李洋，王克華

(1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院生殖中心，山東 濟(jì)南)

0 引言

多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome)PCOS 是一種常見的婦科內(nèi)分泌疾病，累及5%～10%的育齡期女性[1]，占無排卵性不孕癥患者的80%[2]。坤泰膠囊為純中藥制劑，大量藥理實驗證明該藥物可以改善多囊患者卵巢功能，并具有激素活性，可調(diào)節(jié)性雌激素水平，促進(jìn)卵泡發(fā)育，增加子宮內(nèi)膜厚度及血流，有助于胚胎著床。目前有多項臨床研究表明，坤泰膠囊聯(lián)合西藥對PCOS合并不孕癥患者的臨床排卵率及妊娠率可能有更好的療效。近年來發(fā)表的評價坤泰膠囊聯(lián)合西藥治療PCOS 綜合療效的文獻(xiàn)較多，但樣本量較小，難以取得具有普遍意義的結(jié)論，為提高檢驗功效，進(jìn)一步系統(tǒng)、客觀評價坤泰膠囊聯(lián)合西藥治療PCOS 的綜合療效，本文匯總了11 篇同類隨機(jī)對照試驗，并對相關(guān)研究結(jié)果進(jìn)行綜合評價和定量分析，對其臨床療效進(jìn)行總結(jié)，以期為臨床應(yīng)用提供可靠證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計算機(jī)檢索中國知識資源總庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)學(xué)術(shù)論文總庫、維普(VIP)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)(SinoMed)、Cochrane Library、PubMed、Web of Science、EMbase，時間為建庫到2018年5 月。英文檢索詞：PCOS， polycysticovarian syndrome， insulin resistence， metformin chinesemedicine，herbal medicine；中文檢索詞：坤泰膠囊；多囊卵巢綜合征；中西醫(yī)結(jié)合；不孕癥；隨機(jī)對照試驗；Meta 分析。采用主題詞和自由詞相結(jié)合，盡量避免漏檢。

1.2 文獻(xiàn)篩查與資料提取

篩選提取資料內(nèi)容包括：納入公開發(fā)表的隨機(jī)對照試驗，無論有無采用盲法或?qū)嵤┓峙潆[藏；文獻(xiàn)發(fā)表年限與數(shù)據(jù)來源、文章關(guān)于PCOS 的診斷標(biāo)準(zhǔn)、主要結(jié)局指標(biāo)、文章質(zhì)量評價等須符合以下納入標(biāo)準(zhǔn)；納入研究中不同組患者基線資料(一般情況包括年齡范圍、平均年齡、病程范圍等)要求無顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.3 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 診斷與排除標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)[3]，即除外甲狀腺疾病、先天性腎上腺皮質(zhì)增生、雄激素腫瘤、庫欣綜合征等，如若符合以下三個條件中的兩個即可納入：(1)稀發(fā)排卵或無排卵。(2)高雄激素的臨床表現(xiàn)和或高雄激素血癥。(3)多囊性卵巢：超聲顯示一側(cè)或雙側(cè)卵巢有≥12 個卵泡，卵泡直徑2-9mm，和(或)卵巢體積＞10mL，符合2011 年我國制定的多囊卵巢診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]的文獻(xiàn)亦可納入。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)不符合鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)診斷或2011 年我國制定的多囊卵巢診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者；(2)非隨機(jī)對照試驗或者回顧性研究、信息重復(fù)、個案、信息不全者；(3)研究對象及干預(yù)措施不符合入選標(biāo)準(zhǔn)；(4)試驗的結(jié)局指標(biāo)沒有宮頸粘液評分、成熟卵泡數(shù)、子宮內(nèi)膜厚度、子宮內(nèi)膜類型、臨床療效、妊娠率等；(5)重復(fù)文獻(xiàn)、綜述、個案報道。

1.3.2 干預(yù)措施

對照組(Control)為口服西藥治療，試驗組(Trails)在對照組的基礎(chǔ)上給予坤泰膠囊治療。

1.3.3 結(jié)局指標(biāo)

①宮頸粘液評分；②成熟卵泡數(shù)；③子宮內(nèi)膜厚度；④子宮內(nèi)膜類型；⑤臨床療效；⑥妊娠率；⑦內(nèi)分泌水平；⑧排卵率；⑨行經(jīng)天數(shù)；⑩子宮內(nèi)膜螺旋動脈血流參數(shù)(PI、RL)等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

質(zhì)量評價按照J(rèn)adad 評分準(zhǔn)則，由2 名研究者判定是否存在：(1)隨機(jī)序列產(chǎn)生合理性；(2)隨機(jī)化隱藏的使用；(3)是否施盲；(4)失訪及退出的人數(shù)和原因的記錄。1-3 分視為低質(zhì)量，4-7分視為高質(zhì)量。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析方法

