張婧, 周波, 汪明, 簡鳳璧, 周花萍, 梁蓉蓉, 應若素, 譚俊*

(廣州市第八人民醫(yī)院 1.藥劑科；2.感染病治療中心，廣東 廣州 510060)

自2019年12月以來，新型冠狀病毒肺炎(Corona Virus Disease 2019，COVID-19，以下簡稱新冠肺炎)疫情已先后影響全球210多個國家和地區(qū)，被世界衛(wèi)生組織(WHO)列為全球性大流行病[1].截至2020年4月15日24時，全球新冠肺炎確診病例近200萬例，我國累計報告確診病例82 341例，其中廣州494例[2-3].我國《新型冠狀病毒肺炎診療方案》(下稱《診療方案》)已發(fā)布至第七版[4]，推薦應用的抗病毒治療藥物包括α-干擾素、洛匹那韋/利托那韋、利巴韋林、磷酸氯喹、阿比多爾等.這些藥品在目前的《診療方案》中都明確為“試用”，屬于超說明書用藥，需謹慎合理使用.本研究通過對廣州市某新冠肺炎定點收治醫(yī)院的抗病毒治療用藥進行回顧性分析，以掌握新冠肺炎抗病毒治療用藥現(xiàn)狀，并探討其中的藥學監(jiān)護點，為促進臨床合理用藥和提升藥學服務提供參考.

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取廣州市第八人民醫(yī)院2020年1月26日至3月12日出院，并確診為新冠肺炎的住院患者.

入選標準：(1)根據(jù)國家衛(wèi)健委《新型冠狀病毒肺炎診療方案》，患者符合一定臨床表現(xiàn)，且新型冠狀病毒核酸檢測陽性，診斷為新冠肺炎者；(2)患者在院期間采用了抗病毒治療，治療藥物包括α-干擾素、洛匹那韋/利托那韋、利巴韋林、磷酸氯喹和阿比多爾.

排除標準：病例資料不完整者；因醫(yī)學觀察再次入院的患者.

1.2 研究方法

采用回顧性分析方法，通過病案查詢系統(tǒng)查詢病例，記錄患者性別、年齡、病史、抗病毒用藥情況、病毒核酸檢測結(jié)果等，評估患者抗病毒療效和安全性.根據(jù)《診療方案》標準，依據(jù)患者臨床癥狀、肺部影像學表現(xiàn)和并發(fā)癥等對患者進行臨床分型，包括輕型、普通型、重型和危重型.

臨床轉(zhuǎn)歸判斷標準：符合《診療方案》解除隔離和出院標準的患者視為治愈，新冠病毒核酸檢測取呼吸道標本檢測結(jié)果，連續(xù)兩次(至少間隔24h)病毒核酸檢測陰性視為核酸轉(zhuǎn)陰.

1.3 統(tǒng)計學方法

應用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件進行分析.非正態(tài)分布的計量資料用M(P25，P75)表示，組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗，線性趨勢分析采用Jonckheere-Terpstra檢驗；計數(shù)資料采用頻數(shù)或百分率表示，組間比較采用2檢驗或趨勢2檢驗，P<0.05為具有統(tǒng)計學差異.多組資料之間兩兩比較時，采用Bonferroni法對檢驗水準進行調(diào)整，以減少I類錯誤發(fā)生概率.調(diào)整后的檢驗水準 α=0.05/比較次數(shù)，4種臨床分型兩兩比較需要比較6次，故α=0.05/6=0.008，調(diào)整后P<0.008為具有統(tǒng)計學差異.

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況

2020年1月26日至3月12日，我院共有241例新冠肺炎出院患者在院期間采用了抗病毒治療，病例資料完整，均納入研究分析.患者年齡1歲9月至90歲，男女比例0.81∶1，起病時間中位數(shù)為5 d，臨床分型以普通型(72.61%)為主，其次為重型(13.28%)和輕型(8.30%)，危重型(5.81%)比例較少.臨床分型與各指標之間均存在線性趨勢，重型和危重型患者多見于年齡較大、基礎(chǔ)疾病較多、起病時間較長的男性患者，隨著疾病嚴重程度增加，患者并發(fā)癥增多(P<0.05)(表1).

表1 患者基本信息

1)各臨床分型之間的趨勢分析，P<0.05.

