曹 杰 夏冬琴 王 維 陳 紅

(重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院中醫(yī)腫瘤科，重慶 400030)

下肢深靜脈血栓形成(deep venous thrombosis,DVT)是臨床常見的周圍血管疾病，指血液在下肢深靜脈血管內(nèi)異常凝結(jié)，堵塞血管。目前，惡性腫瘤的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，而惡性腫瘤常并發(fā)各種靜脈血栓，尤其以下肢多見。研究顯示，惡性腫瘤中并發(fā)靜脈血栓的患者約占4.0%～20.0%，尸檢報(bào)告約占50%[1]。同時(shí)，惡性腫瘤是下肢DVT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[2]。惡性腫瘤患者并發(fā)下肢DVT時(shí)，預(yù)后較差[3]，重視下肢DVT的治療可改善其預(yù)后[4]。2018-07—2018-12，我們采用中藥脈通散外敷聯(lián)合利伐沙班治療惡性腫瘤下肢DVT患者38例，并與單純利伐沙班治療38例對(duì)照，觀察臨床療效及對(duì)患者凝血指標(biāo)的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部76例均為重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院中醫(yī)腫瘤科住院(60例)及門診(16例)的惡性腫瘤下肢DVT患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組38例，男19例，女19例；年齡40～75歲，平均(58.37±6.43)歲；平均體質(zhì)量(62.43±6.57)kg；左下肢DVT 20例，右下肢DVT 18例；肺癌10例，婦科腫瘤8例，肝癌7例，乳腺癌6例，大腸癌4例，其他腫瘤3例。對(duì)照組38例，男20例，女18例；年齡40～75歲，平均(58.46±6.29)歲；平均體質(zhì)量(62.25±6.48)kg；左下肢DVT 19例，右下肢DVT 19例；肺癌11例，婦科腫瘤7例，肝癌6例，乳腺癌5例，大腸癌5例，其他腫瘤4例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《下肢深靜脈血栓形成診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)(2015年修訂稿)》[5]。癥狀體征：患肢有脹痛或劇痛,股三角區(qū)或小腿出現(xiàn)明顯壓痛;患肢皮膚呈黯紅色,溫度升高;淺靜脈怒張;Homans征陽性。結(jié)合病史及實(shí)驗(yàn)室檢查、超聲影像學(xué)檢查即可確診。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，年齡40～75歲；②均為惡性腫瘤患者；③患者及家屬知情同意并簽署知情同意書；④預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月；⑤愿意配合完成相應(yīng)治療和療效觀察項(xiàng)目。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①凝血功能障礙；②3個(gè)月內(nèi)有活動(dòng)性出血史；③近4周有抗凝藥物應(yīng)用史；④精神系統(tǒng)疾病者；⑤對(duì)研究藥物過敏。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 予利伐沙班片(Bayer Pharma AG，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20181081)10 mg，每日1次口服。

1.3.2 治療組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上予脈通散外敷治療。藥物組成：芒硝100 g，冰片20 g，川牛膝60 g，生黃芪90 g，澤蘭60 g，蜈蚣6條。以上藥物研細(xì)末混合，過200目篩備用。加入醫(yī)用凡士林調(diào)成稠膏狀，用時(shí)取適量置于15 cm×15 cm醫(yī)用紗布上，涂抹直徑約10 cm，厚度0.3～0.5 cm。使用時(shí)先清潔患處皮膚(腫脹最明顯處)，然后上藥貼敷，紗布用醫(yī)用膠布固定。每日1次，貼敷時(shí)間6～8 h。

1.3.3 療程 2組療程均為4周。

1.4 觀察指標(biāo) ①比較2組治療前后雙下肢大、小腿周徑差。采用量尺測(cè)量雙側(cè)大、小腿周徑，測(cè)量部位分別為髕骨上15 cm處和脛骨結(jié)節(jié)下10 cm，然后分別計(jì)算雙下肢大、小腿周徑差。②比較2組治療前后凝血指標(biāo)，包括D-二聚體(D-D)、纖維蛋白原(FIB)、凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血酶原時(shí)間(APTT)變化情況，采用ACL-TOP全自動(dòng)血凝分析儀(美國貝克曼庫爾特有限公司)檢測(cè)。③觀察2組治療過程中不良反應(yīng)。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 治愈：下肢水腫消失，大腿比健側(cè)增粗不超過2 cm，小腿不超過1 cm，站立20～30 min、行走1 500 m后無明顯不良反應(yīng)；顯效：下肢腫脹明顯減輕，大腿比健側(cè)增粗不超過3 cm，小腿不超過2 cm，站立15 min、行走1 000 m后出現(xiàn)腫脹疼痛；無效：治療后癥狀未見明顯改善或并發(fā)肺栓塞[6]。

2 結(jié) 果

2.1 2組療效比較 見表1。

表1 2組療效比較 例

與對(duì)照組比較，*P<0.05

由表1可見，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組。

2.2 2組治療前后雙下肢大、小腿周徑差比較 見表2。

治療組(n=38)治療前治療后對(duì)照組(n=38)治療前治療后大腿周徑差4.53±1.081.25±0.31?△4.46±1.032.91±0.62?小腿周徑差3.27±0.530.49±0.07?△3.19±0.501.01±0.12?

