艾亞婷，胡慧

癡呆被廣泛認為是21世紀全球最重要的健康和社會照護危機之一。阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）是最常見的癡呆類型。認知障礙的發(fā)生是一個連續(xù)的過程，從與年齡相關(guān)的認知能力下降開始，過渡到輕度認知障礙（mild cognitive impairment，MCI），最后以癡呆結(jié)束［1］。MCI患者患癡呆的風(fēng)險更高［2-3］。認知障礙通常是通過篩查工具進行評估，如簡易精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）、蒙特利爾認知評估量表（MoCA）和阿爾茨海默病評估量表（ADAS-cog）的認知亞量表等［1］。2020-02-25，美國預(yù)防服務(wù)特別工作組（US Preventive Services Task Force，USPSTF）在 JAMA 上更新了 2014年老年人認知障礙篩查推薦聲明（簡稱USPSTF聲明）［4］，并發(fā)布了最新證據(jù)報告和系統(tǒng)回顧結(jié)果［5］。本文結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)聲明、指南及臨床研究，對USPSTF聲明的主要內(nèi)容進行解讀，對認知障礙的最新進展進行梳理，以期為臨床和研究提供參考資料。

1 認知障礙的含義及國內(nèi)外流行病學(xué)現(xiàn)狀

1.1 認知障礙的含義 根據(jù)美國精神病協(xié)會的《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊（第五版）》（DSM-5），癡呆（也稱為主要的神經(jīng)認知障礙）定義為一個或多個認知領(lǐng)域的衰退，干擾人在日?；顒又械莫毩⑿?，6個認知領(lǐng)域包括復(fù)雜注意力、執(zhí)行功能、學(xué)習(xí)和記憶、語言、知覺運動功能和社交認知［6］。MCI與癡呆的區(qū)別在于損傷程度不足以影響日常功能。MCI是指個人存在主、客觀的認知功能損害，但日常生活活動能力基本正常［3］。

1.2 國外癡呆的流行病學(xué)現(xiàn)狀 2018年世界AD報告顯示，全球每3 s就增加1例癡呆患者，目前全球約有5 000萬患者，預(yù)計到2050年人數(shù)將增加近3倍［7］。據(jù)估計，美國有240萬～550萬癡呆患者，其患病率隨著年齡的增長而增加，65～74歲的人群中癡呆約占3.2%，75～84歲的人群中約占9.9%，≥85歲人群中達到29.3%［8］。

1.3 國內(nèi)癡呆的流行病學(xué)現(xiàn)狀 目前我國癡呆患者人數(shù)居世界第一，約占世界總數(shù)的25%［9］，同時增長速度也居世界之首，1990年癡呆患病率65～69歲人群為1.8%，95～99歲人群為42.1%；2010年，65～69歲人群為 2.6%，95～99歲人群為 60.5%［10］；2014年和2019年，65歲及以上人群分別為5.1%、5.6%［9］。AD的發(fā)生給社會、家庭和患者帶來了沉重的負擔(dān)。據(jù)估計，我國癡呆的年度總成本從1990年的9億美元增加到2010年的472億美元，預(yù)計2020年將達到690億美元，2030年將達到1 142億美元［11］。

1.4 MCI的流行病學(xué)現(xiàn)狀 研究發(fā)現(xiàn)，60～64歲人群MCI患病率為 6.7%，65～69歲為8.4%，70～74歲為10.1%，75～79歲為 14.8%，80～84歲為 25.2%，在隨訪2年的≥65歲MCI患者中，累積癡呆發(fā)病率為14.9%［3］。MCI發(fā)展為老年癡呆的概率是正常人群的10倍，MCI人群每年向癡呆的轉(zhuǎn)化率為10%～15%，相比較而言，認知功能正常的老年人每年發(fā)生AD的比例僅為0.8%［2］。一項系統(tǒng)的研究發(fā)現(xiàn)，32%的MCI患者在5年內(nèi)出現(xiàn)癡呆［12］。然而，MCI是介于癡呆和正常老化的中間狀態(tài)，具有雙向轉(zhuǎn)化性。有研究表明，10%～40%的MCI患者可恢復(fù)正常認知4～5年以上［4］。MCI的患病率很難估計，≥65歲老年人患病率范圍廣泛（3%～42%）［4］，部分原因是診斷標(biāo)準(zhǔn)不同，可依據(jù)Petersen診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］、國際疾病分類第十版（ICD-10）、美國精神病協(xié)會的《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊（第四版）》、DSM-5和《中國癡呆診療指南》等［9］診斷。