1)Trend analysis between different clinical classifications，P<0.05.

2.2 抗新冠病毒的治療方案

2.2.1 抗病毒藥物使用情況

研究期間采用抗病毒治療者241例，其中中西醫(yī)結(jié)合治療者171例，分別占同期新冠肺炎出院患者(299例)的80.60%和57.19%.各臨床分型的抗病毒治療比例存在差異，隨著疾病嚴重程度的增加，抗病毒治療比例升高(P=0.000)(表2).

患者從確診到開始抗病毒治療的中位時間為0 d，86.31%的患者在確診當天或確診前已啟用抗病毒治療，主要藥物為阿比多爾、洛匹那韋/利托那韋和磷酸氯喹.受限于療效及耐受性等因素，用藥天數(shù)的個體差異較大(表3).

表2 患者臨床治療方案

1)各臨床分型之間的趨勢分析，P<0.05.

1)Trend analysis between different clinical classifications，P<0.05.

表3 抗病毒藥物的臨床應用情況

2.2.2 初始抗病毒治療方案

初始治療以單藥治療為主(88.80%)，對各臨床分型間的抗病毒治療方式進行卡方檢驗，結(jié)果顯示不同臨床分型之間的兩種抗病毒治療方式的構(gòu)成比無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，各組均以單藥治療為主(表4).單藥治療的主要藥物為洛匹那韋/利托那韋(97例)、阿比多爾(90例)，其次為磷酸氯喹(23例).聯(lián)合治療的主要治療方案為洛匹那韋/利托那韋+阿比多爾(24例)，無同時使用3種及以上的抗病毒藥物的情況.按入院日期對初始抗病毒治療方案進行統(tǒng)計，可見本研究期間洛匹那韋/利托那韋治療比例逐漸下降，阿比多爾、磷酸氯喹用藥比例先后上升，未抗病毒治療(僅中藥或常規(guī)治療)患者比例逐漸增加(圖1).

表4 不同臨床分型患者初始抗病毒治療方式

Table 4 The initial antiviral treatment modalities in different clinical classificationsn(%)

組別n單藥治療聯(lián)合治療輕型2018(90.00)2(10.00)普通型175156(89.14)19(10.86)重型3230(93.75)2(6.25)危重型1410(71.43)4(28.57)合計241214(88.80)27(11.20)P-0.166

圖1 不同時間段患者臨床治療方案

2.2.3 抗病毒治療方案調(diào)整

72例(29.88%)患者進行了抗病毒治療方案調(diào)整，包括17例終止抗病毒治療，55例變更抗病毒治療藥物，以初始治療包含洛匹那韋/利托那韋的方案調(diào)整最為明顯.97例采用洛匹那韋/利托那韋單藥治療的患者中，14例(14.43%)因不良反應終止抗病毒治療，26例(26.80%)因藥物不良反應、療效不佳等調(diào)整治療藥物.26例洛匹那韋/利托那韋聯(lián)合治療方案中，共11例(42.31%)患者因藥物不良反應停藥.而使用阿比多爾和磷酸氯喹治療的患者藥物調(diào)整比例僅為16.67%和13.04%，此外研究結(jié)果還顯示，阿比多爾、α-干擾素和磷酸氯喹常作為其他方案調(diào)整后的替換藥物，故治療期間的用藥例數(shù)增加(圖2).

2.3 抗新冠病毒治療的療效與安全性

2.3.1 抗病毒治療的療效

241例患者中，治愈227例，未愈轉(zhuǎn)院13例，死亡1例.以住院天數(shù)、在院期間病毒核酸轉(zhuǎn)陰率和治愈率為療效指標，三項指標在不同臨床分型中的結(jié)果存在統(tǒng)計學差異(P=0.000).輕型、普通型和重型患者臨床療效較好，但后兩組患者住院時間較長(P<0.008).12例(85.71%)危重患者未愈轉(zhuǎn)院，故住院時間較短，患者在院期間病毒核酸轉(zhuǎn)陰率和治愈率最低，核酸轉(zhuǎn)陰率高于治愈率(表5).

LPV/r：洛匹那韋/利托那韋，Arb：阿比多爾，Chl：磷酸氯喹，IFN：干擾素，Rib：利巴韋林.

