唐龍，鄧永瓊，王鴻，張志紅，李曉明

本研究?jī)r(jià)值：

本研究通過(guò)分析6種預(yù)測(cè)慢性乙型病毒性肝炎（簡(jiǎn)稱慢性乙肝）肝纖維化無(wú)創(chuàng)模型，搜尋出臨床資料獲取方便、計(jì)算公式簡(jiǎn)單、能夠服務(wù)于基層醫(yī)院的無(wú)創(chuàng)纖維化模型——APGA無(wú)創(chuàng)纖維化模型，其無(wú)論在慢性乙肝患者丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）≥2倍正常上限（ULN）或ALT＜2倍ULN時(shí)，對(duì)肝顯著纖維化及肝硬化均具有較高的預(yù)測(cè)效能，但仍需要大樣本研究予以證實(shí)。

近年來(lái)研究證實(shí)，全球有超過(guò)30%的肝硬化和50%的原發(fā)性肝癌與乙型肝炎病毒（HBV）感染有關(guān)［1］，而在我國(guó)肝硬化與原發(fā)性肝癌患者中，由乙型肝炎病毒感染引起的比例分別為60%、80%［2］。2015年中國(guó)慢性乙型肝炎防治指南建議無(wú)論乙型肝炎E抗原（HBeAg）陽(yáng)性或者陰性的患者，如丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）持續(xù)升高≤2倍正常上限（ULN），明顯肝臟炎癥（炎癥活動(dòng)度2級(jí)以上）或肝纖維化均作為抗病毒治療的指征［3］。對(duì)存在明顯肝臟炎癥或肝纖維化的患者進(jìn)行準(zhǔn)確的肝損害評(píng)估和早期正確的干預(yù)治療，不僅可以降低肝硬化和肝癌的發(fā)病率，而且有利于提高患者的生存率和生活質(zhì)量。雖然肝穿刺活檢是肝炎分期和肝纖維化分期的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于其侵襲性、取樣偏差、觀察者間變異、觀察者內(nèi)變異、膽漏和出血風(fēng)險(xiǎn)［4］以及短時(shí)間在我國(guó)基層醫(yī)院普及困難等因素，在臨床實(shí)際應(yīng)用中未得到廣泛使用。近年來(lái)，研究者通過(guò)聯(lián)合多項(xiàng)血清學(xué)指標(biāo)建立了一系列無(wú)創(chuàng)肝纖維化模型以期部分取代肝穿刺活檢，但大多數(shù)無(wú)創(chuàng)肝纖維化模型是基于慢性丙型病毒性肝炎隊(duì)列建立，如 APRI［5-6］、FIB-4［7-8］、CDS［9］、GUCI［10］、Fibrotest［11］、Forns［12］；盡管Hui、PPT、APGA、Sindex、HB-F、FibroStage、PAPAS等無(wú)創(chuàng)肝纖維化模型基于乙型病毒性肝炎（簡(jiǎn)稱乙肝）隊(duì)列建立，但缺乏廣泛的臨床驗(yàn)證［13-19］；另外，部分無(wú)創(chuàng)肝纖維化模型如APPCI、ACI、Zeng、C5a+FIB-4，需要檢測(cè)非臨床常規(guī)指標(biāo)，不利于在基層單位推廣［20-23］。