1.5 USPSTF聲明中認知障礙的流行病學(xué)現(xiàn)狀報告USPSTF聲明報道了在59項研究中，參與者的平均年齡為68～95歲，癡呆的患病率為1%～47%，MCI的患病率為10%～52%，其中22項研究中報道了參與者的教育水平，教育年限為5～16年［4］。在USPSTF聲明中，“認知障礙”包括MCI和輕中度癡呆，因為其是最有可能通過篩查而發(fā)現(xiàn)。

2 USPSTF聲明老年人認知障礙篩查凈效益評估

USPSTF聲明更新了2014年USPSTF關(guān)于老年人認知障礙篩查的推薦，2014年USPSTF聲明得出結(jié)論，現(xiàn)有證據(jù)不足以評估認知障礙篩查的利弊［13］。而USPSTF聲明再次得出結(jié)論，對于老年人認知障礙篩查目前的證據(jù)不足，無法確定篩查的利弊（見表1～2）。USPSTF認識到臨床決策所涉及的考慮因素多于證據(jù)本身，臨床醫(yī)生應(yīng)該了解證據(jù)，但要因人而異對特定患者或情況進行決策。

3 認知障礙危險因素和保護因素

3.1 危險因素 年齡增長是已知的認知障礙最主要的危險因素［13］。載脂蛋白E基因的ε4等位基因（ApoEε4）是AD的危險因素［14］。其他危險因素包括心血管危險因素（如糖尿病、高血壓、高膽固醇血癥、高同型半胱氨酸、冠心?。鼰?，抑郁，體質(zhì)虛弱，文化程度低，社會支持度低［4，15-18］。

3.2 保護因素 已經(jīng)報告了幾種飲食和生活方式因素與認知障礙風(fēng)險降低相關(guān)。這些保護性因素包括足夠的葉酸攝入量，低飽和脂肪攝入量，長鏈Ω-3脂肪酸攝入量高，水果和蔬菜攝入，地中海飲食，適量酒精攝入（1～6飲酒單位/周）或不飲酒，高等教育程度，認知參與，社會參與和更高的身體活動水平［18-23］。

4 早期篩查

4.1 篩查工具 篩選工具可以充分檢測認知障礙，許多簡單的認知障礙篩查測試是可用的。USPSTF聲明發(fā)現(xiàn)了59項研究，評估了49種篩查工具檢測認知障礙，大多數(shù)篩查工具非常簡短（評估時間為5 min）或簡短（評估時間為 10 min）［5，24］。篩選測試通常要求患者進行一系列任務(wù)，評估一個或多個認知領(lǐng)域的功能。這些測試不能直接用來診斷MCI或癡呆，只是用于初篩。陽性初篩結(jié)果提示應(yīng)進行進一步的檢查，包括血常規(guī)和生化檢查、放射學(xué)檢查和醫(yī)學(xué)檢查以及神經(jīng)心理學(xué)評估，以綜合診斷是否為癡呆及其亞型。

表1 臨床醫(yī)生總結(jié)：老年人認知障礙篩查Table 1 Clinicians' summary：screening for cognitive impairment in older adults

表2 USPSTF基本原理概述Table 2 Summary of USPSTF rationale

4.1.1 MMSE MMSE是研究最深入（59項研究中30項研究）和最有價值的篩選工具。MMSE是一種包括11個條目的調(diào)查工具，最高得分為30分。在一個包含14項研究的匯總分析中，截斷值≤23分或24分（得分被認為是陽性篩查結(jié)果）（n=11 972），MMSE檢測癡呆的靈敏度為0.89〔95%CI（0.85，0.92）〕，特異度為 0.90〔95%CI（0.86，0.93）〕［4-5，24］。

