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        肝腎寧治療乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎臨床觀察及對補(bǔ)體系統(tǒng)的影響※

        2020-06-15 06:51:26邢曉靜
        河北中醫(yī) 2020年2期
        關(guān)鍵詞:補(bǔ)體腎炎肝腎

        邢曉靜

        (河北省石家莊市中醫(yī)院腎病科,河北 石家莊 050031)

        乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎(hepatitis B virus associated glomerulonephritis,HBV-GN)是一種臨床上較為常見的由乙型肝炎病毒(HBV)直接或間接誘發(fā),免疫反應(yīng)介導(dǎo)的腎小球腎炎,臨床表現(xiàn)為急慢性腎炎綜合征、腎病綜合征、單純性蛋白尿或(和)血尿,部分患者最終進(jìn)展為終末期腎病,非典型膜性腎炎和膜增殖性腎小球腎炎是其常見的病理類型[1]。臨床治療HBV-GN以抗病毒為主,包括干擾素及核苷酸類似物,佐以糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等治療,但抗病毒藥物費(fèi)用高,易復(fù)發(fā),免疫抑制劑有誘發(fā)病毒復(fù)制、導(dǎo)致暴發(fā)性肝炎等風(fēng)險(xiǎn)。2013-06—2018-06,筆者在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用肝腎寧治療HBV-GN 30例,并與西醫(yī)常規(guī)治療35例對照觀察,結(jié)果如下。

        1 資料與方法

        1.1 病例選擇

        1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷參照《乙型肝炎病毒相關(guān)腎炎》[2]中HBV-GN的診斷標(biāo)準(zhǔn):①血清HBV抗原陽性;②臨床診斷為腎病(炎)綜合征,并除外其他繼發(fā)性腎小球疾?。虎勰I小球中有1種或多種HBV抗原沉積,常見為乙型肝炎表面抗原(HBsAg)、乙型肝炎E抗原(HBeAg)或乙型肝炎核心抗原(HBcAg)。②③為診斷HBV-GN的根本條件。血清HBV抗原陰性,但腎臟組織切片中HBV抗原陽性,病理類型又表現(xiàn)為非典型膜性腎炎或膜增殖性腎小球腎炎時(shí),診斷也可成立。中醫(yī)診斷參照《原發(fā)性腎病綜合征的診斷、辨證分型及療效評定(試行方案)》[3]中水腫、腰痛的診斷標(biāo)準(zhǔn),辨證為脾腎兩虛、濕瘀阻絡(luò)型。

        1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合以上西醫(yī)及中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);以水腫、腰痛、黃疸等為主要臨床表現(xiàn);腎穿刺明確診斷;近3個(gè)月未服用免疫抑制類藥物;年齡18~68歲;本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過,患者自愿簽署知情同意書。

        1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 急、慢性腎功能不全患者;合并肝硬化、肝衰竭及肝癌;合并除慢性乙型肝炎外各種感染和其他臟器疾??;妊娠期及哺乳期婦女;免疫缺陷患者;藥物過敏者。

        1.2 一般資料 全部65例均為我院腎病科住院患者,按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組30例,男15例,女15例;年齡最大67歲,最小20歲,平均(47.2±12.3)歲;病程最長6年,最短1個(gè)月,平均(2.6±0.4)年;病理分型:非典型膜性腎炎22例,膜增殖性腎小球腎炎8例。對照組35例,男18例,女17例;年齡最大68歲,最小18歲,平均(46.8±12.7)歲;病程最長6年,最短2個(gè)月,平均(2.7±0.3)年;病理分型:非典型膜性腎炎27例,膜增殖性腎小球腎炎8例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

        1.3 治療方法

        1.3.1 對照組 予西醫(yī)常規(guī)治療。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)藥物降壓,降蛋白,利尿消腫,降血脂,抗凝,抗病毒,保肝,激素等??共《局委熡瓒魈婵f片(中美上海施貴寶制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H20052237)0.5 g,每日1次口服。表現(xiàn)為腎病綜合征患者,待乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸(HBV-DNA)恢復(fù)至正常值后加用醋酸潑尼松片(浙江仙琚制藥股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H33021207),起始量0.5 mg/(kg·d),8周后每2周減去原劑量的10%至維持量,維持量5~10 mg/d。

