首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院中國防癆協(xié)會(huì)臨床試驗(yàn)專業(yè)分會(huì)《中國防癆雜志》編輯委員會(huì)

結(jié)核病是一種慢性傳染病，是由結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群感染后引發(fā)的慢性疾病。2019年世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)[1]全球結(jié)核病報(bào)告中顯示，2018年全球新發(fā)結(jié)核病患者約1000萬例，約145萬例死于結(jié)核病，是全球十大死亡疾病之一；2018年約有50萬例耐多藥結(jié)核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)和耐利福平結(jié)核病(rifampicin resistant tuberculosis，RR-TB)的新發(fā)病例。由于對現(xiàn)有的抗結(jié)核藥物耐藥率的增加，相比于敏感結(jié)核病95%的治療成功率[2-3]，耐藥結(jié)核病治療成功率<44%[4-5]。盡管有貝達(dá)喹啉、德拉馬尼等新藥，2016年WHO耐藥結(jié)核病治療指南和《中國耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2019年簡版)》都將氯法齊明(clofazimine，Cfz)作為治療耐藥結(jié)核病的核心藥物之一。但因?yàn)槁确R明在我國應(yīng)用于抗結(jié)核藥物治療的時(shí)間較短，尚缺乏氯法齊明治療耐藥結(jié)核病的規(guī)范性指導(dǎo)意見，中國防癆協(xié)會(huì)臨床試驗(yàn)專業(yè)分會(huì)與《中國防癆雜志》編輯委員會(huì)組織相關(guān)專家制定本指南，期望對臨床規(guī)范使用氯法齊明起到指導(dǎo)性作用。

一、概述

1.氯法齊明介紹：氯法齊明最早在1954年合成[6]，并將其作為治療結(jié)核病的藥物，盡管其在體外具有很好的抗結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis, MTB)活性，但在后續(xù)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，氯法齊明在豚鼠、兔和非人靈長類動(dòng)物體內(nèi)的療效較差，并具有皮膚紅染等不良反應(yīng)，再加上20世紀(jì)50—60年代異煙肼、利福平、乙胺丁醇及吡嗪酰胺等一線抗結(jié)核藥物的出現(xiàn)，氯法齊明應(yīng)用逐漸減少[7]。由于其在麻風(fēng)分枝桿菌感染的治療中發(fā)揮了很好的作用，1981年被WHO推薦作為治療麻風(fēng)病組合方案的藥物之一[8]。除了對MTB和麻風(fēng)分枝桿菌發(fā)揮作用外，氯法齊明也顯示出對其他分枝桿菌優(yōu)異的抗菌活性，包括快速生長分枝桿菌(如膿腫分枝桿菌、偶發(fā)分枝桿菌及恥垢分枝桿菌)和緩慢生長的分枝桿菌(如鳥分枝桿菌復(fù)合群)[9-13]。近年來，隨著MDR-TB和廣泛耐藥結(jié)核病(extensively drug resistant tuberculosis，XDR-TB)的廣泛流行，以及氯法齊明區(qū)別于其他藥物的靶標(biāo)和分子作用機(jī)制[14]，人們對其抗結(jié)核作用重新產(chǎn)生了興趣，特別是在孟加拉國開展的含氯法齊明方案治療MDR-TB的系列研究取得成功并推廣應(yīng)用后，現(xiàn)已成為耐藥結(jié)核病治療方案的重要組成部分[15-16]。WHO[17]在2016年的《耐藥結(jié)核病治療指南》中將其歸為MDR-TB的核心治療藥物。2019年的《WHO耐多藥或利福平耐藥結(jié)核病治療指南》[18]中，將氯法齊明調(diào)整到治療耐藥結(jié)核病B組的核心藥物。

2.推薦意見評估：本指南采用WHO推薦的證據(jù)質(zhì)量分級和推薦強(qiáng)度系統(tǒng)[簡稱“GRADE系統(tǒng)”(TheGradingofRecommendationsAssessment,DevelopmentandEvaluation)]對推薦意見的級別(表1)和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的質(zhì)量(表2)進(jìn)行評估。

二、分子結(jié)構(gòu)與作用機(jī)制

氯法齊明[10-(對-氯苯基)-2，10-二氫-3-(對-氯苯氨基)-2-異丙亞氨基吩嗪]，別名氯苯吩嗪、克風(fēng)敏等，分子式C27H22Cl2N4，相對分子質(zhì)量為473.40，熔點(diǎn)為211～215 ℃，是一種紅色的亞胺基苯嗪類藥物。氯法齊明的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)特征是吩嗪核，在吩嗪核的C-2位具有烷基亞氨基(R-亞氨基)基團(tuán)，在C-3和N-10位具有苯基取代基[7]。