本研究選擇了6種計(jì)算簡(jiǎn)單、臨床操作性強(qiáng)的無(wú)創(chuàng)肝纖維化模型 APRI、FIB-4、Forns、Hui、HB-F、APGA，將其應(yīng)用于慢性乙肝患者肝顯著纖維化及肝硬化的評(píng)價(jià)，驗(yàn)證其診斷效能，為無(wú)創(chuàng)肝纖維化模型的臨床選擇及應(yīng)用提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧2013年6月—2018年12月在西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院治療的慢性乙肝患者221例的臨床資料，診斷符合2012年亞太肝臟研究學(xué)會(huì)制定的《亞太慢性乙型病毒性肝炎管理共識(shí)》［24］。221例患者中男177例，女44例；年齡18～65歲，平均年齡（37.7±10.0）歲。收集患者初治時(shí)的病歷資料，患者均曾行肝穿刺活檢，且在肝穿刺活檢4周內(nèi)行血常規(guī)、生化及凝血檢查。同時(shí)，記錄患者肝穿刺活檢時(shí)的一般資料（性別、年齡、身高及體質(zhì)量）。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并丙型肝炎病毒（HCV）感染或人類免疫缺陷病毒（HIV）感染及其他慢性肝病，如酒精性肝病、自身免疫性肝病、遺傳性肝病、藥物性肝病和非酒精性肝??；有肝癌或失代償性肝硬化。

1.3 組織學(xué)檢查 患者病理切片的肝纖維化程度由西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院病理科統(tǒng)一判讀。肝組織纖維化分期參照Metavir評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定（按纖維化嚴(yán)重程度由低到高評(píng)為：0、1、2、3、4分）［25］。每份肝組織由2名病理學(xué)家獨(dú)立地進(jìn)行評(píng)估。出現(xiàn)差異時(shí)，由經(jīng)驗(yàn)豐富的病理學(xué)家審查，同時(shí)，其也負(fù)責(zé)對(duì)10%的隨機(jī)抽取的樣本進(jìn)行重新評(píng)估。按肝纖維化分期分為F01組（Metavir評(píng)分為0～1分）、F23組（Metavir評(píng)分為2～3分）和F4組（Metavir評(píng)分為4分），分別為78例、98例和45例。肝顯著纖維化定義為Metavir評(píng)分≥2分，肝硬化定義為Metavir評(píng)分4分。

1.4 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 檢測(cè)肝穿刺活檢后4周內(nèi)的血小板計(jì)數(shù)（PLT）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）、白蛋白（ALB）、總膽紅素（TBiL）、總膽固醇（TC）、凝血酶原時(shí)間（PT）、甲胎蛋白（AFP）、乙肝標(biāo)志物定量及乙肝DNA定量。

1.5 無(wú)創(chuàng)肝纖維化模型 選擇6種無(wú)創(chuàng)肝纖維化模型，評(píng)分計(jì)算公式如下：（1）APRI=AST×100/（PLT×ULN）；（2）FIB-；（3）Forns=7.811-3.131×ln（PLT）+0.781×ln（GGT）+3.467×ln（Age）-0.014×ln（TC）；（4）HB-F=0.018×（Age）+1.085×（AST/ALT）-0.009×PLT+0.449×PT；（5）APGA=1.44+0.149 0×lg（GGT）+0.330 8×lg（AST）-0.584 6×lg（PLT）+0.114 8×lg（AFP+1）；（6）gx=1.23+0.167×BMI+1.191×（ALP/135）+0.081×TBiL-0.139×ALB-0.017×PLT，Hui=exp（.gx）/〔1+exp（.gx）〕。1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Kruskal Wallis檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用Spearman秩相關(guān)分析及Kruskal Wallis檢驗(yàn)。以肝組織病理分期為金標(biāo)準(zhǔn)，繪制無(wú)創(chuàng)肝纖維化模型評(píng)價(jià)肝纖維化及肝硬化的受試者工作特征曲線（ROC曲線），計(jì)算ROC曲線下面積（AUC）、靈敏度、特異度等。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 三組患者身高、TC比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；三組患者性別、年齡、體質(zhì)量、PLT、ALT、AST、ALP、GGT、ALB、TBiL、PT、AFP、ALT≥2倍ULN所占比例比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表1）。

2.2 6種模型與肝纖維化程度的相關(guān)性及差異性 三組患者6種模型評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表2）。6種模型評(píng)分與肝纖維化嚴(yán)重程度呈正相關(guān)（P＜0.05，見(jiàn)表3）。

