregabalin groups

圖5 度洛西汀和普瑞巴林組惡心嘔吐發(fā)生率的比較Fig. 5 Comparison of the rate of nausea and vomiting in duloxetine and pregabalin groups

（4）頭暈嗜睡：比較入選的4 篇文獻(xiàn)[4,6,8,9]，文獻(xiàn)報(bào)道了服用度洛西汀和普瑞巴林治療后各組頭暈嗜睡的發(fā)生率。異質(zhì)性結(jié)果顯示，各項(xiàng)研究間沒(méi)有顯著異質(zhì)性(P = 0.19, I2= 37%)，故采用固定效應(yīng)模型，Meta 分析結(jié)果顯示，度洛西汀與普瑞巴林兩組之間頭暈嗜睡發(fā)生率比較結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(OR = 0.81, 95% CI: 0.52, 1.25, P = 0.34)。

（5）敏感性分析：通過(guò)采用不同統(tǒng)計(jì)模型進(jìn)行敏感性分析。在度洛西汀和普瑞巴林治療DPNP 疼痛緩解≥30%和疼痛緩解≥50%的Meta 分析中，將固定效應(yīng)模型改為隨機(jī)效應(yīng)模型后，P 值分別為0.03 和0.01，結(jié)果未發(fā)生顯著變化，說(shuō)明敏感性低，結(jié)果較為穩(wěn)健可信。在度洛西汀和普瑞巴林組因不良反應(yīng)停藥率、不良事件發(fā)生率、惡心嘔吐和頭暈嗜睡比較的Meta 分析中，改變統(tǒng)計(jì)模型后，P 值分別為0.24、0.45、＜ 0.00001 和0.86，結(jié)果未發(fā)生顯著變化，同樣說(shuō)明結(jié)果較為穩(wěn)健可信。

討 論

DPNP 是糖尿病最常見(jiàn)的慢性并發(fā)癥之一，發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量。目前，F(xiàn)DA 僅批準(zhǔn)度洛西汀和普瑞巴林用于DPNP 的治療，而國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局(china food and drug administration, CFDA)尚未批準(zhǔn)這兩種藥物治療DPNP，因此，國(guó)內(nèi)度洛西汀和普瑞巴林應(yīng)用于DPNP 的報(bào)道較少。本研究主要探討度洛西汀和普瑞巴林對(duì)比的隨機(jī)臨床試驗(yàn)的文獻(xiàn)，比較兩種藥物的療效和安全性，從而為臨床用藥提供依據(jù)。

本研究檢索了度洛西汀與普瑞巴林治療DPNP的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，共納入6 篇文獻(xiàn)，質(zhì)量評(píng)價(jià)均判斷為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)。Meta 分析結(jié)果顯示，在療效方面，度洛西汀的鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于普瑞巴林。從作用機(jī)制上來(lái)看，度洛西汀是一種5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑。5-羥色胺和去甲腎上腺素能夠通過(guò)作用于內(nèi)源性阿片系統(tǒng)提高疼痛的閾值，并能阻止受損神經(jīng)發(fā)出神經(jīng)沖動(dòng)，從而抑制疼痛[10]。普瑞巴林為鈣離子通道阻滯劑，通過(guò)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)電壓依賴(lài)性鈣通道的I 型α2δ 亞基相結(jié)合，減少鈣離子內(nèi)流，從而減少興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，進(jìn)而有效控制神經(jīng)性疼痛[11]。本文結(jié)果顯示，度洛西汀治療DPNP 效果優(yōu)于普瑞巴林，提示DPNP 的發(fā)生機(jī)制與中樞神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺和去甲腎上腺素水平變化具有更強(qiáng)的相關(guān)性。

不良反應(yīng)方面，兩組總的不良反應(yīng)發(fā)生率以及因不良反應(yīng)退出率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。對(duì)不良事件進(jìn)行詳細(xì)分析后發(fā)現(xiàn)，兩組常見(jiàn)的不良反應(yīng)均為惡心嘔吐、頭暈嗜睡等。與普瑞巴林組相比，度洛西汀組惡心嘔吐的發(fā)生率更高，提示普瑞巴林的安全性略?xún)?yōu)于度洛西汀。

本研究的局限性在于，現(xiàn)有關(guān)于度洛西汀對(duì)比普瑞巴林治療DPNP 療效與安全性的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)較少，能夠納入評(píng)價(jià)分析的病例數(shù)相對(duì)較少。因此，本研究的結(jié)論值得進(jìn)一步驗(yàn)證。

本次研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)了度洛西汀與普瑞巴林在治療糖尿病周?chē)窠?jīng)痛方面的療效和安全性。度洛西汀與普瑞巴林均可有效治療DPNP，度洛西汀的鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于普瑞巴林，但惡心嘔吐不良反應(yīng)發(fā)生率高于普瑞巴林。因此，應(yīng)根據(jù)病人的治療需求、胃腸道功能等實(shí)際情況，個(gè)體化選擇DPNP 治療用藥。