表5 不同臨床分型患者的抗病毒治療結(jié)果

Table 5 The results of antiviral treatment in different clinical classifications

組別n住院天數(shù)M(P25,P75)/d病毒核酸轉(zhuǎn)陰率/%治愈率/%輕型2012.5(10.3,17.5)100.00100.00普通型17517.0(13.0,23.0)2)100.00100.00重型3225.0(22.0,33.0)2)3)96.8896.88 危重型149.5(4.5,22.0)4)28.572)3)4)7.142)3)4)合計24118.0(13.0,23.0)95.4494.19P-0.0001) 0.0001) 0.0001)

1)各臨床分型之間比較，P<0.05；2)與輕型比較，P<0.008；3)與普通型比較，P<0.008；4)與重型比較，P<0.008.

1)Compared between different clinical classifications，P<0.05.2)Compared with mild group,P<0.008; 3)Compared with common group,P<0.008; 4)Compared with severe group,P<0.008.

2.3.2 抗病毒藥物的不良反應

共71例(82例次)患者出現(xiàn)了抗病毒藥物相關(guān)的不良反應，洛匹那韋/利托那韋、磷酸氯喹、阿比多爾的不良反應發(fā)生率分別為48.09%、20.51%和6.77%，不良反應發(fā)生率在不同臨床分型中無統(tǒng)計學差異(P>0.05).

63例患者口服洛匹那韋/利托那韋1～10 d后出現(xiàn)藥物不良反應，其中惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道反應59例，肝腎功能損害各1例，血脂水平異常4例，33例患者因此停藥.磷酸氯喹引起5例胃腸道反應、1例房性期前收縮、1例轉(zhuǎn)氨酶升高和1例精神行為異常，見于用藥后2～9 d，8例患者均停藥處理.9例患者使用阿比多爾1～7 d后，出現(xiàn)胃腸道反應7例，頻發(fā)室早和心率減慢1例，以及轉(zhuǎn)氨酶升高1例，3例患者因此停藥.

3 討論

抗新型冠狀病毒藥物的臨床應用均屬超說明書用藥，目前沒有確定有效的治療藥物，部分藥物尚處于臨床試驗階段或僅有體外研究結(jié)果，臨床上應謹慎合理使用.本醫(yī)療機構(gòu)收治了廣州市85%以上的新冠肺炎確診病例，分析患者的臨床治療用藥規(guī)律和特征具有一定代表性，能夠為臨床治療提供有價值的參考依據(jù).

3.1 新冠肺炎的臨床治療方式

目前，我國《新型冠狀病毒肺炎診療方案》(試行第七版)推薦的臨床治療方式包括抗病毒治療、康復者血漿治療、免疫治療和中醫(yī)治療等.本研究結(jié)果顯示，抗病毒治療和中醫(yī)治療為主要的治療手段，我院抗病毒治療比例達80%以上，與全國85%的比例相當[5]，而且，抗病毒治療比例隨著疾病嚴重程度增加而升高.重癥和危重癥患者多見于年齡較大、基礎(chǔ)疾病較多、起病時間較長的男性，此類患者更傾向于抗病毒治療.新冠肺炎屬中醫(yī)“瘟疫”范疇，我院中西醫(yī)結(jié)合治療比例達57.19%，高于全國(40%)的水平[5].針對嶺南溫病特點，我院采用透解祛瘟顆粒聯(lián)合抗病毒藥物已獲得較好療效[6-7].

3.2 抗病毒治療方案及調(diào)整

《診療方案》已更新至第七版，先后推薦試用的抗病毒藥物共5種，本研究所涉病例均有使用.由于新型冠狀病毒缺乏神經(jīng)氨酸酶抑制劑奧司他韋的作用靶點，奧司他韋非推薦用藥，不納入研究考察.本研究結(jié)果顯示，我院抗病毒用藥傾向于早期、單藥治療.初始治療方案以洛匹那韋/利托那韋、阿比多爾和磷酸氯喹單藥治療為主.α-干擾素霧化吸入可增加患者咳嗽，增大交叉感染風險[8]，較少作為初始治療用藥.利巴韋林具有溶血性貧血等不良反應及生殖毒性，更少使用.此外，尚無研究顯示聯(lián)合抗病毒治療的優(yōu)勢，我院疫情初期僅少數(shù)病人試用洛匹那韋/利托那韋和阿比多爾等聯(lián)合治療.

