馬媛媛 穆紅光 王曉寅 李凡 陳珊

近年來，慢性腎病(CKD)患病率和病死率呈逐年升高趨勢，已經(jīng)成為危害全球人類健康的系列綜合征[1,2]。CKD患者通常合并不同程度的認(rèn)知功能障礙(CI)和免疫功能減低，不僅影響患者生活質(zhì)量，也造成住院率和病死率的大幅升高[3,4]。研究顯示，尿微量蛋白與CKD患者病情和腎損傷嚴(yán)重程度密切相關(guān)，但其與認(rèn)知受損和免疫功能的相關(guān)性研究目前報道尚少[5]。本研究檢測了不同分期CKD 患者4種尿微量蛋白水平，并分析其與認(rèn)知損害和免疫功能的相關(guān)性，旨在為疾病防治提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月至2019年10月河北北方學(xué)院附屬第二醫(yī)院收治的CKD患者234例為研究對象，其中男135例，女99例；年齡18～74歲，平均(56.89±6.26)歲；根據(jù)腎小球濾過率(GFR)分為CKD G1期組(n=58)、CKD G2期組(n=50)、CKD G3期組(n=52)、CKD G4期組(n=44)、CKD G5期組(n=30)，5組年齡、性別比、原發(fā)疾病等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。另選取同期健康體檢者30例為對照組，其中男14例，女16例，年齡28～72歲，平均(54.76±6.13)歲。見表1。

表1 5組基線資料比較

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合CKD診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②年齡≥18歲；③患者表現(xiàn)為血、尿成分改變，且影像學(xué)、病理學(xué)檢查提示腎臟結(jié)構(gòu)或功能異常，持續(xù)時間≥3個月，或者GFR>60 ml·min-1·1.73 m-2，持續(xù)時間≥3個月；④患者及家屬知情同意。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①重要臟器功能不全、惡性腫瘤患者；②年齡<18歲；③急性腎衰、急慢性感染患者；④妊娠或哺乳期女性患者。

1.3 方法 采集受檢者清晨空腹肘靜脈血5 ml，3 000 r/min離心10 min，分離血清；留取受檢者晨尿。(1)尿微量蛋白:免疫比濁法測定尿微量白蛋白(UmAlb)、β2微球蛋白(Uβ2MG)、轉(zhuǎn)鐵蛋白(UTRF)、免疫球蛋白(UIgG)。(2)認(rèn)知功能:采用蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA)評價6組認(rèn)知功能，包括注意力、記憶力、語言能力、抽象思維等項目，分值越高表示認(rèn)知功能越好。(3)T淋巴細(xì)胞亞群:流式細(xì)胞儀測定外周血CD3+、CD4+、CD8+，計算CD4+/CD8+。

2 結(jié)果

2.1 6組尿微量蛋白比較 CKD G1期組UmAlb、Uβ2MG、UTRF、UIgG與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；隨著CKD分期進(jìn)展，G2～G5期組UmAlb、Uβ2MG、UTRF、UIgG顯著升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

組別UmAlbUβ2MGUTRFUIgG對照組(n=30) 7.35±0.860.17±0.020.64±0.093.11±0.45CKD G1期組(n=58)10.24±1.040.24±0.031.85±0.1510.65±1.12CKD G2期組(n=50)13.64±1.37*0.26±0.04*2.13±0.28*14.56±2.31*CKD G3期組(n=52)93.12±9.49*#2.25±0.34*#12.67±1.74*#59.88±7.34*#CKD G4期組(n=44)189.54±19.34*#△5.13±0.68*#△20.60±2.95*#△98.43±9.69*#△CKD G5期組(n=30)337.31±34.80*#△☆4.99±0.73*#△☆31.32±4.26*#△☆152.38±12.66*#△☆

注：與對照組比較，*P<0.05；與CKD G2期組比較，#P<0.05；與CKS G3組比較，△P<0.05；與CKD G4組比較，☆P<0.05

2.2 6組MoCA評分、CI發(fā)生率比較 CKD G1期組MoCA評分、CI發(fā)生率與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；隨著CKD分期進(jìn)展，G2～G5期組MoCA評分顯著降低，CI發(fā)生率顯著升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

2.3 6組T淋巴細(xì)胞亞群比較 CKD G1期組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；隨著CKD分期進(jìn)展，G2～G5期組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+顯著降低，CD8+顯著升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表3 6組MoCA評分、CI發(fā)生率比較

注：與對照組比較，*P<0.05；與CKD G2期組比較，#P<0.05；△P<0.05；與CKD G4組比較；☆P<0.05

組別CD3+(%)CD4+(%)CD8+(%)CD4+/CD8+對照組(n=30) 69.78±6.4342.33±5.2516.45±2.741.98±0.31CKD G1期組(n=58)66.99±7.0841.86±4.8917.00±2.681.94±0.33CKD G2期組(n=50)61.51±6.65*38.57±4.34*19.13±2.72*1.77±0.28*CKD G3期組(n=52)57.12±5.84*#36.26±3.97*#21.54±2.80*#1.40±0.23*#CKD G4期組(n=44)53.34±5.47*#△35.78±3.46*#△23.77±3.12*#△1.13±0.15*#△CKD G5期組(n=30)49.68±5.11*#△☆33.23±3.25*#△☆26.09±3.45*#△☆0.85±0.11*#△☆

