李雨濛 吳華芹 張并璇 趙 暢 宋慶橋△

（1.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京 100053；2.北京市大興區(qū)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，北京 100076）

慢性心力衰竭（CHF）是以心輸出量減少、組織器官灌注不足、靜脈系統(tǒng)淤血等為特征的復(fù)雜臨床綜合征，是多種心臟疾病的嚴(yán)重表現(xiàn)和終末期階段[1]。由于人口老齡化、心血管病的危險因素增加以及患者帶病生存期延長，心衰的患病率持續(xù)升高，再住院率和死亡率居高不下[2]。國內(nèi)一項回顧性調(diào)查研究顯示[3]，2005年至2012年新發(fā)心衰的患者住院率為0.59‰，1年全因死亡率為19.50%，5年則高達(dá)54.00%，給家庭和社會造成巨大的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。

中醫(yī)學(xué)通常將CHF歸于“心痹”“心悸”“喘證”“水腫”“痰飲”等范疇，其病機早期以心氣虛或氣陰兩虛為主，并伴血瘀、痰濁，逐漸陰損及陽，發(fā)展為陽虛水泛。苓桂術(shù)甘湯是治療痰飲的代表方，具有溫陽化飲的作用，臨床上廣泛應(yīng)用于CHF的治療。既往關(guān)于苓桂術(shù)甘湯CHF臨床試驗的系統(tǒng)評價顯示，苓桂術(shù)甘湯及其加減方能夠改善CHF患者的臨床癥狀、心功能指標(biāo)等[4-5]，但這些報道未明確描述納入患者的證型。證候是對疾病本質(zhì)的概括。正確應(yīng)用辨證論治，抓住疾病關(guān)鍵并采用適宜的方藥治療，才能取得更好的臨床療效。因此，本研究基于病證結(jié)合，對苓桂術(shù)甘湯加減治療CHF（陽虛證）的有效性和安全性進行系統(tǒng)評價。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

設(shè)計類型：苓桂術(shù)甘湯加減治療CHF的臨床隨機對照試驗（RCT），無論是否采用盲法，發(fā)表語言為中文和英文。研究對象：原始文獻(xiàn)中明確提及確診為CHF，且明確描述診斷標(biāo)準(zhǔn)與療效評定標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)證型明確診斷為陽虛證，年齡、性別不限。干預(yù)措施：對照組采用單純常規(guī)西藥或常規(guī)西藥聯(lián)合安慰劑治療，治療組采用苓桂術(shù)甘湯加減聯(lián)合常規(guī)西藥治療，干預(yù)療程均≥14 d。常規(guī)西藥治療需符合指南或共識推薦，主要包括利尿劑、腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑、β受體阻滯劑、洋地黃類藥物等。結(jié)局指標(biāo)：臨床總有效率、血清B型腦鈉肽（BNP）或血清N末端腦鈉肽（NT-proBNP）、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、6 min步行試驗、不良事件發(fā)生情況。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

自身前后對照試驗、個案報道、臨床基礎(chǔ)研究、理論探討、細(xì)胞或動物實驗、綜述等文獻(xiàn)；聯(lián)合應(yīng)用其他中藥或中醫(yī)治法的對照試驗；臨床數(shù)據(jù)或重要資料存在異?；蛉笔?，無法進行數(shù)據(jù)分析的文獻(xiàn)；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；無法獲得全文的文獻(xiàn)。

1.3 檢索策略

采用以計算機檢索為主，輔以手工檢索的方式進行文獻(xiàn)檢索，針對不同數(shù)據(jù)庫制定相應(yīng)的檢索策略。檢索范圍包括：中國知識基礎(chǔ)設(shè)施工程（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺（WanFang Data）、維普中文期刊服務(wù)平臺（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（SinoMed）和PubMed、Cochrane Library等外文數(shù)據(jù)庫，同時手工檢索所有可能納入研究的參考文獻(xiàn)。檢索時間從其建庫至2019年8月31日。檢索采取主題詞和自由詞相結(jié)合的方式進行，中文檢索詞包括：“苓桂術(shù)甘湯”“心力衰竭”“心衰”“心功能不全”等。英文檢索詞包括：“heart failure”“cardiac failure”“heart decompensation”“cardiac insufficiency”“Lingguizhugan”“clinical trial”“random”等。

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取

文獻(xiàn)篩選時，首先將不同數(shù)據(jù)庫的檢索結(jié)果導(dǎo)入文獻(xiàn)管理軟件Note Express進行合并整理，初篩刪除重復(fù)文獻(xiàn)；閱讀標(biāo)題和摘要，刪除明顯無關(guān)的文獻(xiàn)；剩余文獻(xiàn)進行全文閱讀，按制定的標(biāo)準(zhǔn)篩選。資料提取時設(shè)計文獻(xiàn)資料提取表，內(nèi)容主要包括納入文獻(xiàn)的基本信息，研究對象的基線信息、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)、偏倚風(fēng)險評估信息。篩查和資料提取過程由兩位研究者同時獨立完成后進行交叉核對，如有分歧通過與第三位研究者討論決定。

