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        廣州市241例新型冠狀病毒肺炎患者的抗病毒治療用藥分析

        2020-06-17 06:58:38張婧周波汪明簡(jiǎn)鳳璧周花萍梁蓉蓉應(yīng)若素譚俊
        關(guān)鍵詞:利托那韋阿比多爾

        張婧, 周波, 汪明, 簡(jiǎn)鳳璧, 周花萍, 梁蓉蓉, 應(yīng)若素, 譚俊*

        (廣州市第八人民醫(yī)院 1.藥劑科;2.感染病治療中心,廣東 廣州 510060)

        自2019年12月以來(lái),新型冠狀病毒肺炎(Corona Virus Disease 2019,COVID-19,以下簡(jiǎn)稱新冠肺炎)疫情已先后影響全球210多個(gè)國(guó)家和地區(qū),被世界衛(wèi)生組織(WHO)列為全球性大流行病[1].截至2020年4月15日24時(shí),全球新冠肺炎確診病例近200萬(wàn)例,我國(guó)累計(jì)報(bào)告確診病例82 341例,其中廣州494例[2-3].我國(guó)《新型冠狀病毒肺炎診療方案》(下稱《診療方案》)已發(fā)布至第七版[4],推薦應(yīng)用的抗病毒治療藥物包括α-干擾素、洛匹那韋/利托那韋、利巴韋林、磷酸氯喹、阿比多爾等.這些藥品在目前的《診療方案》中都明確為“試用”,屬于超說(shuō)明書用藥,需謹(jǐn)慎合理使用.本研究通過對(duì)廣州市某新冠肺炎定點(diǎn)收治醫(yī)院的抗病毒治療用藥進(jìn)行回顧性分析,以掌握新冠肺炎抗病毒治療用藥現(xiàn)狀,并探討其中的藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn),為促進(jìn)臨床合理用藥和提升藥學(xué)服務(wù)提供參考.

        1 資料與方法

        1.1 研究對(duì)象

        選取廣州市第八人民醫(yī)院2020年1月26日至3月12日出院,并確診為新冠肺炎的住院患者.

        入選標(biāo)準(zhǔn):(1)根據(jù)國(guó)家衛(wèi)健委《新型冠狀病毒肺炎診療方案》,患者符合一定臨床表現(xiàn),且新型冠狀病毒核酸檢測(cè)陽(yáng)性,診斷為新冠肺炎者;(2)患者在院期間采用了抗病毒治療,治療藥物包括α-干擾素、洛匹那韋/利托那韋、利巴韋林、磷酸氯喹和阿比多爾.

        排除標(biāo)準(zhǔn):病例資料不完整者;因醫(yī)學(xué)觀察再次入院的患者.

        1.2 研究方法

        采用回顧性分析方法,通過病案查詢系統(tǒng)查詢病例,記錄患者性別、年齡、病史、抗病毒用藥情況、病毒核酸檢測(cè)結(jié)果等,評(píng)估患者抗病毒療效和安全性.根據(jù)《診療方案》標(biāo)準(zhǔn),依據(jù)患者臨床癥狀、肺部影像學(xué)表現(xiàn)和并發(fā)癥等對(duì)患者進(jìn)行臨床分型,包括輕型、普通型、重型和危重型.

        臨床轉(zhuǎn)歸判斷標(biāo)準(zhǔn):符合《診療方案》解除隔離和出院標(biāo)準(zhǔn)的患者視為治愈,新冠病毒核酸檢測(cè)取呼吸道標(biāo)本檢測(cè)結(jié)果,連續(xù)兩次(至少間隔24h)病毒核酸檢測(cè)陰性視為核酸轉(zhuǎn)陰.

        1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

        應(yīng)用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析.非正態(tài)分布的計(jì)量資料用M(P25,P75)表示,組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗(yàn),線性趨勢(shì)分析采用Jonckheere-Terpstra檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)或百分率表示,組間比較采用2檢驗(yàn)或趨勢(shì)2檢驗(yàn),P<0.05為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異.多組資料之間兩兩比較時(shí),采用Bonferroni法對(duì)檢驗(yàn)水準(zhǔn)進(jìn)行調(diào)整,以減少I類錯(cuò)誤發(fā)生概率.調(diào)整后的檢驗(yàn)水準(zhǔn) α=0.05/比較次數(shù),4種臨床分型兩兩比較需要比較6次,故α=0.05/6=0.008,調(diào)整后P<0.008為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異.

