劉心悅 巫燕芬 馬子騫 李學

胰腺癌是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一，由于其早期缺乏特異性臨床表現(xiàn)，早期診出率低，就診時多為中晚期，且具有惡性程度高和預后差的特點，90%的患者常在診斷后5年內死亡。在我國，根據(jù)2018年國家癌癥中心發(fā)布的2003至2013年居民癌癥數(shù)據(jù)顯示，在符合納入條件的659 732例惡性腫瘤患者中，胰腺癌共有17 823例，占2.7%，其發(fā)病率在所有惡性腫瘤中排第十位，而胰腺癌的死亡率在所有惡性腫瘤中排第五位，且5年相對生存率在常見惡性腫瘤中最差，僅為7.2%[1]。有研究表明，發(fā)病部位、TNM分期、治療方式、腫瘤標志物水平、肝轉移等與胰腺癌患者預后密切相關[2]。本文對收治的102例病理診斷為腺癌的胰腺癌初診患者進行研究，預期發(fā)現(xiàn)胰腺癌臨床特征及影響胰腺癌預后的影響因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年7月至2018年7月中日友好醫(yī)院資料完善、病理明確診斷為腺癌的胰腺癌初診住院患者102例，男57例，女45例；年齡29～81歲，中位年齡63.5歲。102例患者中，伴黃疸26例，伴腹痛65例，近期體重明顯下降59例，伴惡心嘔吐15例，伴食欲減退14例，伴腹脹10例，近期大便性狀改變9例，近期血糖控制不佳18例，無明顯癥狀因體檢發(fā)現(xiàn)腫瘤標志物升高或發(fā)現(xiàn)胰腺占位10例。個人史及既往史：吸煙史26例，大量飲酒史15例，直系親屬腫瘤病史19例。既往有2年以上的糖尿病病史24例，2年內新發(fā)糖尿病或胰腺癌與糖尿病同時發(fā)現(xiàn)18例。部位：腫瘤發(fā)生于胰腺頭(頸)部65例，胰腺體(尾)37例。Ⅰb期1例，Ⅱ期36例，Ⅲ期20例，Ⅳ期46例。治療：根治手術50例，化療56例，靶向治療9例，放療6例，肝超聲消融3例，伽馬刀2例，中醫(yī)治療39例。

1.2 診斷標準

1.2.1 胰腺癌的診斷標準參考2018版胰腺癌綜合診治指南[3]：手術患者依據(jù)外科手術以及病理檢查證實，未進行手術的患者經過CT引導下穿刺活檢、超聲引導下穿刺活檢等方式下做病理檢查，腹水做脫落細胞學檢查，且根據(jù)典型臨床表現(xiàn)及影像學檢查，包括CT、MRI、PET-CT等證實胰腺有占位性病變，病理診斷為胰腺癌，并且排除其他部位腫瘤胰腺轉移的情況。

1.2.2 糖尿病診斷標準采用1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)標準：有典型糖尿病癥狀者，隨機血糖≥11.1 mmol/L，或空腹血糖≥7.0 mmol/L，或口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)2 h血糖≥11.1 mmol/L。

1.3 納入與排除標準

1.3.1 納入標準：①經病理明確診斷為腺癌；②病例資料完善；③接受定期回訪。

1.3.2 排除標準：①病例資料不全；②失訪；③合并其他惡性腫瘤的患者。

1.4 觀察指標 分析胰腺癌患者初診時的一般情況、胰腺癌確診時間、既往病史、病理、理化指標(腫瘤標志物、血糖)、曾采用的治療方法(手術、化療、靶向、放療、中醫(yī)治療等)、總生存期等。

1.5 統(tǒng)計學分析 應用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件，采用Kaplan-Meier法的對數(shù)軼檢驗(Log-Rank test)，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 糖尿病合并胰腺癌臨床特征分析 伴糖尿病的患者手術機會較少，頭頸比例高，腫瘤分期晚期比例更大，腫瘤直徑更大。見表1。

表1 糖尿病合并胰腺癌患者臨床特征 例(%)