使用采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3 軟件進(jìn)行Meta分析。計數(shù)資料采用SMD(標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差)分析統(tǒng)計量，二分類變量采用比值比(odds risk，OR)分析統(tǒng)計量。各效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)表示。研究結(jié)果的異質(zhì)性檢驗采用和Q 值檢驗，當(dāng)P＞0.1、I2＜50%，多個研究具有同質(zhì)性，研究結(jié)果的合并采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，當(dāng)P ≥0.1、I2≥50%，多個研究具有較大異質(zhì)性，潛在的發(fā)表偏倚采用“漏斗”圖形分析法進(jìn)行評價。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果文獻(xiàn)篩選結(jié)果

圖1

通過輸入關(guān)鍵詞數(shù)據(jù)庫檢索得到文獻(xiàn)455 篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)及進(jìn)一步閱讀題目及摘要后剩余可能符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)37 篇，仔細(xì)閱讀全文排除26 篇文獻(xiàn)，包含非隨機(jī)對照試驗7 篇，診斷標(biāo)準(zhǔn)不符合17 篇，其他2 篇，最終納入研究的文獻(xiàn)數(shù)量為11 篇。共包括1054 個樣本，試驗組528 例，對照組526 例，見圖1。

2.2 納入研究的一般情況

見表1。

結(jié)局指標(biāo)：①宮頸粘液評分；②成熟卵泡數(shù)；③子宮內(nèi)膜厚度；④子宮內(nèi)膜類型；⑤臨床療效；⑥妊娠率；⑦內(nèi)分泌水平；⑧排卵率⑨行經(jīng)天數(shù)；⑩子宮內(nèi)膜螺旋動脈血流參數(shù)(PI、RL)。

治療周期內(nèi)停用其他藥物。

2.3 納入研究的質(zhì)量評價

見表2。

2.4 納入研究Meta 分析結(jié)果

2.4.1 宮頸粘液評分

共7[7][8][10-13][16]篇文獻(xiàn)報道了患者的宮頸黏液評分。經(jīng)異質(zhì)性檢驗I2=94%，P＜0.00001，即納入7 個試驗具有異質(zhì)性，故選用隨機(jī)效應(yīng)模型，合并SMD 值為2.88，95%CI(1.97，3.8)，P＜0.00001，即宮頸粘液評分有統(tǒng)計學(xué)意義(圖2)。Meta 分析的倒漏斗圖顯示不完全對稱，存在一定的發(fā)表偏倚和誤差(圖3)。

2.4.2 成熟卵泡個數(shù)經(jīng)異質(zhì)性檢驗，I2=85%，P＜0.00001，即納入5 個RCT[7][10][16][12][13]具有異質(zhì)性，故選用隨機(jī)效應(yīng)模型，合并數(shù)據(jù)，SMD 值為1.03，95%CI(0.63，1.42)，P＜0.00001，即成熟卵泡個數(shù)有統(tǒng)計學(xué)意義(圖4)。Meta 分析的倒漏斗圖顯示不完全對稱，存在一定的發(fā)表偏倚和誤差(圖5)。

2.4.3 子宮內(nèi)膜厚度(mm)

經(jīng)異質(zhì)性檢驗I2=31%，P=0.16，即納入9 項研究[7]-[13][16][17]具無異質(zhì)性，故選用固定效應(yīng)模型，合并數(shù)據(jù)，SMD 值為0.96，95%CI(0.83，1.09)，P＜0.00001，即成熟卵泡個數(shù)有統(tǒng)計學(xué)意義(圖6)。Meta 分析的倒漏斗圖顯示不完全對稱，存在一定的發(fā)表偏倚和誤差(圖7)。

2.4.4 妊娠率

5 個研究[8][9][11][14][15]報告了治療后PCOS 患者的妊娠率。異質(zhì)性檢驗發(fā)現(xiàn)P=0.68，I2=0%，5 項研究間無異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，結(jié)果顯示合并數(shù)據(jù)SMD 值為1.79，95%CI(1.28，2.49)，P=0.0006，治療組和對照組相比較，其妊娠率具有統(tǒng)計學(xué)意義，見圖8。Meta 分析的倒漏斗圖顯示不完全對稱，存在一定的發(fā)表偏倚和誤差(圖9)。

表1 納入研究的基本情況

表2 納入研究的質(zhì)量評價

圖2

圖3

圖4

圖5

3 討論

PCOS 是常見的婦科內(nèi)分泌疾病，為導(dǎo)致不排卵性不孕的主要原因，以閉經(jīng)或月經(jīng)稀發(fā)、雄激素過多、排卵障礙和多囊卵巢為主要臨床特征。PCOS 臨床表現(xiàn)主要有多毛、黑棘皮、痤瘡、月經(jīng)周期改變、不孕、代謝功能異常等，嚴(yán)重影響育齡期女性的生活質(zhì)量[1]。藥物促排卵是治療PCOS 合并不孕的主要方法。