4.1.2 其他工具 其他篩查工具包括畫鐘測驗（CDT），記憶損害篩查（MIS）/電話記憶損害篩查（MIS-T），精神狀態(tài)問卷（MSQ），簡易認知語言流利評估（Mini-cog Verbal Fluency），8 條目癡呆篩查問卷（AD8），功能活動問卷（FAQ），7分鐘測驗（7MS），簡易智力測驗量表（AMT），蒙特利爾認知評估量表（MoCA），圣路易斯大學(xué)精神狀態(tài)測試（SLUMS），電話認知狀態(tài)測試（TICS）和老年人認知功能減退知情者問卷（IQCODE）［4］。關(guān)于其他工具的研究較少，篩查工具的截斷值在不同的研究中經(jīng)常不同。USPSTF聲明納入的研究顯示，這些工具檢測癡呆的靈敏度（0.43～1.00）和特異度（0.54～1.00）差異很大；所有篩查工具檢測癡呆的準(zhǔn)確性（即靈敏度和特異度）通常高于MCI。有關(guān)USPSTF審查的所有篩查工具的詳細信息見USPSTF網(wǎng)站［5，24］。

4.2 早期篩查的利弊

4.2.1 早期篩查的利 早期發(fā)現(xiàn)認知障礙，識別導(dǎo)致認知障礙的可逆原因，可幫助臨床醫(yī)生預(yù)測患者在理解和遵守醫(yī)療計劃方面可能遇到的問題，也可以為患者和家屬的醫(yī)療計劃提供基礎(chǔ)。在臨床試驗中，篩查的潛在好處沒有得到明確證明。

4.2.2 早期篩查的弊 關(guān)于篩查危害的證據(jù)是有限的，一個潛在的危害是給人貼上典型的進展性疾病的標(biāo)簽，而對于這種疾病的治療效果似乎有限，但這些危害通常被認為是較小的。

4.2.3 早期篩查利弊的支持性證據(jù) USPSTF聲明發(fā)現(xiàn) 1 項隨機對照試驗 IU CHOICE［25］（n=4 005），結(jié)論是在老年人中無法發(fā)現(xiàn)篩查的利弊。該試驗檢驗了認知障礙篩查在1、6個月或12個月時對健康相關(guān)生活質(zhì)量（HRQOL）、衛(wèi)生保健利用和預(yù)立醫(yī)療護理計劃的影響。試驗發(fā)現(xiàn)，1個月時，篩查組和對照組抑郁或焦慮癥狀〔由抑郁癥篩查量表（PHQ-9）和廣泛性焦慮障礙量表（GAD-7）測試〕沒有差異；12個月時，篩查組和對照組的HRQOL、醫(yī)療保健利用率或預(yù)立醫(yī)療護理計劃措施比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，本試驗的局限性包括38%被評定資格者拒絕參加篩查，66%的篩查陽性者拒絕診斷評估和隨訪。另外，該試驗在12個月時，42%的HRQOL結(jié)果數(shù)據(jù)未收回。

5 治療和干預(yù)

認知障礙的治療可能集中在一個或多個方面，包括認知、生活質(zhì)量、情緒和行為障礙。藥物和非藥物干預(yù)旨在減緩、預(yù)防或逆轉(zhuǎn)認知障礙，穩(wěn)定或改善功能表現(xiàn)，改善照顧者負擔(dān)和抑郁，或改善患者、照顧者和臨床醫(yī)生的決策。為了更新2014年的推薦，USPSTF對社區(qū)居住的老年人（包括居住在獨立生活設(shè)施中的≥65歲的老年人）的認知障礙篩查（包括MCI和輕中度癡呆）的益處和危害進行了系統(tǒng)性回顧，包括對認知障礙老年人及其照顧者進行治療和干預(yù)的益處和危害。