本研究發(fā)現(xiàn)，基于臨床療效或耐受性而進行的初始治療方案調(diào)整，主要見于使用洛匹那韋/利托那韋治療的患者中，阿比多爾和α-干擾素常用作替換藥物.聯(lián)合用藥所致的不良反應會導致停藥比例上升，因此一般情況下不推薦初始聯(lián)合抗病毒治療.目前，尚缺乏有關(guān)抗病毒治療臨床療效的研究結(jié)果.洛匹那韋/利托那韋為《診療方案》最初推薦的抗病毒藥物，但已有的回顧性研究并未一致肯定其在改善癥狀或縮短病毒核酸轉(zhuǎn)陰時間方面的有效性[9-10].曹彬等[11]的一項隨機對照臨床研究發(fā)現(xiàn)，相對標準治療，該藥對嚴重新冠肺炎患者在改善臨床癥狀、降低病死率和病毒載量方面并無獲益.本研究期間，洛匹那韋/利托那韋治療比例逐漸下降，而阿比多爾和磷酸氯喹用藥比例先后上升，符合《診療方案》對后兩種藥物的更新推薦，也在一定程度上反映了不同抗病毒藥物的臨床療效和耐受性.此外，我院磷酸氯喹使用劑量較《診療方案》偏小，部分抗病毒藥物療程超過10 d，劑量及療程對抗病毒治療效果的影響有待進一步評價.

3.3 抗病毒治療的安全性及藥學監(jiān)護

本研究發(fā)現(xiàn)，洛匹那韋/利托那韋相關(guān)的藥物不良反應發(fā)生率高達48.09%，較其他文獻報道[9-10]的偏高，不排除藥物聯(lián)用的影響，因此建議避免不必要的聯(lián)合抗病毒治療.該藥短期給藥尤以胃腸道反應發(fā)生率高，若患者無法耐受應停止使用，同時注意肝腎功能監(jiān)測[12].磷酸氯喹短期小劑量服用未發(fā)現(xiàn)對眼部和聽力的損害，偶見心律失常發(fā)生.該藥禁用于心臟疾病患者[4]，用藥前后須進行心電圖及血電解質(zhì)檢查.阿比多爾的不良反應相對較少，使用時應注意心電圖和肝腎功能的監(jiān)測.

此外，抗病毒治療過程中，應盡量避免藥物相互作用對療效及安全性的不良影響.磷酸氯喹與莫西沙星等聯(lián)用可延長QT間期，增加尖端扭轉(zhuǎn)性室速發(fā)生風險[13].阿比多爾受CYP3A4抑制劑或誘導劑影響，與UGT1A9代謝藥物或其他高血漿蛋白結(jié)合率藥物也可發(fā)生相互作用[14].洛匹那韋/利托那韋為強效CYP3A4抑制劑和CYP2C9、CYP2C19誘導劑，易與多種經(jīng)以上酶代謝的藥物(包括磷酸氯喹、阿比多爾)發(fā)生相互作用[15-17].對于基礎(chǔ)疾病、并發(fā)癥較多的患者(如危重癥患者)建議選用相互作用發(fā)生風險較小的藥物.

4 結(jié)論

本研究回顧性分析了我院對于新冠肺炎的抗病毒治療現(xiàn)狀和藥學監(jiān)護點，為促進臨床合理用藥和提升藥學服務提供了參考.本研究尚具一定局限性，未嚴格限定入選標準和設(shè)置對照組，不足以對抗病毒藥物的臨床療效進行深入分析，有待后續(xù)研究進一步評價.

盡管目前尚無特效的抗病毒藥物，抗病毒治療仍為新冠肺炎的主要治療方式.抗病毒治療傾向于早期、單獨用藥，常用藥物為洛匹那韋/利托那韋、阿比多爾和磷酸氯喹，后兩種藥物在臨床治療中逐漸被優(yōu)選.用藥過程中需注意監(jiān)測胃腸道反應、心電圖和肝腎功能等，避免不良的藥物相互作用.重型及危重型患者病情復雜、治療難度加大，需同時關(guān)注并發(fā)癥用藥，加強個體化治療和藥學監(jiān)護.