        2 結(jié)果

        2.1 患者基本情況

        2020年1月26日至3月12日,我院共有241例新冠肺炎出院患者在院期間采用了抗病毒治療,病例資料完整,均納入研究分析.患者年齡1歲9月至90歲,男女比例0.81∶1,起病時(shí)間中位數(shù)為5 d,臨床分型以普通型(72.61%)為主,其次為重型(13.28%)和輕型(8.30%),危重型(5.81%)比例較少.臨床分型與各指標(biāo)之間均存在線性趨勢(shì),重型和危重型患者多見于年齡較大、基礎(chǔ)疾病較多、起病時(shí)間較長(zhǎng)的男性患者,隨著疾病嚴(yán)重程度增加,患者并發(fā)癥增多(P<0.05)(表1).

        表1 患者基本信息

        1)各臨床分型之間的趨勢(shì)分析,P<0.05.

        1)Trend analysis between different clinical classifications,P<0.05.

        2.2 抗新冠病毒的治療方案

        2.2.1 抗病毒藥物使用情況

        研究期間采用抗病毒治療者241例,其中中西醫(yī)結(jié)合治療者171例,分別占同期新冠肺炎出院患者(299例)的80.60%和57.19%.各臨床分型的抗病毒治療比例存在差異,隨著疾病嚴(yán)重程度的增加,抗病毒治療比例升高(P=0.000)(表2).

        患者從確診到開始抗病毒治療的中位時(shí)間為0 d,86.31%的患者在確診當(dāng)天或確診前已啟用抗病毒治療,主要藥物為阿比多爾、洛匹那韋/利托那韋和磷酸氯喹.受限于療效及耐受性等因素,用藥天數(shù)的個(gè)體差異較大(表3).

        表2 患者臨床治療方案

        1)各臨床分型之間的趨勢(shì)分析,P<0.05.

        1)Trend analysis between different clinical classifications,P<0.05.

        表3 抗病毒藥物的臨床應(yīng)用情況

        2.2.2 初始抗病毒治療方案

        初始治療以單藥治療為主(88.80%),對(duì)各臨床分型間的抗病毒治療方式進(jìn)行卡方檢驗(yàn),結(jié)果顯示不同臨床分型之間的兩種抗病毒治療方式的構(gòu)成比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),各組均以單藥治療為主(表4).單藥治療的主要藥物為洛匹那韋/利托那韋(97例)、阿比多爾(90例),其次為磷酸氯喹(23例).聯(lián)合治療的主要治療方案為洛匹那韋/利托那韋+阿比多爾(24例),無(wú)同時(shí)使用3種及以上的抗病毒藥物的情況.按入院日期對(duì)初始抗病毒治療方案進(jìn)行統(tǒng)計(jì),可見本研究期間洛匹那韋/利托那韋治療比例逐漸下降,阿比多爾、磷酸氯喹用藥比例先后上升,未抗病毒治療(僅中藥或常規(guī)治療)患者比例逐漸增加(圖1).

        表4 不同臨床分型患者初始抗病毒治療方式

        Table 4 The initial antiviral treatment modalities in different clinical classificationsn(%)

        組別n單藥治療聯(lián)合治療輕型2018(90.00)2(10.00)普通型175156(89.14)19(10.86)重型3230(93.75)2(6.25)危重型1410(71.43)4(28.57)合計(jì)241214(88.80)27(11.20)P-0.166

        圖1 不同時(shí)間段患者臨床治療方案

        2.2.3 抗病毒治療方案調(diào)整

        72例(29.88%)患者進(jìn)行了抗病毒治療方案調(diào)整,包括17例終止抗病毒治療,55例變更抗病毒治療藥物,以初始治療包含洛匹那韋/利托那韋的方案調(diào)整最為明顯.97例采用洛匹那韋/利托那韋單藥治療的患者中,14例(14.43%)因不良反應(yīng)終止抗病毒治療,26例(26.80%)因藥物不良反應(yīng)、療效不佳等調(diào)整治療藥物.26例洛匹那韋/利托那韋聯(lián)合治療方案中,共11例(42.31%)患者因藥物不良反應(yīng)停藥.而使用阿比多爾和磷酸氯喹治療的患者藥物調(diào)整比例僅為16.67%和13.04%,此外研究結(jié)果還顯示,阿比多爾、α-干擾素和磷酸氯喹常作為其他方案調(diào)整后的替換藥物,故治療期間的用藥例數(shù)增加(圖2).

        2.3 抗新冠病毒治療的療效與安全性

        2.3.1 抗病毒治療的療效

        241例患者中,治愈227例,未愈轉(zhuǎn)院13例,死亡1例.以住院天數(shù)、在院期間病毒核酸轉(zhuǎn)陰率和治愈率為療效指標(biāo),三項(xiàng)指標(biāo)在不同臨床分型中的結(jié)果存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.000).輕型、普通型和重型患者臨床療效較好,但后兩組患者住院時(shí)間較長(zhǎng)(P<0.008).12例(85.71%)危重患者未愈轉(zhuǎn)院,故住院時(shí)間較短,患者在院期間病毒核酸轉(zhuǎn)陰率和治愈率最低,核酸轉(zhuǎn)陰率高于治愈率(表5).