氯法齊明的作用機(jī)制尚不完全清楚。其高親脂性使得其具有高效跨膜滲透的特性，在pH值為7時(shí)氧化還原電位為-0.18 V，有利于細(xì)胞內(nèi)氧化還原循環(huán)[19]。氯法齊明也可激活磷脂酶A2的活性，使溶血卵磷脂積聚，從而抑制分枝桿菌生長[20]。氯法齊明亦可加速過氧化氫產(chǎn)生，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的殺菌效果[21]。氯法齊明還可通過結(jié)合MTB DNA的鳥嘌呤堿，從而抑制細(xì)菌的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，抑制依賴DNA的RNA聚合酶，阻止RNA的合成，抑制蛋白質(zhì)合成[22-23]，隨后的研究又證實(shí)氯法齊明通過影響細(xì)胞內(nèi)氧化還原循環(huán)和介導(dǎo)膜的不穩(wěn)定性產(chǎn)生抗結(jié)核作用[14, 24]。同時(shí)，氯法齊明與γ-干擾素的協(xié)同作用[25]和能逆轉(zhuǎn)MTB衍生因子對吞噬細(xì)胞細(xì)胞內(nèi)殺傷機(jī)制的抑制作用[26]，也有可能與其抗MTB活性有關(guān)。多種作用機(jī)制導(dǎo)致氯法齊明與其他抗結(jié)核藥物相比，更不易產(chǎn)生耐藥性[27]。

【推薦意見-1】氯法齊明有多種抗MTB作用機(jī)制，最可能的作用機(jī)制是通過干擾MTB的核酸代謝，與其DNA結(jié)合，抑制依賴DNA的RNA聚合酶，阻止RNA的合成，從而抑制細(xì)菌蛋白的合成，發(fā)揮其抗菌作用。與其他抗結(jié)核藥物相比，更不易產(chǎn)生耐藥性(1B)。

三、藥效學(xué)研究

氯法齊明在體外藥物敏感性試驗(yàn)(簡稱“藥敏試驗(yàn)”)中顯示出了對MTB優(yōu)異的活性[28-30]，其對MTB標(biāo)準(zhǔn)株的最低抑菌濃度(minimum inhibitory concentration，MIC)為0.12～0.24 μg/ml，對MTB耐藥株的MIC范圍為0.12～1.92 μg/ml[31]。其中MIC50和MIC90分別為0.25 mg/L和0.50 mg/L[32]。

表1 GRADE系統(tǒng)推薦意見的強(qiáng)度等級

表2 GRADE系統(tǒng)證據(jù)質(zhì)量等級及其定義

氯法齊明對緩慢繁殖的MTB具有較好的抗菌活性，其MIC和最低殺菌濃度(minimum bactericidal concentration，MBC)分別為0.06 mg/L和0.30 mg/L[33]。緩慢繁殖的MTB負(fù)責(zé)生物膜和肉芽腫的形成，氯法齊明對其生長抑制的作用可促進(jìn)MTB與其他抗結(jié)核藥物的接觸[33-34]，進(jìn)而增強(qiáng)抗結(jié)核活性。

體外研究顯示，乙胺丁醇[35]、對氨基水楊酸、丙硫異煙胺、克拉霉素、卷曲霉素[36]、吡嗪酰胺、利福平、氟喹諾酮類和阿米卡星[37]對氯法齊明可能均具有協(xié)同作用，機(jī)制可能與增加了MTB細(xì)胞壁的滲透性[38]、酸性環(huán)境可提高氯法齊明的活性[37]等有關(guān)，還可防止MTB對異煙肼發(fā)生耐藥[27]。但氯法齊明與貝達(dá)喹啉合用可能會(huì)增加心臟方面的毒性[39]。