        1.3.2 治療組 在對照組治療基礎(chǔ)上加用肝腎寧。藥物組成:茵陳20 g,大黃10 g,梔子15 g,柴胡10 g,當(dāng)歸15 g,土茯苓15 g,茯苓15 g,白術(shù)10 g,山茱萸10 g,杜仲12 g。肝經(jīng)濕熱加金錢草15 g、大青葉15 g、白花蛇舌草30 g;肝氣郁結(jié)加延胡索10 g、郁金15 g、枳殼10 g;濕熱壅盛加薏苡仁30 g、黃連10 g、茜草15 g;瘀血阻絡(luò)加桃仁10 g、紅花10 g、丹參15 g;脾腎虛甚加黃芪30 g、黨參15 g、芡實(shí)15 g。日1劑,由本院煎藥室煎制取汁150 mL,分早、晚2次溫服。

        1.3.3 療程 2組均治療6個(gè)月。

        1.4 觀察指標(biāo)及方法 觀察2組治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化。①取患者全血,應(yīng)用生化分析儀(AVS811型,美國貝克曼庫爾特公司)檢測肝功能,采用溴甲酚綠法檢測白蛋白(Alb),雙縮脲法檢測總蛋白(TP),試劑盒均購自美康生物科技股份有限公司;丙氨酸底物法檢測丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT),速率法檢測天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST),試劑盒均購自廊坊恒益生物技術(shù)有限公司。②取患者血清,應(yīng)用生化分析儀(AVS811型,美國貝克曼庫爾特公司),采用速率散射比濁法檢測補(bǔ)體(C)3、C4,試劑盒購自美康生物科技股份有限公司。③取患者血清,應(yīng)用熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)儀(ABI7500型,湖南圣湘生物科技股份有限公司),采用熒光PCR檢測HBV-DNA,試劑盒購自湖南圣湘生物科技股份有限公司。④取患者24 h尿液,應(yīng)用全自動(dòng)尿生化分析儀(Palio300-59型,德國KOBOLD公司),采用鄰苯三酚紅法檢測24 h尿蛋白定量,試劑盒購自北京百奧泰康生物技術(shù)有限公司。

        1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 臨床痊愈:主要癥狀、體征消失或基本消失,尿蛋白轉(zhuǎn)陰,血清肝功能、血脂基本正常;顯效:主要癥狀、體征明顯改善,血清肝功能、血脂明顯好轉(zhuǎn);有效:主要癥狀、體征明顯好轉(zhuǎn),肝功能、血脂與治療前比較有改善;無效:主要癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查無明顯改善,甚或加重[3]??傆行?(臨床痊愈+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

        2 結(jié) 果

        2.1 2組一般情況 對照組35例,治療過程中血肌酐(Cr)>172 μmol/L脫落3例,ALT、AST較治療前升高3倍以上脫落2例,發(fā)生重癥肺炎脫落1例;治療組30例無脫落。

        2.2 2組療效比較 見表1。

        表1 2組療效比較 例

        與對照組比較,*P<0.05

        由表1可見,2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),治療組療效優(yōu)于對照組。

        2.3 2組治療前后肝功能指標(biāo)比較 見表2。

        治療組(n=30)治療前治療后對照組(n=29)治療前治療后Alb(g/L)28.81±6.0736.80±5.38?△29.32±7.4633.52±5.46?TP(g/L)46.86±6.4955.32±5.52?△47.34±5.1251.79±6.29?ALT(U/L)76.58±27.8638.86±13.83?△77.16±26.5452.34±18.35?AST(U/L)81.62±30.2439.83±17.95?△85.23±31.4348.74±19.30?

        與本組治療前比較,*P<0.05;與對照組治療后比較,△P<0.05

        由表2可見,2組治療后Alb、TP均較本組治療前升高(P<0.05),ALT、AST均較本組治療前降低(P<0.05),且治療組治療后Alb、TP均高于對照組(P<0.05),ALT、AST均低于對照組(P<0.05)。

        2.4 2組治療前后C3、C4比較 見表3。

        治療組(n=30)治療前治療后對照組(n=29)治療前治療后C30.43±0.161.16±0.34?△0.45±0.130.96±0.20?C40.07±0.060.22±0.05?△0.06±0.050.19±0.07?