        LPV/r:洛匹那韋/利托那韋,Arb:阿比多爾,Chl:磷酸氯喹,IFN:干擾素,Rib:利巴韋林.

        表5 不同臨床分型患者的抗病毒治療結(jié)果

        Table 5 The results of antiviral treatment in different clinical classifications

        組別n住院天數(shù)M(P25,P75)/d病毒核酸轉(zhuǎn)陰率/%治愈率/%輕型2012.5(10.3,17.5)100.00100.00普通型17517.0(13.0,23.0)2)100.00100.00重型3225.0(22.0,33.0)2)3)96.8896.88 危重型149.5(4.5,22.0)4)28.572)3)4)7.142)3)4)合計(jì)24118.0(13.0,23.0)95.4494.19P-0.0001) 0.0001) 0.0001)

        1)各臨床分型之間比較,P<0.05;2)與輕型比較,P<0.008;3)與普通型比較,P<0.008;4)與重型比較,P<0.008.

        1)Compared between different clinical classifications,P<0.05.2)Compared with mild group,P<0.008; 3)Compared with common group,P<0.008; 4)Compared with severe group,P<0.008.

        2.3.2 抗病毒藥物的不良反應(yīng)

        共71例(82例次)患者出現(xiàn)了抗病毒藥物相關(guān)的不良反應(yīng),洛匹那韋/利托那韋、磷酸氯喹、阿比多爾的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為48.09%、20.51%和6.77%,不良反應(yīng)發(fā)生率在不同臨床分型中無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05).

        63例患者口服洛匹那韋/利托那韋1~10 d后出現(xiàn)藥物不良反應(yīng),其中惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道反應(yīng)59例,肝腎功能損害各1例,血脂水平異常4例,33例患者因此停藥.磷酸氯喹引起5例胃腸道反應(yīng)、1例房性期前收縮、1例轉(zhuǎn)氨酶升高和1例精神行為異常,見于用藥后2~9 d,8例患者均停藥處理.9例患者使用阿比多爾1~7 d后,出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)7例,頻發(fā)室早和心率減慢1例,以及轉(zhuǎn)氨酶升高1例,3例患者因此停藥.

        3 討論

        抗新型冠狀病毒藥物的臨床應(yīng)用均屬超說(shuō)明書用藥,目前沒有確定有效的治療藥物,部分藥物尚處于臨床試驗(yàn)階段或僅有體外研究結(jié)果,臨床上應(yīng)謹(jǐn)慎合理使用.本醫(yī)療機(jī)構(gòu)收治了廣州市85%以上的新冠肺炎確診病例,分析患者的臨床治療用藥規(guī)律和特征具有一定代表性,能夠?yàn)榕R床治療提供有價(jià)值的參考依據(jù).

        3.1 新冠肺炎的臨床治療方式

        目前,我國(guó)《新型冠狀病毒肺炎診療方案》(試行第七版)推薦的臨床治療方式包括抗病毒治療、康復(fù)者血漿治療、免疫治療和中醫(yī)治療等.本研究結(jié)果顯示,抗病毒治療和中醫(yī)治療為主要的治療手段,我院抗病毒治療比例達(dá)80%以上,與全國(guó)85%的比例相當(dāng)[5],而且,抗病毒治療比例隨著疾病嚴(yán)重程度增加而升高.重癥和危重癥患者多見于年齡較大、基礎(chǔ)疾病較多、起病時(shí)間較長(zhǎng)的男性,此類患者更傾向于抗病毒治療.新冠肺炎屬中醫(yī)“瘟疫”范疇,我院中西醫(yī)結(jié)合治療比例達(dá)57.19%,高于全國(guó)(40%)的水平[5].針對(duì)嶺南溫病特點(diǎn),我院采用透解祛瘟顆粒聯(lián)合抗病毒藥物已獲得較好療效[6-7].

        3.2 抗病毒治療方案及調(diào)整

        《診療方案》已更新至第七版,先后推薦試用的抗病毒藥物共5種,本研究所涉病例均有使用.由于新型冠狀病毒缺乏神經(jīng)氨酸酶抑制劑奧司他韋的作用靶點(diǎn),奧司他韋非推薦用藥,不納入研究考察.本研究結(jié)果顯示,我院抗病毒用藥傾向于早期、單藥治療.初始治療方案以洛匹那韋/利托那韋、阿比多爾和磷酸氯喹單藥治療為主.α-干擾素霧化吸入可增加患者咳嗽,增大交叉感染風(fēng)險(xiǎn)[8],較少作為初始治療用藥.利巴韋林具有溶血性貧血等不良反應(yīng)及生殖毒性,更少使用.此外,尚無(wú)研究顯示聯(lián)合抗病毒治療的優(yōu)勢(shì),我院疫情初期僅少數(shù)病人試用洛匹那韋/利托那韋和阿比多爾等聯(lián)合治療.