克羅米芬(CC)是一種非甾體類雌激素拮抗劑，為促排首選藥物。CC 對雌激素有較強(qiáng)的拮抗作用，可競爭性占據(jù)雌激素受體，解除內(nèi)源性雌激素對下丘腦的負(fù)反饋，增加FSH 與LH 的釋放頻率，從而促進(jìn)卵泡生長； 卵泡成熟后，內(nèi)源性分泌雌激素水平升高，通過正反饋激發(fā)排卵前促性腺激素的釋放達(dá)峰值，從而促進(jìn)排卵，其排卵率可達(dá)70% ～80%。但其抗雌激素效應(yīng)可影響子宮內(nèi)膜生長，不利胚胎著床； 亦可增加宮頸黏液的粘稠度，影響精子的穿透上行?？肆_米芬的特點為排卵率高，妊娠率低。

來曲唑為口服非甾體類新一代芳香化酶抑制劑，可有效抑制外周血中雄激素前體物質(zhì)的芳香化，阻礙雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化過程，降低體內(nèi)雌激素水平，從而解除雌激素對下丘腦-垂體的負(fù)反饋作用，使促性腺激素Gn 升高，從而達(dá)到誘導(dǎo)卵泡發(fā)育、成熟的效果。此藥在卵泡發(fā)育至后期時代謝較快，可與排卵后黃體期所產(chǎn)生的雌激素作用子宮內(nèi)膜，提高內(nèi)膜的容受性，從而提高妊娠率。此外，雄激素具有胰島素樣生長因子作用，可提高卵泡對FSH 受體的敏感性，提高多囊卵巢綜合征患者對促排卵藥物的敏感性[5-6]，亦可提高FSH 受體的表達(dá)，進(jìn)而達(dá)到更好的促排效果。

炔雌醇環(huán)丙孕酮片是一種具有抗雄激素作用的復(fù)方制劑，主要成分為炔雌醇及環(huán)丙孕酮。炔雌醇可促進(jìn)激素與球蛋白結(jié)合，減少游離睪酮，從而減少外周血中雄激素水平。醋酸環(huán)丙孕酮可明顯減少下丘腦促性腺激素釋放激素的分泌，從而抑制垂體促性腺激素，特別是LH 的分泌，使LH/FSH 比例紊亂得以調(diào)整，降低血中LH、FSH 水平，進(jìn)而降低雄激素的分泌。炔雌醇環(huán)丙孕酮還可阻礙子宮內(nèi)膜的異常增生，促進(jìn)促性腺激素的分泌，升高雌激素，改善患者的多毛、月經(jīng)異常等癥狀。

圖6

圖7

圖8

圖9

研究表明中西藥結(jié)合治療可有效提高治療效果。多囊卵巢綜合征屬于中醫(yī)學(xué)中不孕、月經(jīng)失調(diào)、閉經(jīng)范疇，病理基礎(chǔ)為腎虛、痰濕阻絡(luò)，胞脈閉塞導(dǎo)致，臨床常用補(bǔ)腎化痰活血法治療PCOS。坤泰膠囊由白芍、黃連、黃芩、茯苓、熟地黃、阿膠等藥物組成，功擅養(yǎng)血益氣，滋腎活血，可調(diào)節(jié)腎氣-沖任-天葵-胞宮軸，內(nèi)源性調(diào)節(jié)性激素水平達(dá)到改善卵巢功能，提高卵泡質(zhì)量，增加排卵率，增加子宮內(nèi)膜增厚，提高內(nèi)膜容受性的作用，從而達(dá)到恢復(fù)月經(jīng)周期、提高妊娠率的目的，且此藥不含性激素，無激素致癌風(fēng)險，毒副作用小，無藥物依賴性，用藥安全性高，在輔助西藥治療PCOS 時可彌補(bǔ)西藥的不足，起到很好的增效作用。

本研究的局限性：(1)目前發(fā)表的坤泰膠囊聯(lián)合西藥治療PCOS 的文獻(xiàn)較少，本研究僅納入11 個隨機(jī)對照研究；(2)本文納入的文獻(xiàn)中無外文文獻(xiàn)；(3)本研究納入的文獻(xiàn)未完全遵循標(biāo)準(zhǔn)化的隨機(jī)分配原則，其中僅4 篇研究描述了具體的隨機(jī)方法，其余均未說明分配隱藏和盲法實施情況及隨訪或退出情況，亦未進(jìn)行隨訪，研究結(jié)果可能存在一定的偏倚；(4)只檢索了公開發(fā)表并可在全文中獲得完整數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)，增加了發(fā)生偏倚的可能性。