        與本組治療前比較,*P<0.05;與對照組治療后比較,△P<0.05

        由表3可見,2組治療后C3、C4均較本組治療前升高(P<0.05),且治療組升高更明顯(P<0.05)。

        2.5 2組治療前后HBV-DNA比較 治療組30例,治療前HBV-DNA(4.6±4.3)×106U/mL,治療后HBV-DNA(0.004±0.002)×106U/mL;對照組29例,治療前HBV-DNA(4.5±4.3)×106U/mL,治療后HBV-DNA(0.008±0.002)×106U/mL。2組治療后HBV-DNA均較本組治療前降低(P<0.05),且治療組降低更明顯(P<0.05)。

        2.6 2組治療前后24 h尿蛋白定量比較 治療組30例,治療前24 h尿蛋白定量(4 840±2 160) mg,治療后24 h尿蛋白定量(1 960±1 260) mg;對照組29例,治療前24 h尿蛋白定量(4 750±2 280) mg,治療后24 h尿蛋白定量(2 560±1 150) mg。2組治療后24 h尿蛋白定量均較本組治療前降低(P<0.05),且治療組降低更明顯(P<0.05)。

        3 討 論

        1971年Combes團(tuán)隊(duì)首次報(bào)道1例患者因輸血誘發(fā)肝炎,并繼發(fā)腎病綜合征,之后醫(yī)學(xué)界便開展了對HBV-GN的廣泛研究[4]。HBV-GN是指HBV感染機(jī)體后,直接或間接侵襲腎組織,或以免疫復(fù)合物的形式損傷腎單位,進(jìn)而引起的腎小球腎炎。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為,HBV-GN的發(fā)病機(jī)制可能與HBV直接感染腎臟、免疫復(fù)合物的介導(dǎo)、補(bǔ)體系統(tǒng)激活等密切相關(guān)。補(bǔ)體是一種由巨噬細(xì)胞和肝細(xì)胞分泌的具有酶活性的糖蛋白,分布于組織液、血清和細(xì)胞膜表面。肝臟是合成補(bǔ)體的主要器官,肝臟病變與補(bǔ)體含量改變一致。生理情況下,補(bǔ)體攻擊外來病原、清除免疫復(fù)合物;病理情況下,異?;罨难a(bǔ)體會反作用于自身,導(dǎo)致炎性反應(yīng)及組織損傷[5-6]。補(bǔ)體激活途徑包括經(jīng)典激活途徑、植物凝集素途徑和旁路途徑,3條途徑共同作用于C3,可見C3是具有代表性的補(bǔ)體,故檢測其在血清的含量可在一定程度上反映補(bǔ)體系統(tǒng)的活化情況。HBV-GN屬于免疫性疾病,免疫復(fù)合物沉積在腎小球,機(jī)體的免疫功能處于紊亂狀態(tài),而作為免疫系統(tǒng)重要組成部分的補(bǔ)體參加了多種腎臟疾病的發(fā)展過程[7-8]。為維持機(jī)體的防御功能和穩(wěn)態(tài),補(bǔ)體各個(gè)成分的一系列酶促反應(yīng)按固定次序發(fā)生,自身免疫因子激活,進(jìn)而促進(jìn)了補(bǔ)體系統(tǒng)消耗。補(bǔ)體成分的消耗導(dǎo)致肝臟對HBV的清除能力明顯不足,從而持續(xù)性促進(jìn)了HBV對肝、腎等臟器的損傷。C3、C4的缺失導(dǎo)致患者T淋巴細(xì)胞功能下降,可引起感染、腫瘤、免疫缺陷等疾病發(fā)展。自身免疫性因子的激活還能增加肝、腎間質(zhì)細(xì)胞損傷,促進(jìn)間質(zhì)成分的代償性纖維化過程。有報(bào)道指出,C3、C4水平與HBV-DNA、24 h尿蛋白定量均呈負(fù)相關(guān),可見補(bǔ)體系統(tǒng)的激活參與了HBV-GN發(fā)生發(fā)展過程,并與疾病嚴(yán)重程度相關(guān),故C3、C4可作為HBV-GN的臨床療效評價(jià)指標(biāo)[9-10]。本研究結(jié)果顯示,2組治療后C3、C4水平均較本組治療前升高(P<0.05),且治療組升高更明顯(P<0.05)??梢娧錍3、C4可直接反映機(jī)體補(bǔ)體系統(tǒng)功能狀態(tài),推測肝腎寧可能通過干預(yù)補(bǔ)體系統(tǒng),調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能,進(jìn)而達(dá)到延緩或治療疾病目的。