與本組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05

由表2可見，治療后2組雙下肢大、小腿周徑差均降低(P<0.05)，治療組治療后雙下肢大、小腿周徑差均小于對(duì)照組(P<0.05)。

2.3 2組治療前后凝血指標(biāo)比較 見表3。

治療組(n=38)治療前治療后對(duì)照組(n=38)治療前治療后D-D(mg/L)3.34±0.411.67±0.39?△3.29±0.432.12±0.56?FIB(g/L)4.32±0.892.21±0.43?△4.27±0.863.35±0.67?PT(s)8.34±0.9512.87±1.46?△8.27±0.9210.51±1.17?APTT(s)18.79±2.8131.51±4.23?△18.70±2.7827.14±3.45?

與本組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05

由表3可見，治療后2組D-D、FIB均降低(P<0.05)，PT、APTT均延長(zhǎng)(P<0.05)；治療組治療后D-D、FIB均低于對(duì)照組(P<0.05)，PT、APTT均長(zhǎng)于對(duì)照組(P<0.05)。

2.4 2組不良反應(yīng)情況 2組在治療期間均未出現(xiàn)內(nèi)臟大出血及皮膚淤點(diǎn)、淤斑等出血不良反應(yīng)。治療組患者治療過程中偶有出現(xiàn)外敷部位皮膚瘙癢、潮紅、皮疹等輕度皮膚過敏反應(yīng)，予以抗過敏等對(duì)癥處理后均得以緩解，未影響藥物的正常使用和治療。

3 討 論

下肢DVT是由于各種原因引起血液在靜脈血管內(nèi)非正常的停聚、凝結(jié)，阻塞下肢靜脈血液回流，從而引起靜脈血管回流障礙的一種疾病[7]。下肢DVT患者發(fā)生原因包括血液處于高凝狀態(tài)，靜脈管壁存在損傷，體內(nèi)血液流動(dòng)的速度減慢，機(jī)體抗凝與纖溶活性降低[8]。惡性腫瘤患者發(fā)生靜脈血栓栓塞事件風(fēng)險(xiǎn)比非惡性腫瘤患者高4～7倍[9]。惡性腫瘤發(fā)生血栓的病理機(jī)制十分復(fù)雜，腫瘤可直接產(chǎn)生組織因子、癌癥促凝素、乙酰肝素酶等促凝物質(zhì)，且癌細(xì)胞能激活正常細(xì)胞促凝血性質(zhì)，可見腫瘤相關(guān)血栓的形成是由多個(gè)環(huán)節(jié)異常引起的[10]。下肢DVT的治療手段主要有手術(shù)、溶栓、抗凝、抗血小板聚集及中醫(yī)中藥等。手術(shù)治療主要用于急性期，雖療效確切，但費(fèi)用較高，術(shù)后仍需繼續(xù)抗凝。溶栓治療療效一般，且出血風(fēng)險(xiǎn)大。抗凝是治療下肢DVT的重要方法，臨床應(yīng)用最廣。惡性腫瘤下肢DVT患者需早期干預(yù)及治療，而抗凝治療可明顯獲益[11]。利伐沙班是一種具有高選擇性且能直接抑制Xa因子的新型口服抗凝藥物，與傳統(tǒng)的抗凝藥物相比，具有服用方便、不需要常規(guī)監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)水平的優(yōu)勢(shì)，臨床療效確切且安全性更高[12]。中醫(yī)中藥雖然起效較慢，但副作用小、費(fèi)用低廉，在改善下肢DVT患者疼痛、消除腫脹、改善肢體血供等方面有較好的療效。中醫(yī)外治法在防治下肢DVT方面具有治法多樣、安全可靠、療效明顯等特點(diǎn),有著廣闊的發(fā)展前景[13]，尤其中藥外敷法是中醫(yī)外治下肢DVT的重要療法，其操作簡(jiǎn)便易行,取得了較好的臨床療效[14-15]。