2.3 6種模型預(yù)測(cè)肝顯著纖維化及肝硬化的ROC曲線

2.3.1 6種模型預(yù)測(cè)ALT≥2倍ULN患者肝顯著纖維化及肝硬化的ROC曲線 221例慢性乙肝患者中，ALT≥2倍ULN的患者52例（23.5%），APRI預(yù)測(cè)肝顯著纖維化的AUC為0.836〔95%CI（0.729，0.942）〕，F(xiàn)IB-4預(yù)測(cè)肝顯著纖維化的AUC為0.738〔95%CI（0.591，0.885）〕，F(xiàn)orns預(yù)測(cè)肝顯著纖維化的AUC為0.807〔95%CI（0.684，0.930）〕，HB-F預(yù)測(cè)肝顯著纖維化的AUC為0.836〔95%CI（0.704，0.968）〕，APGA預(yù)測(cè)肝顯著纖維化的AUC為0.912〔95%CI（0.832，0.0.992）〕，Hui預(yù)測(cè)肝顯著纖維化的AUC為0.819〔95%CI（0.701，0.937）〕，見(jiàn)圖1。APRI預(yù)測(cè)肝硬化的AUC為0.732〔95%CI（0535，0.928）〕，F(xiàn)IB-4預(yù)測(cè)肝硬化的AUC為0.705〔95%CI（0.537，0.872）〕，F(xiàn)orns預(yù)測(cè)肝硬化的AUC為0.789〔95%CI（0.656，0.922）〕，HB-F預(yù)測(cè)肝硬化的AUC為0.784〔95%CI（0.639，0.929）〕，APGA預(yù)測(cè)肝硬化的AUC為0.811〔95%CI（0.658，0.964）〕，Hui預(yù)測(cè)肝硬化的AUC為0.863〔95%CI（0.751，0.975）〕，見(jiàn)圖2。

表1 三組患者一般資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較Table 1 Demographic and laboratory data for hepatitis B patients included

表2 三組患者6種模型評(píng)分比較（±s，分）Table 2 Comparison of the scores of 6 models in three groups

表2 三組患者6種模型評(píng)分比較（±s，分）Table 2 Comparison of the scores of 6 models in three groups

模型 F01組（n=78）F23組（n=98）F4組（n=45） F值 P值A(chǔ)PRI 0.40±0.17 0.68±0.35 1.09±0.68 43.578 ＜0.001 FIB-4 0.82±0.37 1.25±0.57 2.16±1.06 61.829 ＜0.001 Forns 5.69±1.26 6.97±1.26 8.62±1.36 75.121 ＜0.001 HB-F 5.16±0.74 5.71±0.81 6.64±0.97 46.196 ＜0.001 APGA 0.85±0.09 0.99±0.13 1.15±0.17 77.781 ＜0.001 Hui 0.06±0.05 0.13±0.11 0.42±0.29 82.575 ＜0.001

表3 6種模型與肝纖維化程度的相關(guān)性Table 3 Correlations and differences of six models with the severity of liver fibrosis

圖1 6種模型預(yù)測(cè)ALT≥2倍ULN慢性乙肝患者肝顯著纖維化的ROC曲線Figure 1 ROC curve of six models predicting significant liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B and ALT ≥ 2ULN

