臧 萍，黃 洋，鐘雪彬，李 緯

(南京長(zhǎng)澳醫(yī)藥科技有限公司，江蘇 南京 210038)

培哚普利叔丁胺是由法國(guó)瑟維爾公司開(kāi)發(fā)的長(zhǎng)效降壓藥，是第三代血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，可通過(guò)擴(kuò)張大、小動(dòng)脈，減少血容量，增加心臟指數(shù)而不改變心率，提高患者運(yùn)動(dòng)耐量，改善血流動(dòng)力學(xué)。臨床上常用于原發(fā)性高血壓、癥狀性心力衰竭、冠狀動(dòng)脈疾病的治療。培哚普利叔丁胺鹽是一種對(duì)濕、熱均比較敏感的藥物，容易在濕熱條件下發(fā)生降解反應(yīng)，從而降低藥物療效，同時(shí)增加藥物的副反應(yīng)[1]。為了提高制劑的穩(wěn)定性，在本研究中，通過(guò)考察填充劑比例、輔料水分、穩(wěn)定劑對(duì)片重差異、硬度、脆碎度、崩解時(shí)限、溶出度、有關(guān)物質(zhì)、含量、穩(wěn)定性的影響篩選出優(yōu)良處方，并驗(yàn)證篩選處方在濕熱條件下的穩(wěn)定性。

1 實(shí)驗(yàn)

1.1 實(shí)驗(yàn)材料

1.1.1 儀器

DHG-9240A電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱(上海精宏實(shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司)；TD31061電子天平(梅特勒-托利多)；MB35快速水分測(cè)定儀(奧豪斯)；ZP-10A旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(北京國(guó)藥龍立科技有限公司)；YD-35片劑硬度測(cè)試儀(天津市鑫洲科技有限公司)；CS-2脆碎度測(cè)試儀(天津市鑫洲科技有限公司)；ZB-1E智能崩解儀(天大天發(fā))；Agilent780+850DS自動(dòng)溶出儀(安捷倫)；U3000高效液相色譜儀(戴安)；SYH-10三維定動(dòng)混合儀(常州雙飛制粒干燥設(shè)備有限公司)。

1.1.2 藥品與試劑

培哚普利叔丁胺(Rolabo outsourcing S.L.)；

微晶纖維素(瑞登梅爾(上海)纖維貿(mào)易有限公司)；

乳糖T80(德國(guó)美劑樂(lè)集團(tuán))；

膠體二氧化硅(Wacker)；

硬脂酸鎂(安徽山河藥用輔料有限公司)。

1.2 方法

1.2.1 預(yù)試驗(yàn)

采用原研藥處方和工藝[2]，制備1000片培哚普利叔丁胺片。處方見(jiàn)表1。工藝采用直接壓片法?？疾炝藟浩^(guò)程中片劑的相關(guān)質(zhì)量特性。結(jié)果表明各項(xiàng)指標(biāo)均符合中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)。

表1 預(yù)實(shí)驗(yàn)處方Table 1 Formulation of pre-test

將預(yù)實(shí)驗(yàn)樣品及參比制劑采用鋁袋包裝后放置在60℃/75%RH濕度的環(huán)境下5天，考察片劑有關(guān)物質(zhì)變化情況。由實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，預(yù)實(shí)驗(yàn)樣品在經(jīng)過(guò)放樣后穩(wěn)定性較參比制劑差，詳細(xì)結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果Table 2 results of stability measurement

1.2.2 單因素分析

將處方置于60℃/75%RH濕度條件下5天，考察填充劑乳糖/微晶纖維素比例、輔料水分、穩(wěn)定劑種類(lèi)對(duì)片劑的穩(wěn)定性影響,由結(jié)果可知填充劑比例對(duì)穩(wěn)定性結(jié)果無(wú)明顯影響，優(yōu)選與參比制劑接近的比例2∶1；優(yōu)選輔料水分1%；優(yōu)選硅酸鈣；詳細(xì)結(jié)果見(jiàn)表3到表5。

表3 填充劑乳糖/微晶纖維素比例對(duì)穩(wěn)定性影響Table 3 effect of filler lactose / microcrystalline cellulose ratio on stability

表4 輔料水分對(duì)穩(wěn)定性影響Table 4 Effect of excipient moisture on stability

表5 穩(wěn)定劑種類(lèi)對(duì)穩(wěn)定性影響Table 5 effect of stabilizer types on stability

2 實(shí)驗(yàn)確認(rèn)和結(jié)果

依據(jù)篩選的處方和工藝制備1萬(wàn)片培哚普利叔丁胺片劑作為確認(rèn)實(shí)驗(yàn)?？疾炱瑒┫嚓P(guān)質(zhì)量特性和穩(wěn)定性。結(jié)果表明優(yōu)化后處方相關(guān)質(zhì)量特性均符合藥典要求。穩(wěn)定性結(jié)果與參比制劑相當(dāng)，詳見(jiàn)表6。

表6 確認(rèn)實(shí)驗(yàn)樣品質(zhì)量分析Table 6 quality analysis of verification test sample

3 討論

本課題通過(guò)研究培哚普利處方預(yù)實(shí)驗(yàn)、處方篩選，測(cè)定片劑相關(guān)質(zhì)量特性和穩(wěn)定性研究，篩選出培哚普利處方并進(jìn)行了初步確認(rèn)。

前期查詢相關(guān)文獻(xiàn)資料調(diào)研了培哚普利原料藥的基本性質(zhì)，發(fā)現(xiàn)原料易受濕熱條件影響。為解決這個(gè)關(guān)鍵性難題，本實(shí)驗(yàn)通過(guò)控制輔料水分并加入硅酸鈣作為穩(wěn)定劑，使培哚普利片在濕熱條件下更穩(wěn)定，從而解決了該問(wèn)題。在處方工藝的篩選中，首先根據(jù)原料的相關(guān)特性，確定了粉末直壓工藝。其次，通過(guò)單因素考察確定輔料比例、輔料干燥的限度和穩(wěn)定劑種類(lèi)。最后，通過(guò)放大實(shí)驗(yàn)進(jìn)行確認(rèn)，結(jié)果顯示所制備樣品各項(xiàng)指標(biāo)均符合要求。后續(xù)將進(jìn)一步進(jìn)行加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)，進(jìn)一步確定處方的科學(xué)性。