        HBV-GN屬中醫(yī)學(xué)脅痛、黃疸、水腫、腰痛、尿濁等范疇,病因主要為感染濕熱疫毒,情志郁結(jié),飲食不潔,或先天稟賦不足,脾胃虧虛,日久肝腎陰虛,病變涉及肝、脾、腎。HBV-GN初期以標(biāo)實(shí)為主,實(shí)邪以肝郁、疫毒、濕熱、瘀血為主。后期為正虛邪伏,正虛包括久病、失治誤治的脾腎兩虧[11-13]。治則為補(bǔ)脾益腎,疏肝解毒,化瘀利濕。首先清除濕熱濁毒,活血化瘀貫穿始終,尤當(dāng)注重益氣扶正健脾治本[14-15]。本研究肝腎寧方中茯苓、白術(shù)健脾補(bǔ)腎,利水滲濕,補(bǔ)而不助邪,利而不傷正;山茱萸、杜仲滋補(bǔ)肝腎,益精氣,堅(jiān)筋骨,以上4味共為君藥,共奏補(bǔ)脾益腎之功。茵陳解毒退黃,柴胡條達(dá)肝氣,疏肝解郁,當(dāng)歸補(bǔ)血活血,血行則氣行,共為臣藥。梔子、大黃清熱,使?jié)駸岫拘皬拇蟊愣?,土茯苓除濕解毒,共為佐藥,佐制君藥滋膩?nèi)生濕熱濁毒。全方標(biāo)本兼顧,以補(bǔ)脾益腎、疏肝解毒、化瘀利濕為法,使?jié)駸嵊舳居腥ヂ?,且不傷正氣?,F(xiàn)代藥理研究表明,茵陳、大黃、梔子有抗病毒作用,不僅保護(hù)肝臟,改善其纖維化,還可提高T淋巴細(xì)胞活性,參與機(jī)體免疫調(diào)節(jié)[16]。柴胡皂苷可增強(qiáng)肝臟解毒能力,柴胡多糖提高機(jī)體免疫功能[17]。茯苓、白術(shù)抗凝,改善肝、腎微循環(huán),預(yù)防纖維化[18]。土茯苓改善血液循環(huán),清除氧自由基和有害物質(zhì),緩解血管內(nèi)皮損傷[19]。本研究結(jié)果顯示,治療組臨床療效優(yōu)于對照組(P<0.05)。

        HBV-GN主要表現(xiàn)為肝腎損傷,可伴轉(zhuǎn)氨酶升高,HBV-DNA大量復(fù)制,腎損害主要為腎病綜合征,表現(xiàn)為大量蛋白尿、低蛋白血癥等[15]。本研究結(jié)果表明,治療后2組HBV-DNA、ALT、AST均降低(P<0.05),且治療組低于對照組(P<0.05),2組Alb、TP均升高(P<0.05),且治療組升高更明顯(P<0.05),說明肝腎寧既能抑制HBV復(fù)制,又能達(dá)到保護(hù)肝功能的目的。治療組治療后24 h尿蛋白定量低于對照組(P<0.05),說明肝腎寧能抑制尿蛋白漏出,達(dá)到提高血漿蛋白的目的。

        另外,對照組予抗病毒及免疫抑制等治療后,出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高2例,急性腎衰竭3例,重癥肺部感染1例,而治療組未出現(xiàn)明顯副作用,可見中藥辨證治療在增效減毒方面存在優(yōu)勢。

        綜上所述,在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用肝腎寧治療HBV-GN臨床療效顯著,可改善肝功能,提高機(jī)體免疫,清除免疫復(fù)合物,減少激素及免疫抑制劑的副作用,延緩疾病進(jìn)展。但由于本研究觀察例數(shù)少,觀察時(shí)間較短,其安全性、有效性仍待進(jìn)一步大樣本、多中心的對照研究來檢驗(yàn)。

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