用標(biāo)準(zhǔn)株和耐藥株分別感染小鼠的結(jié)核病模型中，氯法齊明分別降低了小鼠肺臟和脾臟中的MTB數(shù)量，雖然活性稍遜于異煙肼，但仍表現(xiàn)出了較好的體內(nèi)抗結(jié)核作用。并且與單獨(dú)使用抗結(jié)核藥物利福平、異煙肼和吡嗪酰胺的小鼠相比，加入氯法齊明后可將治愈時(shí)間從6個(gè)月縮短至4個(gè)月[40]。同時(shí)，由氯法齊明、SQ109、貝達(dá)喹啉和吡嗪酰胺組成的方案治療耐藥結(jié)核病小鼠模型，也縮短了治療療程且未出現(xiàn)復(fù)發(fā)[41]。其縮短療程的特性可能與后期殺菌活性(late bactericidal activity，LBA)有關(guān)[42]。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，不同劑量的氯法齊明在用藥最初2周沒有表現(xiàn)出明顯的抗菌活性，但是隨后表現(xiàn)出了與劑量無關(guān)的抗菌活性，既不依賴給藥劑量也不依賴組織中的藥物濃度[43]。同樣，在人體中，氯法齊明在治療的前14天也未能表現(xiàn)出早期殺菌活性(early bactericidal activity，EBA)[33]。其原因可能與氯法齊明對緩慢繁殖的MTB具有較好抗菌活性有關(guān)[42]。

氯法齊明的抗菌活性與病理進(jìn)展?fàn)顟B(tài)相關(guān)，其在缺氧性肺肉芽腫和干酪樣壞死小鼠模型中的治療效果弱于無干酪壞死組。相反在肉芽腫形成之前使用氯法齊明可恢復(fù)藥物的抗菌活性[34]。

【推薦意見-2】氯法齊明為殺菌藥，與多種抗結(jié)核藥物有協(xié)同作用，對緩慢生長的MTB活性最高，但缺乏EBA，早期應(yīng)用可縮短治療療程(1B)。

四、藥代動(dòng)力學(xué)研究

氯法齊明的生物利用度存在個(gè)體差異，范圍約為45%～62%，與高脂食物同服可增加其吸收，而在沒有食物攝入的情況下，血藥濃度可減少30%[44]。

氯法齊明每日口服100、300和400 mg，平均血液峰濃度分別為0.70、1.00和1.41 mg/L。

由于氯法齊明的高親脂性，其主要分布于脂肪組織和網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的細(xì)胞內(nèi)[45]，并且組織濃度高于血液濃度，但腦脊液內(nèi)濃度低。盡管其具有高親脂性，但在干酪性肉芽腫中無法滲透聚集。對患者的肉芽腫病變進(jìn)行檢查，發(fā)現(xiàn)氯法齊明主要在肉芽腫的外圍區(qū)域(由巨噬細(xì)胞、上皮樣巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞組成)積聚，其水平明顯高于壞死中心區(qū)域[42]。

氯法齊明從組織中代謝及排泄至體外的速度緩慢。單次給藥后半衰期約10 d，連續(xù)給藥后半衰期至少在70 d以上[46]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，連續(xù)給藥4～20周、停藥3～12周，血漿氯法齊明水平仍高于對MTB的MIC[43]。氯法齊明的縮短療程和降低復(fù)發(fā)率的特點(diǎn)也歸因于其較長的半衰期、較高的組織蓄積[47-48]，以及持續(xù)的抗生素后效應(yīng)(post antibiotic effect，PAE)；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，未接受氯法齊明治療的小鼠，停止治療后MTB立即開始再生長；而接受氯法齊明治療的小鼠中，MTB再生長延遲至6周后[49]。

約11%～66%的藥物經(jīng)糞和膽汁排泄，以原型及代謝產(chǎn)物經(jīng)尿排泄占0.01%～0.41%，少量由痰液、皮脂、汗液排泄，乳汁中也含有藥物。根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)模型分析，氯法齊明是中度至強(qiáng)效細(xì)胞色素P450超家族(cytochrome P450 proteins, CYP)3A4/5抑制劑和弱CYP2C8和CYP2D6抑制劑。因此，與氯法齊明合用時(shí)，CYP3A4/5底物的藥-時(shí)曲線下面積(AUC)增加的可能性不容忽視[50]。

【推薦意見-3】氯法齊明口服吸收存在個(gè)體差異，高脂食物有助于其吸收，生物利用度為45%～62%，主要分布于脂肪組織和網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)細(xì)胞內(nèi)，半衰期長，存在持續(xù)的抗生素后效應(yīng)(1B)。主要經(jīng)肝臟代謝，腎功能異常患者無需調(diào)整劑量(1A)，與經(jīng)CYP3A4/5代謝的藥物合用時(shí)，可能需要減少后者的劑量(2B)。