下肢DVT屬中醫(yī)學(xué)“脈痹”“惡脈”“股腫”“血瘤”等范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，“血瘀”與“痰濕”是腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的2個(gè)重要方面，是腫瘤產(chǎn)生的病理基礎(chǔ)。隨著腫瘤不斷侵蝕與耗損機(jī)體正氣，最終患者會(huì)出現(xiàn)正氣虧虛?！皻鉃檠畮洝?，氣不暢則血行緩慢，腫瘤患者常出現(xiàn)氣血運(yùn)行不暢，導(dǎo)致瘀血阻滯脈道，脈絡(luò)塞而不通，不通則痛。絡(luò)道不通，使?fàn)I血回流受阻，水津外溢，聚而成痰成濕，流注下肢，故出現(xiàn)下肢疼痛、腫脹等典型臨床表現(xiàn)。脈道血凝瘀阻是下肢DVT的核心病機(jī)。《圣濟(jì)總錄》也指出:“脈痹,血道壅澀,治脈痹,通行血脈。”治宜活血通瘀，消腫止痛。惡性腫瘤患者常因放化療等影響，導(dǎo)致惡心嘔吐等胃腸道反應(yīng)，不適宜中藥內(nèi)服治療。清·吳師機(jī)《理瀹駢文》中指出：“外治之理即內(nèi)治之理,外治之藥亦即內(nèi)治之藥。所異者,法耳?！泵}通散外敷將藥物直接敷于患部皮膚，使藥物有效成分通過透皮吸收作用于病灶，提高病灶局部藥物濃度，起到通經(jīng)活絡(luò)、活血化瘀等作用。方中芒硝性寒味苦而擅攻下，泄熱潤(rùn)燥，軟堅(jiān)消腫；冰片苦寒，清熱止痛，解毒消腫；川牛膝味甘性平，性專下行，疏利降泄，活血通經(jīng)，利尿通淋；生黃芪利水消腫，化瘀生肌，補(bǔ)氣行血；澤蘭辛散苦泄而溫通，活血祛瘀，行水消腫；蜈蚣味辛性溫，擅于攻毒通絡(luò)，散結(jié)止痛。全方配伍嚴(yán)謹(jǐn)，祛邪與扶正同施，相輔相成，共奏消腫止痛、活血化瘀、行氣軟堅(jiān)、清熱解毒之功效?，F(xiàn)代藥理研究顯示，芒硝在外敷治療時(shí)以硫酸根離子形式存在，可形成高滲狀態(tài)，促進(jìn)組織中的水分滲出到體外，從而減輕腫脹組織對(duì)血管的壓迫，降低靜脈回流阻力，改善局部血液循環(huán)，并能促進(jìn)側(cè)支循環(huán)的開放建立，有利于血栓的溶解、吸收[16]；冰片可改善上皮細(xì)胞通透性，同時(shí)有一定的止痛及防腐作用[17]；川牛膝可增強(qiáng)紅細(xì)胞的變形能力，降低血漿黏度,改善機(jī)體微循環(huán)[18]，牛膝提取物可通過擴(kuò)張血管、改善循環(huán)而促進(jìn)體內(nèi)炎性病變的吸收，從而發(fā)揮抗炎消腫的作用[19]；黃芪可降低血小板黏附能力，從而減少血栓形成，黃芪總提取物不僅能夠抑制體內(nèi)血栓形成，還可在體外直接溶解血凝塊，從而發(fā)揮抗血栓作用[20]；澤蘭可通過抗血小板聚集,延長(zhǎng)凝血時(shí)間而發(fā)揮抗凝作用[21]。

患肢腫脹是下肢DVT的典型癥狀之一，而雙下肢大、小腿周徑差是衡量患肢腫脹嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)。本研究結(jié)果表明，治療組治療后雙下肢大、小腿周徑差縮小方面及臨床療效均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，顯示出中西醫(yī)結(jié)合治療可以提高療效，有取長(zhǎng)補(bǔ)短的優(yōu)勢(shì)。D-D為體內(nèi)纖維蛋白被纖溶酶水解之后，產(chǎn)生的一種特異性降解產(chǎn)物，其在臨床中常作為繼發(fā)性纖溶的一個(gè)特異性較高的指標(biāo)[22]。FIB主要參與機(jī)體凝血及止血過程，對(duì)體內(nèi)血栓的形成有著重大影響[23]。若體內(nèi)D-D和FIB升高，常提示機(jī)體處于一種高凝狀態(tài)，體內(nèi)容易形成血栓。PT及APTT分別與機(jī)體外源性凝血系統(tǒng)和內(nèi)源性凝血系統(tǒng)的狀態(tài)有關(guān)。當(dāng)PT及APTT縮短，也往往提示機(jī)體處于高凝狀態(tài)[24]。本研究結(jié)果表明，2組治療后D-D和FIB水平均較治療前降低(P<0.05)，PT和APTT均較治療前延長(zhǎng)(P<0.05)，且治療組改善均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，說明脈通散外敷聯(lián)合利伐沙班能更有效地改善患者血液高凝狀態(tài)。同時(shí)，治療組患者除偶有外敷部位皮膚出現(xiàn)輕度皮膚過敏反應(yīng)外，均未出現(xiàn)出血等不良反應(yīng)，顯示出脈通散外敷和利伐沙班口服聯(lián)用有著較高的安全性。

綜上所述，脈通散外敷聯(lián)合利伐沙班治療惡性腫瘤下肢DVT，不僅能夠降低患肢的腫脹程度，同時(shí)可改善患者凝血功能指標(biāo)，安全有效，療效優(yōu)于單純口服利伐沙班。且中藥外敷操作簡(jiǎn)便，經(jīng)濟(jì)，安全，可提高西藥治療的療效，優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)。目前，脈通散外敷治療下肢DVT的作用機(jī)制尚不完全清楚，可能與其有效成分滲透進(jìn)入皮下組織及靜脈血管，發(fā)揮改善微循環(huán)、降低血液黏度、改變血管通透性等作用有關(guān)，但具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。