1.5 評價與分析

文獻(xiàn)質(zhì)量評價采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)的偏倚風(fēng)險評估工具，包括隨機序列產(chǎn)生、隨機分配隱藏、實施者和受試者雙盲、結(jié)局評估中的盲法、數(shù)據(jù)完整性、選擇性結(jié)果、其他偏倚7個條目，針對每個條目的偏倚做出高風(fēng)險、低風(fēng)險、不確定風(fēng)險的判斷。采用RevMan 5.3軟件進行統(tǒng)計分析。二分類變量采用風(fēng)險比（RR）為效應(yīng)值；連續(xù)性資料的測量單位相同時，采用加權(quán)均數(shù)差（MD）為效應(yīng)值，測量單位不同時，采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）為效應(yīng)值，各效應(yīng)值均提供其95%可信區(qū)間（CI）。采用χ2檢驗分析納入研究間的異質(zhì)性，結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性大小。若I2＜50%說明研究間不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；若I2≥50%說明研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型，同時分析異質(zhì)性來源，并進行敏感性分析。Meta分析的水準(zhǔn)設(shè)為α=0.05。對無法進行Meta分析的研究進行描述性分析。采用漏斗圖進行發(fā)表偏倚情況分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程

初步檢索出文獻(xiàn)251篇，使用Note Express軟件排除重復(fù)題錄60篇，剩余191篇。經(jīng)閱讀題目及摘要后，排除文獻(xiàn)123篇，剩余文獻(xiàn)68篇。經(jīng)全文閱讀后，進一步排除55篇文獻(xiàn)，最終納入文獻(xiàn)13篇[6-18]。文獻(xiàn)篩選過程見圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

本研究納入的13項隨機對照試驗，試驗地點均為中國，發(fā)表時間為2008年至2018年。納入研究包括患者1 161例，其中治療組597例，對照組564例。具體文獻(xiàn)特征見表1。

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價

納入的13篇文獻(xiàn)中，6篇報告了隨機方法，其中5篇采用隨機數(shù)字表法，1篇采用簡單隨機法。所有文獻(xiàn)均未提及是否進行分配隱藏以及是否采用盲法。4篇文獻(xiàn)報告了病例脫落情況及原因，其余文獻(xiàn)未提及。所有文獻(xiàn)均報告了預(yù)先設(shè)定的結(jié)局指標(biāo)。納入研究的偏倚風(fēng)險分析見圖2。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

圖2 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險評估

表1 納入研究的基本特征

2.4 臨床療效分析

2.4.1 臨床總有效率 共有11項研究[6-10，13-18]報告了苓桂術(shù)甘湯加減聯(lián)合西藥常規(guī)治療CHF（陽虛證）的臨床總有效率，共1 041例患者，其中試驗組537例，對照組504例。各研究間存在異質(zhì)性（P=0.01，I2=57%），經(jīng)分析剔除1項研究[10]后，各研究間不存在異質(zhì)性（P=0.71，I2=0%）。采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示試驗組的臨床總有效率高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.20，95%CI（1.13，1.27），P＜0.01]。

圖3 臨床總有效率的Meta分析

2.4.2 LVEF 有 10 項研究[7-9，11-16，18]報告了 LVEF 指標(biāo)，共841例患者，其中試驗組437例，對照組404例。各研究間存在顯著的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＜0.01，I2=96%），故采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示試驗組CHF（陽虛證）患者LVEF水平優(yōu)于對照組[MD=7.02，95%CI（3.99，10.04），P＜0.01]。

圖4 LVEF的Meta分析

2.4.3 NT-proBNP 有 5 項研究[6-7，9-10，15]報告了血清NT-proBNP指標(biāo)，共525例患者，其中試驗組263例，對照組262例。各研究間存在顯著的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＜0.01，I2=93%），采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示試驗組CHF（陽虛證）患者NT-proBNP水平低于對照組[SMD=-1.53，95%CI（-2.04，-1.05），P＜0.01]。

圖5 NT-proBNP的Meta分析

2.4.4 6 min 步行距離試驗 有 6 項研究[7，9，11-12，14，17]報告了6 min步行距離試驗的改善情況，共425例患者，其中試驗組213例，對照組212例。各研究間存在較大的異質(zhì)性（P=0.01，I2=66%），采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示試驗組CHF（陽虛證）患者6 min步行距離試驗結(jié)果優(yōu)于對照組[MD=72.56，95%CI（56.04，86.09），P＜0.01]。

圖6 6 min步行試驗的Meta分析

2.5 安全性分析

有 7 項研究[6，8，10-11，14-15，18]報告了不良事件發(fā)生情況，共640例患者，其中治療組330例，對照組310例。治療組和對照組發(fā)生不良事件的患者分別為34例（10.30%）和55例（17.74%），治療組不良事件發(fā)生率低于對照組（P=0.007）。不良事件主要包括電解質(zhì)紊亂（低鉀、低鈉、低氯）、竇性心動過緩、低血壓、尿酸升高等。具體不良事件見表2。