5.1 藥物治療 美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)的治療AD的藥物包括乙酰膽堿酯酶抑制劑（AChEI）和美金剛［4］。但指南不建議臨床醫(yī)師為MCI患者提供AChEI［3］。一般認為MCI的藥物治療缺乏高質(zhì)量的證據(jù)支持且不良反應(yīng)多［3］。國內(nèi)TIAN等［26］提出草藥膠囊對MCI認知和記憶力有顯著改善。一項隨機、雙盲試驗發(fā)現(xiàn)中藥清宮壽桃丸可能對遺忘性輕度認知障礙（aMCI）患者的整體認知有好處，在試驗進行52周后，清宮壽桃丸組aMCI患者的AD進展率比安慰劑低 8.85%［27］。

USPSTF 聲明發(fā)現(xiàn) 48項試驗［4］（n=22 431）評估了AChEI〔多奈哌齊（18項研究，n=6 209）〕、加蘭他敏（10項研究，n=7 464）、利伐他明（8項研究，n=4 569）、美金剛（12項研究，n=4 189）對整體認知功能的影響。許多試驗報告了AD評估量表-認知量表（ADAS-Cog-11）或MMSE評分的差異。AChEI和美金剛在短期內(nèi)改善了整體認知功能，但是改善幅度較小。在匯總分析中，服用AChEI和美金剛的患者與服用安慰劑的患者相比，在3個月～3年的隨訪中，ADAS-Cog-11（得分范圍0～70分）上的變化為1.0%～2.5%，在MMSE上的變化為0.5%～1.0%。這種程度的變化一般不會被認為具有重要臨床意義。此外，通常由臨床醫(yī)生進行藥效評估，這種評估基于醫(yī)生對患者服藥后變化的訪談印象和信息輸入（the Clinician's Interview-Based Impression of Change Plus Informant Input，CIBIC+），短期內(nèi)，AChEI（利伐他明50%）和美金剛（15%）改善或維持了患者整體功能，但未報告長期隨訪的變化。值得注意的是，這些試驗和3項觀察性試驗（n=190 076）還報告了AChEI和美金剛治療的危害。藥物的不良反應(yīng)是常見的。接受AChEI治療的患者不良事件顯著高于接受安慰劑治療的患者，并且更多接受AChEI治療的患者退出研究或停藥。美金剛的耐受性更好，與安慰劑相比，不良事件和停藥率沒有增加?？偟膩碚f，服用AChEI的患者中，嚴重不良反應(yīng)（如心動過緩，暈厥、跌倒和需要安置起搏器）的發(fā)生率增加［4］。

關(guān)于AChEI和美金剛有效性的大多數(shù)證據(jù)來自涉及癡呆患者的試驗，特別是與輕度癡呆相對應(yīng)的中度癡呆患者，以及最常見的AD患者。4項試驗（n=1 919）檢測了多奈哌齊或美金剛在MCI患者中的作用。這些試驗顯示整體認知功能沒有改善［4-5，24］。

29項試驗（n=6 489）評估了其他藥物或補充劑，包括抗高血壓藥、他汀類藥物、非甾體類消炎藥、促性腺激素、膳食補充劑和維生素（復(fù)合維生素、B族維生素、維生素E和ω-3脂肪酸）。所有試驗未發(fā)現(xiàn)輕中度癡呆或MCI患者的整體認知或身體功能有任何改善。其中21個試驗（n=5 688）報道了與對照組相比，干預(yù)組的危害沒有明顯增加［4-5，24］。

總之，目前針對認知障礙沒有特效藥，也不推薦用藥，需要更多的研究（包括中醫(yī)藥干預(yù)）來進一步確定藥物治療的利弊，而且應(yīng)當(dāng)將研究重心從癡呆前移到MCI，以期早干預(yù)，取得更好的療效。

5.2 非藥物干預(yù) 非藥物干預(yù)包括認知訓(xùn)練、認知康復(fù)、認知刺激干預(yù)、運動、同伴支持、心理教育和護理管理［4］。建議MCI患者進行2次/周的定期運動鍛煉和認知功能訓(xùn)練［3］。關(guān)于患者的非藥物干預(yù)，很少研究報告了危害。USPSTF聲明報告的12項研究（n=2 370）顯示，非藥物干預(yù)幾乎沒有明顯的危害。