五、耐藥機(jī)制

MTB臨床分離株對氯法齊明的耐藥率較低，我國曾收集90株XDR-TB臨床分離株，體外藥敏試驗(yàn)結(jié)果表明其中5株(5.6%)對氯法齊明耐藥，這5株對氯法齊明耐藥菌株對貝達(dá)喹啉的MIC均高于后者M(jìn)IC的4倍上限值[51]。

對氯法齊明耐藥的菌株97%具有rv0678基因突變，其中包括rv0678基因中53位密碼子(60.0%)和157位密碼子(20.0%)的突變，該基因編碼Rv0678蛋白藥物外排泵[52-54]，該突變也表明其可能導(dǎo)致對貝達(dá)喹啉的交叉耐藥[52, 55]。Rv0678蛋白是抑制mmpS5-mmpL5基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，mmpS5-mmpL5基因是編碼多底物MmpS5-MmpL5外排泵的基因[53, 56]。rv0678的耐藥相關(guān)突變體(RAV)已顯示可導(dǎo)致貝達(dá)喹啉(2～8倍)和氯法齊明(2～4倍)的MIC升高[57]。MTB對氯法齊明耐藥的其他相關(guān)基因，如rv1979c和rv2535等，尚未確定其耐藥機(jī)制[54]。

【推薦意見-4】氯法齊明的耐藥率較低，其耐藥機(jī)制尚未完全確定，與貝達(dá)喹啉可能存在交叉耐藥，所有接受氯法齊明或貝達(dá)喹啉治療的患者都應(yīng)行貝達(dá)喹啉或氯法齊明的表型藥敏試驗(yàn)(1C)；同時(shí)若檢測到rv0678基因的突變，則也應(yīng)調(diào)整治療方案(1C)。

六、臨床應(yīng)用研究

(一)MDR-TB/XDR-TB的治療

Meta分析結(jié)果顯示，包含氯法齊明的化療方案治療耐藥結(jié)核病成功率范圍為16.5%～87.8%，平均治療成功率為61.96%[8]。在另一項(xiàng)長達(dá)15年的研究中， MDR-TB患者經(jīng)過平均608 d的包含氯法齊明的化療方案治療后，治療成功率為75%[31]。與不含氯法齊明化療方案組相比，含氯法齊明組痰菌陰轉(zhuǎn)率更高，促進(jìn)空洞愈合更快，痰菌陰轉(zhuǎn)治療時(shí)間更短，復(fù)發(fā)率更低[58-61]?！笆濉眹铱萍贾卮髮ｍ?xiàng)重大新藥創(chuàng)制平臺開展的氯法齊明治療耐藥結(jié)核病的系列研究也證實(shí)，含氯法齊明化療方案治療MDR-TB的試驗(yàn)組較對照組獲得了更高的成功率，以及更快的痰菌陰轉(zhuǎn)時(shí)間。在3個(gè)月治療結(jié)束時(shí)，68.7%的試驗(yàn)組患者出現(xiàn)痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)，而對照組僅為55.99%[62-64]。該重大專項(xiàng)的另一項(xiàng)研究結(jié)果表明，試驗(yàn)組和對照組的治療成功率分別為65.1%和47.3%，對照組明顯低于試驗(yàn)組。

另外，多項(xiàng)臨床研究證實(shí)，包含氯法齊明的化療方案成功縮短了MDR-TB的治療療程，且治療成功率約為84%～89%[65]。孟加拉國的一項(xiàng)初治MDR-TB患者的研究，采用包含氯法齊明的短程治療方案[4～6高劑量Gfx-E-Z-Cfz-Km-Pto-H/5高劑量Gfx-E-Z-Cfz(Gfx：gatifloxacin，加替沙星；E：ethambutol，乙胺丁醇；Z：pyrazinamide，吡嗪酰胺；Cfz：clofazimine，氯法齊明；Km：kanamycin，卡那霉素；Pto：prothionamide，丙硫異煙胺；H：isoniazid，異煙肼)，前面數(shù)字代表月數(shù)，強(qiáng)化期結(jié)束時(shí)痰菌沒有陰轉(zhuǎn)的患者增加2個(gè)月的強(qiáng)化期]將治療周期由20個(gè)月縮短至9～11個(gè)月[65]，治療成功率為87.9%[66]。另一項(xiàng)研究納入515例患者，其中50%的患者完成9個(gè)月的療程，95%的患者完成12個(gè)月的療程；435例治療成功的患者中有93.1%進(jìn)行了至少1年的隨訪，其中11例治療失敗或復(fù)發(fā)，治療失敗或復(fù)發(fā)最大的危險(xiǎn)因素是對氟喹諾酮類藥物耐藥[65]。西非9個(gè)國家采用該短程方案治療成功率達(dá)到81.6%，即使在HIV陽性的患者中也取得了相當(dāng)高的治療成功率[67]?？溌∫豁?xiàng)研究報(bào)告，包含氯法齊明的短程化療方案治療成功率為89%，隨訪1年無復(fù)發(fā)[68]。