2.2 不同臨床特征對胰腺癌患者預后影響

2.2.1 對胰腺癌生存時間無影響的因素：性別、年齡、吸煙史、飲酒史、高血壓史、糖尿病史、腫瘤部位、脈管癌栓與生存期無關(P>0.05)。見表2。

表2 對胰腺癌患者無影響的臨床特征 例(%)

2.2.2 對胰腺癌生存時間有影響的因素：單因素分析顯示，是否手術、腫瘤分期、淋巴結轉移、手術切緣是否有癌浸潤對胰腺癌患者的生存時間有影響(P<0.05)。見表3。

表3 對胰腺癌患者有影響的臨床特征 例(%)

2.3 實驗室檢查

2.3.1 腫瘤標志物:臨床上常檢測的腫瘤標志物有CA199、CEA、CA153等，其中以CA199最有胰腺癌診斷價值。102例患者中，81例患者的CA199高于正常值，陽性率為79.4%，其中有35例患者CA199>1 000 U/ml(高于我院測量上限)，占患者總數(shù)的34.3%。102例患者中，48例患者CEA高于正常值，陽性率為47.1%，其中最高為1 000 ng/ml；49例患者的CA125高于正常值，陽性率48.0%，多見于合并腹水患者，數(shù)值最高為5 000 U/ml。見表4。

表4 腫瘤標志物檢查結果 例(%)

2.3.2 肝功能(轉氨酶):102例胰腺癌患者中，共有43例患者出現(xiàn)轉氨酶升高，提示肝功能異常，但肝功能異常和肝功能正常的生存期無差別(P=0.524)。見表5。

2.3.3 胰腺功能(血清淀粉酶、脂肪酶):對89例有血清淀粉酶數(shù)據(jù)的胰腺癌患者進行分組，低于正常值11例，正常范圍內56例，高于正常值22例，其中位生存期分別為6.1、7.95、9.15個月，使用Log-Rasnk法進行單因素分析，證明血清淀粉酶數(shù)值過低對胰腺癌預后有影響(P=0.011)?？紤]原因可能與胰腺癌導致的胰腺血清淀粉酶分泌減少有關。對89例有脂肪酶數(shù)據(jù)的患者進行分組，按脂肪酶<20 U/ml，脂肪酶在20～100 U/ml,脂肪酶>100 U/ml分為3組，其中位生存期分別為7.6、7.85、7.0個月(P=0.432)。不能證明其與胰腺癌預后有關。見表5。

2.3.4 血脂:63例血酯資料齊全的合并總膽固醇升高的胰腺癌患者(n=12)中位生存期為5.2個月，總膽固醇正?；颊?n=51)中位生存期為6.5個月，總膽固醇升高是胰腺癌預后的危險因素(P=0.037)。將63例血脂資料齊全的胰腺癌患者分為三酰甘油>1.7 mmol/L(n=19)和≤1.7 mmol/L(n=44)，其中位生存期分別為5.4和6.4個月(P=0.137)，不能證明三酰甘油升高是胰腺癌預后的危險因素。見表5。

3 討論

3.1 結果 通過對102例病理診斷為腺癌的胰腺癌患者的進行回顧性研究，得出是否手術、淋巴結轉移、腫瘤分期、CA199、切緣癌浸潤、血清淀粉酶、總膽固醇為胰腺腺癌患者的危險因素。不能證明性別、年齡、飲酒史、吸煙史、高血壓史、糖尿病史、腫瘤部位、脈管癌栓、轉氨酶、脂肪酶、三酰甘油與胰腺腺癌預后有關。

3.2 初診原因分析 胰腺癌早期難以診斷，發(fā)現(xiàn)時多為中晚期，故增加胰腺癌的早期診出是尤為重要。102例初診患者中，較多伴有以下癥狀：黃疸、腹痛、血糖升高、體重下降、腹脹、嘔吐，這些是胰腺癌的重要首發(fā)癥狀，腹痛患者中，短者腹痛3 d，長者為1年，且多例患者疼痛癥狀持續(xù)超過1個月。在體重下降者中，下降

表5 肝功能、胰腺功能、血脂檢查結果 例(%)