表2 納入研究的不良事件

2.6 發(fā)表偏倚分析

對以臨床總有效率為結(jié)局的11項研究[6-10，13-18]進行漏斗圖分析。結(jié)果顯示，漏斗圖左右不對稱，表明存在發(fā)表偏倚的可能性。

3 討 論

3.1 臨床療效及安全性

圖7 臨床總有效率的發(fā)表偏倚分析

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，CHF是由心臟疾患長期遷延、他臟功能失調(diào)或感受外邪等原因引起，病機屬本虛標(biāo)實，本虛為心氣不足、心陰虧虛、心陽不振，標(biāo)實為瘀血、水飲。心氣虛是CHF發(fā)生的病理基礎(chǔ)，隨著病情進展?jié)u至氣陰兩虛，晚期階段以陽虛為主，陽虛則無力鼓動血行，痹阻血脈，或溫化無力，水液運化排泄障礙，故這一階段患者常出現(xiàn)心悸氣短、畏寒肢冷、腹脹便溏、水腫等陽虛兼水飲內(nèi)停的表現(xiàn)。

苓桂術(shù)甘湯出自張仲景《傷寒雜病論》，由茯苓、桂枝、白術(shù)、甘草組成。方中茯苓為君，可利水滲濕，寧心健脾；桂枝為臣，有溫經(jīng)通陽，化氣行水之效；佐以白術(shù)健脾燥濕，甘草為使藥，既調(diào)和諸藥，又合桂枝辛甘化陽。CHF以陽氣不足為病機關(guān)鍵，以水飲為主要病理產(chǎn)物。飲為陰邪，得陽則消，溫陽利水乃其治療大法。苓桂術(shù)甘湯能夠溫陽化氣利水，使邪飲從小便去之，正適用于CHF的陽虛水飲階段?，F(xiàn)代網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，苓桂術(shù)甘湯治療CHF的作用機制主要為改善心肌細(xì)胞代謝、參與心率調(diào)節(jié)、控制血壓、調(diào)節(jié)血管活性等[19]。

BNP具有擴血管、拮抗腎素-血管緊張素-醛固醇系統(tǒng)（RAAS），抑制交感神經(jīng)活性、利鈉等作用，能夠敏感和特異地反映左室功能的變化。NT-proBNP是BNP激素原分裂后的N-端片斷，較BNP指標(biāo)更為穩(wěn)定和靈敏。CHF病情進展時，RAAS系統(tǒng)不斷激活，BNP代償性升高，無法抑制腎素分泌，導(dǎo)致腎小球濾過率下降，尿量減少，出現(xiàn)喘憋、水腫等臨床癥狀，與中醫(yī)的心陽虛衰、陽虛水泛的癥狀相符。心陽虛衰，血脈鼓動無力，血運不暢，痹阻脈道，在血流動力學(xué)上多表現(xiàn)為心肌收縮力下降，心排血量減少，LVEF值降低。諸多研究證實，隨著心陽虛衰的程度加重，BNP水平呈升高趨勢，LVEF呈降低趨勢[20]。本研究通過對13項臨床隨機對照試驗進行Meta分析，結(jié)果顯示苓桂術(shù)甘湯加減聯(lián)合常規(guī)西藥治療CHF（陽虛證）患者的臨床總有效率優(yōu)于單純西藥治療，有助于降低NT-proBNP水平，提高LVEF，增加6 min步行距離，且不良事件發(fā)生率較低。

3.2 研究的局限性

本研究納入的13篇文獻(xiàn)中，僅6篇文獻(xiàn)報告了所采用的隨機方法，4篇文獻(xiàn)報告了病例脫落情況，且所有文獻(xiàn)報告分配隱藏及盲法的使用，研究文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量普遍較低，易導(dǎo)致多種偏倚風(fēng)險；納入的研究樣本量普遍偏小，西藥常規(guī)治療的藥物、劑量等不盡相同，干預(yù)療程較短，以及指標(biāo)測量差異等可能導(dǎo)致各研究結(jié)果間的異質(zhì)性較高，影響本研究結(jié)果的可靠性。CHF是常見的慢性疾病之一，而納入的研究中僅有2篇報告了隨訪情況，且所有研究均缺乏死亡率等結(jié)局指標(biāo)，因此苓桂術(shù)甘湯的遠(yuǎn)期療效仍有待驗證。

3.3 小結(jié)

本研究結(jié)果提示，苓桂術(shù)甘湯加減聯(lián)合常規(guī)西藥治療CHF（陽虛證）患者，能夠更好改善患者的臨床癥狀、心功能指標(biāo)等，其臨床療效及安全性優(yōu)于單獨西藥治療。但目前的隨機對照試驗普遍存在研究設(shè)計、實施過程及研究報告欠規(guī)范的問題，導(dǎo)致文獻(xiàn)質(zhì)量較低，結(jié)論的證據(jù)級別較低。今后還需要更多設(shè)計嚴(yán)格、結(jié)果報告規(guī)范的臨床隨機對照試驗，進一步證實苓桂術(shù)甘湯對CHF的預(yù)防和治療作用。