值得注意的是，氯法齊明治療XDR-TB較MDR-TB患者的治療成功率低[69- 70]，除此之外，氯法齊明只用于強(qiáng)化期的治療成功率(66%)低于用于強(qiáng)化期和鞏固期全程的治療成功率(87%)，故認(rèn)為治療過程中使用氯法齊明治療周期越長，治療效果越好[66]。而且有Meta分析結(jié)果表明，氯法齊明可明顯改善患者的治療成功率而不影響死亡率[71]。

【推薦意見-5】應(yīng)用含氯法齊明的化療方案治療MDR-TB/XDR-TB患者，可使空洞愈合更快、痰菌陰轉(zhuǎn)時(shí)間更短、復(fù)發(fā)率更低(1A)。同時(shí)，全程應(yīng)用的療效好于單純強(qiáng)化期應(yīng)用(1A)，應(yīng)用周期越長，療效越好(1B)。

(二)MDR-TB并發(fā)HIV感染/AIDS患者的治療

氯法齊明不僅用于治療單純結(jié)核病患者，同樣也用于并發(fā)AIDS的結(jié)核病患者。含氯法齊明的化療方案用于治療耐藥結(jié)核病并發(fā)AIDS患者，較不含氯法齊明的化療方案痰菌陰轉(zhuǎn)率和治愈率均更高[72]，治療成功率從28.6%提高至50%[8, 72-73]。對于嚴(yán)重的XDR-TB并發(fā)HIV感染患者，含氯法齊明的化療方案可使患者6個(gè)月痰菌陰轉(zhuǎn)率提高2倍[72]。一項(xiàng)系統(tǒng)回顧和薈萃分析納入3489例MDR-TB患者，治療方案含有氯法齊明者成功率為62.0%(95%CI：52.8%～71.1%)，且并發(fā)HIV感染患者的成功率與總體成功率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[8]。

使用氯法齊明可提高并發(fā)HIV感染的結(jié)核病患者治療效果的機(jī)制為：其通過抑制Kv1.3(一種由效應(yīng)記憶T細(xì)胞優(yōu)先表達(dá)的鉀通道)選擇性地?cái)U(kuò)增中央記憶T細(xì)胞[74]，從而增強(qiáng)對HIV的相關(guān)免疫，進(jìn)而改善治療效果。此外，氯法齊明還可能影響抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(antiretroviral therapy，ART)后的免疫重建。晚期免疫抑制患者的ART治療可能導(dǎo)致免疫重建炎性綜合征(immune reconstitution inflammatory syndrome，IRIS)，導(dǎo)致宿主免疫力恢復(fù)延遲[75]；氯法齊明可能通過預(yù)防IRIS，同時(shí)保持對HIV的特異性效應(yīng)T細(xì)胞反應(yīng)的完整性[76]，改善結(jié)核病并發(fā)HIV感染患者的治療效果。

【推薦意見-6】應(yīng)用含氯法齊明方案治療MDR-TB并發(fā)HIV感染患者，痰菌陰轉(zhuǎn)率、治療成功率更高(1B)；同時(shí)可改善患者免疫功能，預(yù)防HIV感染患者治療后并發(fā)癥(1C)。

(三)耐藥結(jié)核性腦膜炎患者的治療

氯法齊明不能很好地通過血腦屏障，但是小鼠實(shí)驗(yàn)顯示其能廣泛分布于腦組織[77-78]。目前，尚無相關(guān)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)評估氯法齊明治療耐藥結(jié)核性腦膜炎的效果，在耐藥結(jié)核性腦膜炎中的治療價(jià)值未知，但有專家認(rèn)為其可用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染[79]。