2.3.2 6種模型預(yù)測(cè)ALT＜2倍ULN患者肝顯著纖維化及肝硬化的ROC曲線 221例慢性乙肝患者中ALT＜2倍ULN的患者169例（76.5%），APRI預(yù)測(cè)肝顯著纖維化的 AUC為 0.790〔95%CI（0.722，0.858）〕，F(xiàn)IB-4預(yù)測(cè)肝顯著纖維化的AUC為0.811〔95%CI（0.746，0.875）〕，F(xiàn)orns預(yù)測(cè)肝顯著纖維化的AUC為0.825〔95%CI（0.761，0.889）〕，HB-F預(yù)測(cè)肝顯著纖維化的AUC為0.768〔95%CI（0.696，0.839）〕，APGA預(yù)測(cè)肝顯著纖維化的AUC為0.820〔95%CI（0.758，0.882）〕，Hui預(yù)測(cè)肝顯著纖維化的AUC為0.787〔95%CI（0.720，0.854）〕，見(jiàn)圖3。APRI預(yù)測(cè)肝硬化的AUC為0.815〔95%CI（0.732，0.897）〕，F(xiàn)IB-4預(yù)測(cè)肝硬化的AUC為0.872〔95%CI（0.803，0.940）〕，F(xiàn)orns預(yù)測(cè)肝硬化的AUC為0.892〔95%CI（0.834，0.951）〕，HB-F預(yù)測(cè)肝硬化的AUC為0.857〔95%CI（0.789，0.925）〕，APGA預(yù)測(cè)肝硬化的AUC為0.863〔95%CI（0.788，0.938）〕，Hui預(yù)測(cè)肝硬化的AUC為0.881〔95%CI（0.817，0.944）〕，見(jiàn)圖4。

2.4 APGA對(duì)肝顯著纖維化及肝硬化的診斷價(jià)值

2.4.1 APGA對(duì)ALT≥2倍ULN患者肝顯著纖維化及肝硬化的診斷價(jià)值 APGA對(duì)ALT≥2倍ULN患者肝顯著纖維化的診斷價(jià)值：當(dāng)截?cái)嘀担?.955分時(shí)，42例患者的APGA評(píng)分高于0.955分，診斷為肝顯著纖維化，其中39例Metavir評(píng)分≥2分；當(dāng)截?cái)嘀担?.005分時(shí)，32例患者的APGA評(píng)分高于1.005分，Metavir評(píng)分均≥2分。APGA對(duì)ALT≥2倍ULN患者肝硬化的診斷價(jià)值：當(dāng)截?cái)嘀担?.955分時(shí)，42例患者的APGA評(píng)分高于0.955分，診斷為肝硬化，其中13例Metavir評(píng)分=4分；當(dāng)截?cái)嘀担?.265分時(shí)，7例患者的APGA評(píng)分高于1.265分，其中6例Metavir評(píng)分=4分。不同截?cái)嘀翟\斷肝顯著纖維化及肝硬化的靈敏度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值見(jiàn)表4。

圖3 6種模型預(yù)測(cè)ALT＜2倍ULN慢性乙肝患者肝顯著纖維化的ROC曲線Figure 3 ROC curve of six models predicting significant liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B and ALT＜2ULN

2.4.2 APGA對(duì)ALT＜2倍ULN患者肝顯著纖維化及肝硬化的診斷價(jià)值 APGA對(duì)ALT＜2倍ULN患者肝顯著纖維化的診斷價(jià)值：當(dāng)截?cái)嘀担?.815分時(shí)，132例患者的APGA評(píng)分高于0.955分，其中93例Metavir評(píng)分≥2分；當(dāng)截?cái)嘀担?.005分時(shí)，47例患者的APGA評(píng)分高于1.005分，其中45例Metavir評(píng)分≥2分。APGA對(duì)ALT＜2倍ULN患者肝硬化的診斷價(jià)值：當(dāng)截?cái)嘀担?.935分時(shí)，70例患者的APGA評(píng)分高于0.935分，其中28例Metavir評(píng)分=4分；當(dāng)截?cái)嘀担?.155分時(shí)，16例患者的APGA評(píng)分高于1.155分，其中13例Metavir評(píng)分=4分。不同截?cái)嘀翟\斷肝顯著纖維化及肝硬化的靈敏度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值見(jiàn)表5。

3 討論

圖4 6種模型預(yù)測(cè)ALT＜2倍ULN慢性乙肝患者肝硬化的ROC曲線Figure 4 ROC curve of six models predicting liver cirrhosis in patients with chronic hepatitis B and ALT＜2ULN

表4 APGA對(duì)ALT≥2倍ULN患者肝顯著纖維化及肝硬化的診斷價(jià)值Table 4 Diagnostic value of APGA for significant liver fibrosis and cirrhosis in patients with chronic hepatitis B and ALT ≥ 2ULN