        本研究發(fā)現(xiàn),基于臨床療效或耐受性而進(jìn)行的初始治療方案調(diào)整,主要見于使用洛匹那韋/利托那韋治療的患者中,阿比多爾和α-干擾素常用作替換藥物.聯(lián)合用藥所致的不良反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致停藥比例上升,因此一般情況下不推薦初始聯(lián)合抗病毒治療.目前,尚缺乏有關(guān)抗病毒治療臨床療效的研究結(jié)果.洛匹那韋/利托那韋為《診療方案》最初推薦的抗病毒藥物,但已有的回顧性研究并未一致肯定其在改善癥狀或縮短病毒核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間方面的有效性[9-10].曹彬等[11]的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床研究發(fā)現(xiàn),相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療,該藥對(duì)嚴(yán)重新冠肺炎患者在改善臨床癥狀、降低病死率和病毒載量方面并無(wú)獲益.本研究期間,洛匹那韋/利托那韋治療比例逐漸下降,而阿比多爾和磷酸氯喹用藥比例先后上升,符合《診療方案》對(duì)后兩種藥物的更新推薦,也在一定程度上反映了不同抗病毒藥物的臨床療效和耐受性.此外,我院磷酸氯喹使用劑量較《診療方案》偏小,部分抗病毒藥物療程超過10 d,劑量及療程對(duì)抗病毒治療效果的影響有待進(jìn)一步評(píng)價(jià).

        3.3 抗病毒治療的安全性及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

        本研究發(fā)現(xiàn),洛匹那韋/利托那韋相關(guān)的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)48.09%,較其他文獻(xiàn)報(bào)道[9-10]的偏高,不排除藥物聯(lián)用的影響,因此建議避免不必要的聯(lián)合抗病毒治療.該藥短期給藥尤以胃腸道反應(yīng)發(fā)生率高,若患者無(wú)法耐受應(yīng)停止使用,同時(shí)注意肝腎功能監(jiān)測(cè)[12].磷酸氯喹短期小劑量服用未發(fā)現(xiàn)對(duì)眼部和聽力的損害,偶見心律失常發(fā)生.該藥禁用于心臟疾病患者[4],用藥前后須進(jìn)行心電圖及血電解質(zhì)檢查.阿比多爾的不良反應(yīng)相對(duì)較少,使用時(shí)應(yīng)注意心電圖和肝腎功能的監(jiān)測(cè).

        此外,抗病毒治療過程中,應(yīng)盡量避免藥物相互作用對(duì)療效及安全性的不良影響.磷酸氯喹與莫西沙星等聯(lián)用可延長(zhǎng)QT間期,增加尖端扭轉(zhuǎn)性室速發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[13].阿比多爾受CYP3A4抑制劑或誘導(dǎo)劑影響,與UGT1A9代謝藥物或其他高血漿蛋白結(jié)合率藥物也可發(fā)生相互作用[14].洛匹那韋/利托那韋為強(qiáng)效CYP3A4抑制劑和CYP2C9、CYP2C19誘導(dǎo)劑,易與多種經(jīng)以上酶代謝的藥物(包括磷酸氯喹、阿比多爾)發(fā)生相互作用[15-17].對(duì)于基礎(chǔ)疾病、并發(fā)癥較多的患者(如危重癥患者)建議選用相互作用發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較小的藥物.

        4 結(jié)論

        本研究回顧性分析了我院對(duì)于新冠肺炎的抗病毒治療現(xiàn)狀和藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn),為促進(jìn)臨床合理用藥和提升藥學(xué)服務(wù)提供了參考.本研究尚具一定局限性,未嚴(yán)格限定入選標(biāo)準(zhǔn)和設(shè)置對(duì)照組,不足以對(duì)抗病毒藥物的臨床療效進(jìn)行深入分析,有待后續(xù)研究進(jìn)一步評(píng)價(jià).

        盡管目前尚無(wú)特效的抗病毒藥物,抗病毒治療仍為新冠肺炎的主要治療方式.抗病毒治療傾向于早期、單獨(dú)用藥,常用藥物為洛匹那韋/利托那韋、阿比多爾和磷酸氯喹,后兩種藥物在臨床治療中逐漸被優(yōu)選.用藥過程中需注意監(jiān)測(cè)胃腸道反應(yīng)、心電圖和肝腎功能等,避免不良的藥物相互作用.重型及危重型患者病情復(fù)雜、治療難度加大,需同時(shí)關(guān)注并發(fā)癥用藥,加強(qiáng)個(gè)體化治療和藥學(xué)監(jiān)護(hù).

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