【推薦意見-7】尚未見氯法齊明應(yīng)用于耐藥結(jié)核性腦膜炎的報(bào)道，若不能組成有效方案時(shí)，可嘗試使用(2C)。

(四)Q-T間期延長的MDR-TB患者的治療

目前，尚無納入Q-T間期延長的患者進(jìn)行氯法齊明治療MDR-TB效果評價(jià)相關(guān)的臨床試驗(yàn)。一項(xiàng)納入373例MDR-TB或非結(jié)核分枝桿菌(NTM)病患者的回顧性臨床研究，僅記錄有3例心臟相關(guān)不良事件，但都與藥物無關(guān)；單獨(dú)或聯(lián)合使用可致Q-T間期延長的藥物(氯法齊明、莫西沙星、貝達(dá)喹啉、德拉馬尼或大環(huán)內(nèi)酯類)是相對安全的。60例(16.1%)患者接受了連續(xù)的心電圖監(jiān)測，在10例(16.7%，95%CI：8.0%～30.7%)患者中觀察到顯著的Q-TcF(Fridericia法心率校正的Q-T間期)改變(Q-TcF>500 ms或增加>60 ms)，并未出現(xiàn)臨床事件。但此類藥物聯(lián)合使用的數(shù)量越多，Q-T間期延長的越多[80]。

【推薦意見-8】氯法齊明應(yīng)謹(jǐn)慎用于Q-T間期延長的MDR-TB患者(2C)；應(yīng)用時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測心電圖的變化(1A)，特別是與其他可致Q-T間期延長的藥物(莫西沙星、德拉馬尼、貝達(dá)喹啉或大環(huán)內(nèi)酯類)合用時(shí)。

(五) 特殊人群的治療

1.兒童：關(guān)于兒童MDR-TB患者使用氯法齊明的有效性和安全性方面缺乏數(shù)據(jù)[81]。尼日爾的一項(xiàng)采用短程化療方案(4～6Km-Gfx-Pto-Cfz-Z-高劑量H-E/5Gfx-Cfz-Z-E)的研究報(bào)告，納入了120例MDR-TB患者，其中成人(92%，110/120)和兒童/青少年(8%，10/120)9個(gè)月化療方案的治療成功率分別為88%和83%，12個(gè)月化療方案的治療成功率分別為90%和75%[82]。但在一項(xiàng)納入了641例MDR-TB兒童患者的Meta分析顯示，氯法齊明與兒童治療成功之間未見明顯相關(guān)性(OR=0.55,95%CI：0.02～19.20；P=0.714)[83]。還需要更多臨床試驗(yàn)和數(shù)據(jù)來驗(yàn)證氯法齊明對于兒童結(jié)核病的有效性和安全性。

2.妊娠期婦女：在一項(xiàng)納入了5例MDR-TB妊娠女性的研究中，其中1例患者治療方案含有氯法齊明，該患者從診斷妊娠前12個(gè)月開始直至產(chǎn)后維持該方案，痰涂片及培養(yǎng)持續(xù)陰性，并且未觀察到結(jié)核病傳播至新生兒[84]。

【推薦意見-9】氯法齊明可應(yīng)用于兒童MDR-TB患者，其短程化療方案的療效不如成人患者(2C)，安全性有待考察(2C)。氯法齊明可應(yīng)用于妊娠MDR-TB患者，安全性和療效有待進(jìn)一步研究(2C)。

七、適應(yīng)證

根據(jù)以上的基礎(chǔ)和臨床研究結(jié)果，結(jié)合WHO及我國相關(guān)指南，氯法齊明治療結(jié)核病的適應(yīng)證如下：(1)RR-TB、MDR-TB、XDR-TB的治療方案中，作為方案的核心藥物；(2)初治、復(fù)治、單耐藥和多耐藥結(jié)核病不能構(gòu)成有效方案者[85]；(3)肝腎功能損傷不能組成有效方案者[85-86]。

【推薦意見-10】氯法齊明可應(yīng)用于耐藥結(jié)核病治療(1A)，以及不能組成有效方案者(1B)。

八、禁忌證

1.絕對禁忌證：對本藥品過敏者禁用。

2.相對禁忌證：(1)孕婦：本藥品大劑量可引起動(dòng)物子代和胚胎植入率減少，藥品能透過胎盤，對胎兒的影響報(bào)道不一[23]，但未證實(shí)對人體具致畸性[87-88]。(2)哺乳期婦女：本藥品可進(jìn)入乳汁，使接受哺乳的新生兒和兒童皮膚染色，哺乳期婦女應(yīng)避免使用[23]。因發(fā)現(xiàn)動(dòng)物子代出生后3 d其皮膚或脂肪組織色素減退，故不推薦哺乳期婦女應(yīng)用本藥品。(3)有胃腸疾患或胃腸疾患史、肝功能損傷者。(4)用藥期間，患者出現(xiàn)腹部絞痛、惡心、嘔吐、腹瀉時(shí)，應(yīng)減量、延長給藥間期或停藥[89]。