61項試驗（n=7 847）評估了患者層面的非藥物干預(yù)，包括以認知為中心干預(yù)、鍛煉、多組分干預(yù)和其他干預(yù)。一般來說，這些試驗樣本量少且持續(xù)時間有限。這組證據(jù)代表了平均年齡為75歲的癡呆和MCI患者。在所有干預(yù)措施中，在3個月～2年的隨訪中，與對照組相比，整體或特定維度的認知功能沒有明顯改善［4-5，24］。

58項試驗（n=9 139）評估了針對照顧者或照顧者-患者的心理教育干預(yù)。大多數(shù)試驗針對的是癡呆患者，MMSE平均得分為16.2分，與中等癡呆一致。這些干預(yù)措施變化很大，除了提供有關(guān)癡呆的信息以及社區(qū)資源外，大多數(shù)還包括解決問題、溝通和壓力管理方面的培訓(xùn)?？傮w來說，照顧者負擔(dān)和抑郁測量中有了小的改善，主要是照顧中度癡呆患者。例如，對報告22條目的照顧者負擔(dān)量表（Zarit-22，得分0～88分）變化的9項試驗（n=1 089）的匯總分析發(fā)現(xiàn)，干預(yù)組評分平均改善2.5分〔95%CI（-3.9，-1.0）〕，對流行病學(xué)研究中心抑郁量表（CESD）（20個條目，評分0～60分）的20項試驗（n=2 603）進行匯總分析發(fā)現(xiàn)，干預(yù)組的平均分提高了2.67分〔95%CI（-3.45，-1.48）〕［4-5，24］。

17項試驗（n=3 039）評估了護理或病例管理干預(yù)措施，其所有的干預(yù)措施針對癡呆患者。報告照顧者負擔(dān)結(jié)果的12項試驗中，5項試驗發(fā)現(xiàn)得分改善有統(tǒng)計學(xué)意義。對8項試驗（n=1 215）的匯總分析發(fā)現(xiàn)，標(biāo)準(zhǔn)化的匯總效應(yīng)為-0.54〔95%CI（-0.85，-0.22）〕，換算成Zarit-22的組間差異為3.5%～4.0%。7項試驗報告了照顧者抑郁的結(jié)果，對其中4項試驗（n=668）的匯總分析顯示，照顧者抑郁沒有改善［4-5，24］。

兩項試驗報告了干預(yù)措施對計劃或決策結(jié)果的影響。一項試驗（n=111）報告了心理教育干預(yù)對照顧患癡呆親屬的計劃或決策的影響。干預(yù)3個月后，干預(yù)組和常規(guī)護理組沒有統(tǒng)計學(xué)差異，兩組均報告了對未來需求的更好計劃。另一項試驗（n=303）評估了護理協(xié)調(diào)干預(yù)是否減少了與癡呆相關(guān)的未滿足的護理需求。評估人員評估了19種對于參與者（71項）和照顧者（15項）的共同護理需求，即“完全滿足”或“未滿足”。18個月后，干預(yù)組未滿足需求的百分數(shù)降低，與常規(guī)護理組相比沒有差異［4-5，24］。

總之，目前認為可能有效的認知障礙干預(yù)包括運動鍛煉、認知功能訓(xùn)練，但高質(zhì)量的中醫(yī)非藥物干預(yù)缺乏，要注意結(jié)合國情，進一步探討中醫(yī)傳統(tǒng)運動、腧穴按摩、固本健腦茶飲等非藥物干預(yù)的效果，積極報告非藥物干預(yù)的利弊，并進一步探討照顧者在認知障礙進展中的作用。