緩慢者最慢2個月下降2 kg，下降最快為3個月下降25 kg，且體重下降者占全部胰腺癌患者中的57.8%。故臨床醫(yī)師應該對腹痛、短期內體重下降明顯的患者提高警惕，加做CA199及腹部超聲提高早期診斷可能。經體檢確診胰腺癌的9例患者中，胰腺癌Ⅱ期占6例66.7%，早-中期占比明顯高于總體患者中的占比，而早-中期患者預后明顯好于晚期患者。體檢時確診胰腺癌的患者，平均生存期為18.3個月，長于總體評價生存期，故定期體檢對于早期發(fā)現(xiàn)胰腺癌有重要意義，具有胰腺癌高危因素的患者應定期體檢，有助于早期診斷胰腺癌，提高生活質量，延長生存期。

3.3 糖尿病與胰腺癌的關系 最新研究表明，部分新發(fā)糖尿病(2年內診斷)是胰腺癌的早期臨床表現(xiàn)之一[4]。有研究選取了10年間1 030例腫瘤患者，在2組性別、年齡無統(tǒng)計學差異的情況下發(fā)現(xiàn)，腫瘤組空腹血糖值、糖尿病發(fā)生率均高于對照組(P<0.01),各項消化道腫瘤中胰腺癌平均空腹血糖最高，這表明胰腺癌與糖尿病及血糖異常關系密切[5]。

3.4 對胰腺癌預后的影響

3.4.1 糖尿病史對生存期的影響:Dandona等[6]對355例手術切除的胰腺癌患者進行回顧性分析，認為預后與是否伴有糖尿病史無關(HR=0.87,95% CI:0.66～1.14)。Hart等[7]分析得出術前糖尿病與胰腺癌患者死亡風險增加無關(P=0.676, HR=1.06, 95%CI:0.81～1.38)，伴糖尿病與不伴糖尿病患者胰腺癌切除術后的中位生存期分別為24個月和26個月，無統(tǒng)計學意義(P=0.610)。與本研究結論相同。也有學者認為，糖尿病是胰腺癌預后的危險因素，如Mao等[8]進行系統(tǒng)評價和薈萃分析，得出胰腺癌合并糖尿病患者的生存期較短。許崇祥等[9]回顧性研究了83例胰腺癌患者，得出糖尿病組相較于非糖尿病組，3年生存率分別為11.3%和31.8%(P<0.05)。

3.4.2 血糖控制水平對生存期的影響:對于長期糖尿病的24例患者，生存期沒有明顯的差別，但對于2年內新發(fā)糖尿病的18例患者，7例血糖控制可，中位生存期為10.45個月，11例血糖控制差的患者中位生存期為6.25個月，血糖控制好的患者生存期明顯長于血糖控制差的患者?？梢姳O(jiān)測血糖水平對判斷胰腺癌的預后及治療效果具有重要臨床意義。許崇祥等[9]回顧性研究了83例胰腺癌患者，術后血糖控制不良組與血糖控制良好組3年生存率分別為8.8%和34.6%(P<0.05)。與本研究結論相同。

3.5 腫瘤標志物對胰腺癌預后的影響

3.5.1 CA199對胰腺癌預后的影響:CA199是臨床上常用的腫瘤標記物，它不僅對胰腺癌的診斷有較高的特異性和敏感性，而且與治療療效與預后有關。Kanda等[10]對324例胰腺癌患者進行了研究，表明CA199是胰腺癌預后的獨立影響因素(HR=1.62，P=0.021)。本項研究中， 35例CA199≥1 000 U/ml的患者的中位生存期(6.5個月)，低于另外67例CA199<1 000 U/ml的患者中位生存期為(9.0個月)(P<0.05)，提示CA199的水平對于胰腺癌的預后評估具有意義，與上述文獻觀點相同。本研究中的CA199≤27 U/ml組中位生存期(7.0個月)少于CA199在28～1 000 U/ml(12.1個月)，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，本研究中的CA199正?；颊呱嫫谳^CA199在28～1 000 U/ml低，考慮與病例數(shù)偏少及CA199的敏感性有關。