【推薦意見-11】對氯法齊明過敏者禁用(1A)；孕婦慎用、哺乳期婦女應(yīng)避免使用(1B)。

九、劑量、用法及制訂化療方案

(一)劑量與用法

雖然有研究顯示25～600 mg的不同劑量，治療效果差異并沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[28]，但大部分研究的該藥品推薦劑量為100 mg/d[90-91]。WHO[92]耐藥結(jié)核病指南中建議，前2個(gè)月使用200 mg/d，后續(xù)使用100 mg/d，患者耐受性較好。

目前，氯法齊明對兒童的安全性和有效性數(shù)據(jù)尚不足，《中國耐多藥和利福平耐藥結(jié)核病治療專家共識(2019年版)》[23]推薦2～5 mg/kg，1次/d，最大劑量100 mg/d。如果需要較低的劑量，可以隔日給藥，不宜將軟膠囊打開。中國防癆協(xié)會(huì)[93]發(fā)布的《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2019年)》建議劑量為100 mg/d。腎功能異?；颊邿o需調(diào)整劑量，嚴(yán)重肝臟疾病患者謹(jǐn)慎使用或需要減少劑量[86]。

(二)化療方案的制訂

MDR-TB短程治療方案強(qiáng)化期4～6個(gè)月采用大劑量異煙肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、莫西沙星、丙硫異煙胺、氯法齊明、阿米卡星，鞏固期5個(gè)月采用乙胺丁醇、吡嗪酰胺、莫西沙星、氯法齊明，總療程9～12個(gè)月，氯法齊明可以全程使用。4個(gè)月強(qiáng)化期結(jié)束痰菌不能陰轉(zhuǎn)的患者強(qiáng)化期可延長2個(gè)月。

（1） P.P.P與T.T.T。1958年美國研究人員阿薩德提出了T.T.T概念，即冷凍食品品質(zhì)保障的時(shí)間、溫度和耐藏極限；隨后，美國人左爾在該基礎(chǔ)上提出了P.P.P概念，即冷凍食品質(zhì)量還取決于材料、凍前處理、速凍生產(chǎn)、包裝等條件，針對低溫食品業(yè)加工具有顯著指導(dǎo)作用。

長療程化療方案可根據(jù)患者的藥敏試驗(yàn)結(jié)果制訂個(gè)體化化療方案，根據(jù)WHO[18]的指南在長療程的治療方案中至少應(yīng)該包括5種有效的抗結(jié)核藥品，首選藥品為左氧氟沙星/莫西沙星、貝達(dá)喹啉和利奈唑胺；次選藥品為氯法齊明、環(huán)絲氨酸/特立齊酮。上述藥品不能組成方案時(shí)可以添加其他藥品。

【推薦意見-12】成年耐藥結(jié)核病患者可采用的氯法齊明初始劑量為200 mg/d，2個(gè)月后使用100 mg/d(1A)；也可全程使用100 mg/d(1A)。兒童患者為2～5 mg·kg-1·d-1，可以隔日給藥(1B)。長程或短程方案都應(yīng)全程使用(1A)。

十、不良反應(yīng)及臨床應(yīng)用注意事項(xiàng)

幾乎所有患者服藥后均會(huì)出現(xiàn)不同程度的皮膚和黏膜紅染，多在2～4周后逐漸出現(xiàn)，呈粉紅色、棕色，甚至黑色，并使尿、痰、汗液顯紅色，少數(shù)患者并可發(fā)生光敏反應(yīng)。著色程度與劑量、療程呈正比。停藥2個(gè)月后色素逐漸減退，約1～2年才能褪完[94]。應(yīng)注意個(gè)別患者因皮膚著色反應(yīng)而導(dǎo)致抑郁癥。可通過胎盤進(jìn)入乳汁，使接受哺乳兒童皮膚染色，孕婦避免應(yīng)用本品，哺乳期婦女不宜應(yīng)用本品。

個(gè)別患者可出現(xiàn)皮膚色素減退。約70%～80%用本品治療的患者皮膚有魚鱗病樣改變，尤以四肢為主，冬季常見，可伴皮疹和皮膚瘙癢，使用潤膚乳可部分緩解，停藥后2～3個(gè)月可好轉(zhuǎn)。