5.3 危險因素的治療管理 建議患者停用損害認知功能的藥物，且對可逆危險因素進行防治是治療MCI的第一步［3］。對于有癡呆家族史和主訴記憶力減退的人群可進行ApoEε4的基因檢測。此外，心血管疾病共同危險因素管理如生活方式干預(yù)和藥物干預(yù)，可能降低認知障礙的風(fēng)險。USPSTF給出了認知障礙危險因素相關(guān)的治療管理推薦［4］，藥物治療和戒煙咨詢；篩選和咨詢以減少不健康的酒精使用；咨詢以促進健康飲食和身體活動；他汀類藥物以降低心血管疾病風(fēng)險；高血壓、異常血糖和抑郁篩查。危險因素管理可通過記憶門診醫(yī)護人員和社區(qū)初級衛(wèi)生保健人員進行面對面咨詢和篩查，并定期門診、電話、上門隨訪。

總體來說，關(guān)于認知障礙篩查潛在益處的證據(jù)受到幾個因素的限制，其中包括大多數(shù)試驗的持續(xù)時間短（通常為6個月藥物干預(yù)和1年的非藥物干預(yù)），以及干預(yù)的異質(zhì)性和研究結(jié)果的不一致，這使得交叉研究比較困難。如前所述，對于研究報告有所改善的干預(yù)措施，干預(yù)措施的平均效果很小，臨床意義不確定。另外，沒有針對篩查人群的干預(yù)措施。大多數(shù)證據(jù)表明改進適用于中度癡呆患者；因此，其對篩查人群的適用性尚不確定。

5.4 回應(yīng)公眾意見 注意：勿將USPSTF聲明誤解或解釋為反對篩選的建議，此聲明是一個結(jié)論，即證據(jù)不足以評估認知障礙篩查的利弊，既不是對篩查的推薦，也不是對篩查的反對。雖然早期識別認知障礙很重要，但本節(jié)提到的潛在益處沒有在對照試驗中得到明確證明。鑒于認知障礙常被忽略，USPSTF同意并在實踐考慮部分增加了語言測試，臨床醫(yī)生應(yīng)對早期跡象或認知障礙癥狀保持警惕。

6 未來研究建議

未來需要更多的研究來篩選和早期發(fā)現(xiàn)認知障礙（MCI和輕中度癡呆）對重要患者、照顧者和社會結(jié)局的影響，包括決策、預(yù)先計劃和照顧者結(jié)局。

關(guān)于認知障礙篩查和干預(yù)的大量證據(jù)將有益于更一致的定義和結(jié)局報告，以便在各個試驗之間進行比較，尤其是在具有長期隨訪的試驗中。

需要研究患者和/或照顧者的干預(yù)對推遲或阻止認知障礙進展至診治的影響，以及延遲診治對照顧者的影響。

需要對明顯影響認知障礙長期臨床過程的治療進行研究。研究報告認知障礙篩查和干預(yù)對試驗參與者的危害和人員減少的原因也很重要。

7 USPSTF聲明對全科/社區(qū)的指導(dǎo)價值

認知障礙，特別是MCI發(fā)病具有社區(qū)隱匿性，該階段患者及家屬常分不清楚是自然老化還是病理改變，一般不會主動去醫(yī)院就診，一旦去大型醫(yī)院記憶門診、神經(jīng)內(nèi)科、精神衛(wèi)生科、老年科等科室就診時已進入癡呆階段，給患者造成不可逆的身心損害，治療周期長且效果不佳，給家屬和社會造成極大的照護和經(jīng)濟負擔(dān)，而MCI具有雙向轉(zhuǎn)化性，該階段認知功能具有可逆性，可以向正常認知狀態(tài)轉(zhuǎn)化，應(yīng)早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)。建議對社區(qū)醫(yī)務(wù)人員進行認知功能篩查的培訓(xùn)和繼續(xù)教育，社區(qū)醫(yī)務(wù)人員應(yīng)具備對認知障礙的早期篩查和識別能力，定期組織對社區(qū)60歲及以上老年人基本的認知功能篩查，對于初篩陽性的患者給予就醫(yī)指導(dǎo)并加強隨訪。

作者貢獻：艾亞婷進行文章的構(gòu)思與設(shè)計，研究的實施與可行性分析，文獻收集及整理，撰寫論文，進行論文的修訂；胡慧負責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。