注：與對照組比較，*P<0.05；與CKD G2期組比較，#P<0.05；與CKS G3組比較，△P<0.05；與CKD G4組比較，☆P<0.05

2.4 相關(guān)性分析 Spearman相關(guān)分析顯示，MoCA評分與UmAlb、Uβ2MG、UTRF、UIgG均呈負(fù)相關(guān)性(r=-0.687、-0.623、-0.699、-0.646，P<0.05)。CD3+與UmAlb、Uβ2MG、UTRF、UIgG均呈負(fù)相關(guān)性(r=-0.598、-0.600、-0.587、-0.592，P<0.05)；CD4+與UmAlb、Uβ2MG、UTRF、UIgG均呈負(fù)相關(guān)性(r=--0.611、-0.599、-0.603、-0.598，P<0.05)；CD8+與UmAlb、Uβ2MG、UTRF、UIgG均呈正相關(guān)性(r=0.573、0.602、0.568、0.588，P<0.05)。

3 討論

CKD是臨床常見的腎臟慢性損傷性疾病，高血壓、糖尿病、免疫性疾病是其常見病因，也是導(dǎo)致終末期腎病的重要原因[7,8]。CKD如果治療不及時將逐漸發(fā)展至腎衰竭、尿毒癥，并造成心、腦等多器官功能障礙，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量和預(yù)后[9]。研究表明，早期腎損傷即可出現(xiàn)尿微量蛋白的增多，檢測其變化是評估腎血管微循環(huán)和腎功能的重要指標(biāo)[10]。本研究結(jié)果顯示，隨著CKD分期進(jìn)展，G2～G5期組UmAlb、Uβ2MG、UTRF、UIgG顯著升高(P<0.05)，說明尿微量蛋白水平與疾病分期密切相關(guān)，尿微量蛋白可作為反映腎功能尤其是早期腎損傷的敏感指標(biāo)，與他人報道[11,12]一致。

由于腎臟血管病變發(fā)生后會對腦功能產(chǎn)生一定影響，CKD被認(rèn)為是認(rèn)知損害的獨(dú)立危險因素[13]。資料顯示，CKD患者CI發(fā)生率約為正常人的3倍左右，并且隨著腎損傷加重CI發(fā)生率逐漸增加[14,15]?；颊咧饕憩F(xiàn)為記憶力、注意力、執(zhí)行力、語言表達(dá)能力等多方面功能受損，不僅影響患者生活質(zhì)量，也導(dǎo)致預(yù)后不良[16]。本研究結(jié)果顯示，隨著CKD分期進(jìn)展，G2～G5期組MoCA評分顯著降低，CI發(fā)生率顯著升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，提示CKD患者普遍存在腎臟微循環(huán)障礙和認(rèn)知損害，且隨著腎功能下降和尿微量蛋白增加，CI發(fā)生率逐漸增加。Spearman相關(guān)分析顯示，MoCA評分與UmAlb、Uβ2MG、UTRF、UIgG均呈負(fù)相關(guān)性(P<0.05)，提示尿微量蛋白增加可在一定程度上反映認(rèn)知損害嚴(yán)重程度。這可能與以下因素有關(guān)：(1)血壓、血脂等高危因素是導(dǎo)致腎臟和腦血管內(nèi)皮功能障礙和血管病變的共同病理基礎(chǔ)，這些因素作用于腎臟和腦組織后同時出現(xiàn)尿微量蛋白增加和認(rèn)知受損[17]；(2)腎臟受損引起高血鈣、高血磷，二者在軟組織結(jié)合形成鈣磷沉積物，從而引起血管鈣化和腦血流量下降，進(jìn)而損傷腦白質(zhì)，導(dǎo)致CI發(fā)生率升高[18]。因此，CKD患者發(fā)生認(rèn)知受損是多種因素共同作用的結(jié)果。

T淋巴細(xì)胞是介導(dǎo)機(jī)體免疫應(yīng)答的主要效應(yīng)細(xì)胞，包括CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞，二者比例失衡表示細(xì)胞免疫功能紊亂[19,20]。CKD發(fā)生發(fā)展過程中內(nèi)環(huán)境改變、毒素蓄積、氧化應(yīng)激等病理變化導(dǎo)致患者免疫功能受到不同程度的損傷，表現(xiàn)為T淋巴細(xì)胞減少[21]。本研究結(jié)果顯示，CKD G1期組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；隨著CKD分期進(jìn)展，G2～G5期組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+顯著降低，CD8+顯著升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，說明不同分期CKD患者均存在不同程度的免疫功能減低，表現(xiàn)為CD3+、CD4+、CD4+/CD8+降低和CD8+升高，且病情越嚴(yán)重以上指標(biāo)變化越明顯，與他人報道[22]一致。Spearman相關(guān)分析顯示，CD3+與UmAlb、Uβ2MG、UTRF、UIgG均呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)；CD4+與UmAlb、Uβ2MG、UTRF、UIgG均呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)；CD8+與UmAlb、Uβ2MG、UTRF、UIgG均呈正相關(guān)(P<0.05)，提示CKD患者尿微量蛋白不僅能夠反映腎功能，也和細(xì)胞免疫有關(guān)。

綜上所述，隨著CKD分期進(jìn)展，尿微量蛋白逐漸升高，與認(rèn)知損害和免疫功能密切相關(guān)。檢測尿微量蛋白可在一定程度上反映CKD患者認(rèn)知損害和免疫功能變化，這對于監(jiān)測病情及預(yù)后評估具有重要價值。