較多患者服藥后有胃腸道反應(yīng)，惡心反酸較多見，嘔吐和腹瀉較少，與劑量相關(guān)。故有胃腸疾患史及對本藥品不能耐受者慎用，用藥期間患者出現(xiàn)腹部絞痛、惡心、嘔吐、腹瀉時(shí)，應(yīng)減量、延長給藥間期或停藥[89]。

Q-T間期延長，發(fā)生率較少；同時(shí)使用貝達(dá)喹啉和莫西沙星時(shí)需密切監(jiān)測，若Q-T間期超過500 ms 時(shí)，應(yīng)停用[85]。

可致血紅細(xì)胞沉降率加快，血糖、白蛋白、血清氨基轉(zhuǎn)移酶及膽紅素升高，血鉀降低，故可能導(dǎo)致對診斷的干擾，但發(fā)生率較少。

可發(fā)生藥物性肝損傷或黃疸，故肝功能損傷者慎用，較少見。

可致阿斯綜合征，較少見。

可發(fā)生脾梗死、腸梗阻、上消化道出血等急腹癥癥狀，因此應(yīng)高度注意服藥期間出現(xiàn)急腹癥癥狀者,較少見。

【推薦意見-13】氯法齊明(100 mg/d)治療MDR-TB患者，安全性良好，最常見的不良反應(yīng)為皮膚和黏膜紅染，可出現(xiàn)光敏反應(yīng)，停藥后可恢復(fù)，可能有Q-T間期延長，很少危及生命(1A)。

綜上所述，氯法齊明對MTB敏感株和耐藥株均具有較好的體外和體內(nèi)藥物活性。除此之外，因其獨(dú)特的作用機(jī)制和較長半衰期的特性，使其可能具有加快痰菌陰轉(zhuǎn)速度和縮短治療療程的優(yōu)勢。主要不良反應(yīng)為皮膚紅染和胃腸道反應(yīng)，安全性較好，值得臨床推廣。然而對于含氯法齊明的短程治療方案的制訂，以及劑量和療程的選擇方面，還有待做進(jìn)一步研究。

執(zhí)筆者101149 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院(初乃惠、陳效友、周文強(qiáng)、荊瑋、聶文娟、戈啟萍)

參與討論與撰寫本指南的單位與作者(排名不分先后)： 430030 武漢市肺科醫(yī)院(王衛(wèi)華、杜鵑)； 400016 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院(王璞)； 518112 深圳市第三人民醫(yī)院(鄧國防)； 330006 南昌，江西省胸科醫(yī)院(鄧愛花)； 266043 青島市胸科醫(yī)院(劉玉峰)； 102206 北京，中國疾病預(yù)防控制中心(劉劍君、李仁忠)； 050048 石家莊，河北省胸科醫(yī)院(吳樹才、李志惠、謝蘭品)； 410004 南華大學(xué)附屬長沙市中心醫(yī)院(李春香、裴異)； 410013 長沙，湖南省胸科醫(yī)院(楊坤云)； 130599 長春，吉林省結(jié)核病醫(yī)院(孫鵬、楊國立)； 200433 同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院(沙巍、顧瑾)； 154007 黑龍江省佳木斯市傳染病院(邱超)； 210003 南京市第二醫(yī)院(江蘇省傳染病醫(yī)院)(張俠、胡春梅)； 056002 河北省邯鄲市傳染病醫(yī)院(張春艷)； 101149 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院(陸宇、段鴻飛、滕田璐)； 830049 烏魯木齊，新疆維吾爾自治區(qū)胸科醫(yī)院(阿爾泰)； 350008 福建省福州肺科醫(yī)院(陳曉紅)； 450015 鄭州，河南省傳染病醫(yī)院(陳裕)； 550004 貴陽市公共衛(wèi)生救治中心(陳靜)； 150500 哈爾濱，黑龍江省傳染病防治院(金龍)； 132506 吉林市結(jié)核病醫(yī)院(姜曉雙)； 100095 北京老年醫(yī)院(曹文利)； 261041 山東省濰坊市第二人民醫(yī)院(韓文革)； 212021 江蘇省鎮(zhèn)江市第三人民醫(yī)院(潘洪秋)； 710100 西安市胸科醫(yī)院(黨麗云、任斐)； 110044 沈陽市胸科醫(yī)院(陳巍)； 310003 杭州，浙江省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 浙江省結(jié)核病診療中心(蔡青山)； 710100 西安，陜西省結(jié)核病防治院(仵倩紅)；100035 《中國防癆雜志》期刊社(薛愛華、李敬文、范永德、郭萌)

指導(dǎo)專家：肖和平 成詩眀