表5 APGA對(duì)ALT＜2ULN患者肝顯著纖維化及肝硬化的診斷價(jià)值Table 5 Diagnostic value of APGA for significant liver fibrosis and cirrhosis in patients with chronic hepatitis B and ALT＜2ULN

2015年中國(guó)慢性乙肝防治指南推薦［3］，乙肝的治療決策取決于HBV-DNA水平、生化和血清學(xué)數(shù)據(jù)的結(jié)合；但無(wú)論轉(zhuǎn)氨酶和HBV-DNA水平如何，如組織學(xué)上出現(xiàn)中度及以上炎癥或肝顯著纖維化時(shí)，必須抗病毒治療。目前肝穿刺活檢仍是評(píng)價(jià)肝纖維化的金標(biāo)準(zhǔn)，但肝穿刺活檢為有創(chuàng)操作，可能出現(xiàn)疼痛、出血、膽漏、膽汁性腹膜炎、感染等并發(fā)癥［26］，且穿刺費(fèi)用高。我國(guó)很多縣級(jí)及以下醫(yī)院并未開(kāi)展此技術(shù)，使其未能廣泛地應(yīng)用于臨床。為了克服這些限制，研究者近年來(lái)致力于無(wú)創(chuàng)纖維評(píng)價(jià)的研究，影像學(xué)評(píng)價(jià)如Fibroscanc［27-29］、2D-SWE［30-32］、核磁共振彈性成像［31，33-35］，特別是Fibroscan檢測(cè)肝臟硬度的方法在臨床中已廣泛使用，但由于設(shè)備費(fèi)用高昂，在我國(guó)大多數(shù)基層醫(yī)院仍無(wú)法開(kāi)展，限制了其臨床使用。因此，基于生物標(biāo)志物的無(wú)創(chuàng)纖維化評(píng)價(jià)受到了越來(lái)越多學(xué)者的推崇，如α巨球蛋白、透明質(zhì)酸、層粘連蛋白、Ⅲ型前膠原氨基末端肽、Ⅳ型膠原蛋白、基質(zhì)金屬蛋白及其抑制劑［11，36］等。但由于單一的生物標(biāo)志物對(duì)乙肝肝纖維化的診斷能力有限，研究者們傾向于聯(lián)合多種生物標(biāo)志物建立無(wú)創(chuàng)肝纖維化評(píng)價(jià)模型以提高其診斷效能。遺憾的是，文獻(xiàn)中較為常用的且得到廣泛驗(yàn)證的模型如APRI、Forns、FIB-4、CDS［9］、FibroTest［21，37］、Fibrometer［38］等，均是基于丙肝隊(duì)列建立的診斷模型，對(duì)乙肝肝纖維化的診斷價(jià)值有待進(jìn)一步驗(yàn)證。盡管文獻(xiàn)報(bào)道了多種基于乙肝隊(duì)列建立的無(wú)創(chuàng)診斷模型，但模型中所需的生物標(biāo)志物在臨床應(yīng)用監(jiān)測(cè)比較困難，臨床使用受限；且其診斷效果亦缺乏大規(guī)模臨床驗(yàn)證。因此，亟須選擇一種生物標(biāo)志物臨床容易獲取、計(jì)算公式簡(jiǎn)單、臨床可操作性高的無(wú)創(chuàng)肝纖維化模型進(jìn)行臨床推廣。