3.5.2 CEA對生存期的影響:有研究表明，CEA是影響胰腺癌生存期的獨立因素，CEA越高，平均生存期就越短[11]。同時，CEA越高，分期越晚，在CEA>5 ng/ml時的48例患者中，有31例胰腺癌Ⅳ期的患者，占64.6%，超過了總體中Ⅳ期46/102的比例?？紤]是因為腫瘤發(fā)展至晚期，隨著體積增大，CEA水平增高，因此CEA水平可反映胰腺癌基本進展程度，這與一項外國研究結論[12]相同。本研究中，CEA>5 ng/ml的48例患者中位生存期為6.45個月，而處在正常范圍內的52例患者中位生存期為11.3個月，但無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，不能證明CEA是胰腺癌預后的影響因素。

3.5.3 CA125對胰腺癌生存期的影響:如李彩麗[13]利用COX比例風險模型進行多因素分析得出CA125是胰腺癌患者生存期的獨立因素(P=0.003)，同時也是影響術后生存期的獨立因素(P=0.017)。在本研究中，53例CA125處于正常范圍的胰腺癌患者中位生存期為11.3個月,48例CA125高于標準的患者中位生存期為6.45個月(P=0.000)，考慮CA125多由腹腔轉移灶產生，升高的患者多為晚期胰腺癌患者，如本研究內，48例CA125升高的患者，34例為Ⅳ期胰腺癌。故CA125是胰腺癌預后的危險因素，與上述研究結論相同。

3.6 切緣是否有癌浸潤對胰腺癌預后的影響 Yeo等[14]對201例胰腺癌手術患者進行研究，發(fā)現(xiàn)手術切緣陽性的患者中位OS僅為 10個月,5年生存率為 8%，而手術切緣為陰性的胰腺癌患者的中位OS 為18個月，5年生存率為26%。本研究中，4例手術切緣有癌浸潤的患者中位生存期為5.85個月，1年存活率為25.0%，而40例切緣無癌浸潤發(fā)的患者中位生存期為14.85個月，1年存活率62.5%(P=0.025)，可見手術切緣陽性是胰腺癌手術患者的危險因素，與上述研究結論相同。

3.7 血清淀粉酶對胰腺癌預后的影響 常艷軍等[15]發(fā)現(xiàn)胰腺癌患者血淀粉酶水平更低，腫瘤位于頭頸部者,患者血淀粉酶水平均更低(P<0.05)。本研究中淀粉酶數(shù)據(jù)完善的89例胰腺癌患者中，低于正常值11例，正常范圍內56例，高于正常值22例，其中位生存期分別為6.1、7.95、9.15個月，使用Log-Rasnk法進行單因素分析，血清淀粉酶數(shù)值低于正常值對胰腺癌預后有影響(P=0.011)。分析原因，血清淀粉酶越低，胰腺功能破壞更加嚴重，腫瘤侵襲范圍更大，預后不佳。

3.8 血脂對胰腺癌預后的影響 目前對血脂及胰腺癌預后的研究較少，還需進一步研究。孫無悔[16]分析發(fā)現(xiàn)胰腺癌患者血脂異常組相較于血脂正常組更易伴隨黃疸癥狀(P<0.001)，但高膽固醇血癥患者腫瘤相對較小(P=0.026)、分期較早(P=0.021),多因素分析顯示，高膽固醇血癥是延長胰腺癌患者術后住院時間的危險因素。合并總膽固醇升高的胰腺癌患者(n=12)中位生存期為5個月，總膽固醇正常的患者(n=51)中位生存期為6.5個月，經Log-Rank檢驗，總膽固醇升高是胰腺癌預后的危險因素(P=0.037)。

綜上所述，胰腺癌患者預后影響因素眾多，腫瘤分期Ⅳ期、未行手術、血清CA199>1 000 U/ml、血清CA125>35 U/ml、糖尿病患者血糖控制水平差、血清淀粉酶低于正常范圍、總膽固醇高于正常、手術切緣癌浸潤陽性均為胰腺癌預后的危險因素。