本研究分析了6種無(wú)創(chuàng)肝纖維化模型預(yù)測(cè)肝顯著纖維化及肝硬化的AUC，發(fā)現(xiàn)無(wú)論ALT＜2倍ULN或ALT≥2倍ULN，APGA模型對(duì)肝顯著纖維化及肝硬化均有很高的預(yù)測(cè)價(jià)值。APGA模型是基于乙肝隊(duì)列建立的，其聯(lián)合了AST、GGT、PLT、AFP等血液學(xué)檢查數(shù)據(jù)計(jì)算所得，其在試驗(yàn)組中評(píng)估肝顯著纖維化和肝硬化的AUC分別為0.85和0.89，驗(yàn)證組中分別為0.85、0.85［15］。有研究在ALT＜2倍ULN的乙肝患者中驗(yàn)證了無(wú)創(chuàng)肝纖維化模型的診斷價(jià)值，發(fā)現(xiàn)APGA預(yù)測(cè)肝顯著纖維化價(jià)值較APRI、FIB-4、S指數(shù)高，其AUC為0.785〔95%CI（0.673，0.844）〕［39］。除此之外，其他研究者亦對(duì)APGA預(yù)測(cè)乙肝患者肝顯著纖維化的臨床價(jià)值進(jìn)行了驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)其AUC分別為0.81〔95%CI（0.74，0.86）〕［40］，0.784〔95%CI（0.693，0.875）〕［19］，0.729〔95%CI（0.661，0.789）〕［20］。本研究樣本量較大，肝纖維化評(píng)分系統(tǒng)采用Metavir評(píng)分，且分別在ALT不同水平時(shí)對(duì)該模型診斷肝纖維化的價(jià)值進(jìn)行了驗(yàn)證。在本研究中，與APRI、FIB-4、Forns、HB-F、Hui等其他5種模型相比，APGA對(duì)肝顯著纖維化及肝硬化的預(yù)測(cè)更好。

在本研究中，F(xiàn)orns對(duì)ALT＜2倍ULN患者肝纖維化程度的預(yù)測(cè)也有較高價(jià)值，但Forns模型是基于丙肝隊(duì)列建立，建模時(shí)評(píng)估丙肝患者肝顯著纖維化的AUC在試驗(yàn)組和驗(yàn)證組中分別為0.86、0.81［12］。在對(duì)HCV感染患者研究中，驗(yàn)證了Forns模型預(yù)測(cè)肝顯著纖維化和肝硬化的AUC，分別為0.795和0.879［6］。雖然Forns模型預(yù)測(cè)丙肝患者有較好的臨床價(jià)值，但對(duì)預(yù)測(cè)乙肝患者肝纖維化的價(jià)值，文獻(xiàn)報(bào)道并不一致。有報(bào)道，其預(yù)測(cè)乙肝顯著纖維化的AUC在試驗(yàn)組與驗(yàn)證組中分別為0.729、0.778［41］。DENG 等［23］預(yù)測(cè)乙肝肝顯著纖維化、肝硬化的AUC分別為0.77、0.78。同時(shí)也有研究表明，F(xiàn)orns對(duì)乙肝肝纖維化程度的診斷價(jià)值較小，如研究表明，其預(yù)測(cè)乙肝肝顯著纖維化的AUC為0.680［42］。XU等［43］發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)orns預(yù)測(cè)乙肝肝顯著纖維化與肝硬化的AUC分別為0.685、0.697。本研究中發(fā)現(xiàn)Forns對(duì)ALT≥2倍ULN患者肝纖維化程度的診斷價(jià)值不如APGA。

綜上所述，在上述6種無(wú)創(chuàng)肝纖維化模型中，APGA對(duì)ALT≥2倍ULN與ALT＜2倍ULN的乙肝患者肝纖維化診斷價(jià)值均最高；另外，APGA模型中所涉及的血清指標(biāo)GGT、AST、PLT、AFP臨床較易獲得，計(jì)算公式簡(jiǎn)單，值得臨床推廣應(yīng)用。

作者貢獻(xiàn)：唐龍進(jìn)行研究設(shè)計(jì)與實(shí)施、資料收集整理、撰寫論文并對(duì)文章負(fù)責(zé)；唐龍、鄧永瓊、王鴻進(jìn)行研究實(shí)施、評(píng)估、資料收集；唐龍、鄧永瓊負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；鄧永瓊、張志紅、李曉明進(jìn)行質(zhì)量控制及審校。

本文無(wú)利益沖突。