(成都師范學(xué)院 化學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院功能分子研究所，四川 成都 611130)

黃楊寧屬于一種孕甾烷類生物堿，以其獨有的藥理作用，在臨床上的應(yīng)用十分廣泛，特別是在治療冠心病、心絞痛、心律失常等方面具有良好的療效。同時自身的不足如：水溶性差、安全使用范圍較窄，生物利用度較低，也限制其應(yīng)用范圍。因此，圍繞黃楊寧的結(jié)構(gòu)修飾進行了大量的研究。

1 黃楊寧衍生物的研究進展

1981年，梁秉文等[1]在對黃楊木進行有效成分的研究，分離提取其有效部位的生物堿成分，經(jīng)光譜分析鑒定為環(huán)常綠黃楊堿D、環(huán)原黃楊堿A、環(huán)原黃楊堿C、環(huán)常綠黃楊堿C等四種生物堿。其中，環(huán)常綠黃楊堿D亦稱黃楊寧、環(huán)維黃楊星D、、黃楊堿，在臨床上的應(yīng)用十分廣泛，特別是在治療冠心病、心絞痛、心律失常等方面具有良好的療效。但水溶性較差生物利用度不好，以環(huán)維黃楊星D為前藥進行結(jié)構(gòu)改造，結(jié)合藥物本身的特點和優(yōu)勢，把具有心腦血管疾病生物活性的結(jié)構(gòu)片段和原料藥拼接，以降低原料藥物的毒副作用，增加其安全使用范圍，增強其藥效，合成藥效更好的環(huán)維黃楊星D衍生物。

2004年，鄧蘭等[2]對黃楊寧進行了結(jié)構(gòu)修飾。一方面，使黃楊寧結(jié)構(gòu)中的兩個氨基成鹽，增強原料藥的穩(wěn)定性和水溶性，適用于臨床靜脈注射；另一方面，在黃楊寧的三個活性官能團(C3位氨基，C20位氨基和C16為羥基)上引入?；热纾壕哂行难芑钚缘囊阴Ｋ畻钏帷⑷夤鹚?、阿魏酸等結(jié)構(gòu)，合成部分?；磻?yīng)衍生物1，達到增強療效的作用(圖2)。

圖1 黃楊寧的結(jié)構(gòu)Fig.1 Structure of cyclovirobuxine D

圖2 化合物1的結(jié)構(gòu)式Fig.2 Structure of compounds 1

同年，鄧蘭等[3]研究人員在黃楊寧結(jié)構(gòu)中引入哌嗪類結(jié)構(gòu)，哌嗪具心血管活性，得到4個含有哌嗪基的黃楊寧衍生物2-3(圖3)。該系列衍生物活性經(jīng)小鼠的抗心律失常實驗驗證，部分化合物的藥效明顯強于先導(dǎo)藥物黃楊寧。

2005年，鄧蘭等[4-5]在黃楊寧的結(jié)構(gòu)中引入酰化反應(yīng)將珀酸酯、磷酸酯以及氨基酸酯等，期望提高生物利用度和降低毒副作用。同時，在其結(jié)構(gòu)修飾中引入氨基酸片段也可改善藥物的親水性和腸道膜親和性。因此，鄧蘭等設(shè)計合成了7個新型環(huán)維黃楊星D的衍生物4-5(圖4)。生物活性實驗表明，含甲基哌嗪片段的衍生物在抗心律失常的治療效果較先導(dǎo)物顯著增強。

圖4 化合物4-5的結(jié)構(gòu)Fig. 4 Structure of compounds 4-5

2006年，鄧蘭等[6]在C20位氨基上引入含氮片段，以增強抗脂質(zhì)氧化活性，合成4個新的黃楊寧衍生物6-7(圖5)。通過硫代巴比妥酸法測定衍生物的抗脂質(zhì)氧化活性，實驗結(jié)果表明部分衍生物的活性明顯優(yōu)于先導(dǎo)物黃楊寧。

圖5 化合物6-7的結(jié)構(gòu)Fig. 5 Structure of compounds 6-7

2006年，尹述凡等[7]為提高黃楊寧的生物活性、延長藥物在體內(nèi)的代謝，將磺酰胺基引入黃楊寧的結(jié)構(gòu)中，合成7個磺酰化的黃楊寧衍生物8-9(圖6)。其耐缺氧活性實驗表明，該系列衍生物都具有比先導(dǎo)物更好的生物活性，其中以2,4,6,-三甲基苯磺酰衍生物活性最好。

圖6 化合物8-9的結(jié)構(gòu)Fig.6 Structure of compounds 8-9

同年，尹述凡等[8]在黃楊寧中引入親水性較強的聚乙二醇片段進行結(jié)構(gòu)修飾，得到一系列衍生物10(圖7)。通過水溶性、水接觸角以及溶血性實驗表明，聚乙二醇化黃楊寧衍生物的親水性明顯優(yōu)于先導(dǎo)藥物，且具有良好的血液相容性。

圖7 化合物10的合成Fig.7 Structure of compounds 10

2009年，尹述凡等[9]根據(jù)藥物構(gòu)效原理，在黃楊寧利用C20位氨基與C16位羥基的活性，與芳香醛進行縮合反應(yīng)，生成噁嗪環(huán)，以提高藥物的療效，8個新型的黃楊寧衍生物11(圖8)。耐缺氧活性實驗表明，以對氯苯甲醛和對溴苯甲醛修飾后的黃楊寧衍生物活性優(yōu)于先導(dǎo)藥物。

圖8 化合物11的結(jié)構(gòu)Fig.8 Structure of compounds 11

圖9 化合物12的結(jié)構(gòu)Fig.9 Structure of compounds 12

2016年，向濤等[10]在尹述凡的工作基礎(chǔ)上，以環(huán)維黃楊星D為先導(dǎo)化合物，先保護C16位羥基和C20位氨基，然后在C3位氨基引入各類型含雜環(huán)的酰胺，合成了7個黃楊寧衍生物12(圖9)，并對其結(jié)構(gòu)進行1H NMR，MS和IR表征，檢測了相應(yīng)的耐缺氧生物活性。實驗結(jié)果表明，衍生物12b能延長小鼠存活時間。同年，該課題組也將該取代基同時引入C3和C16位氨基，得到雙取代衍生物，其活性較先導(dǎo)物也更好[11]。

在黃楊寧的衍生物的研究中，部分衍生物較先導(dǎo)藥物表現(xiàn)出較好的生物活性和水溶性，但其結(jié)果仍不理想，并且在其結(jié)構(gòu)改造的研究中沒有對某個活性基團進行定向的修飾改造。因此，對黃楊寧的衍生物需要進一步深入研究，設(shè)計合成結(jié)構(gòu)新穎，活性更高，水溶性更好的衍生物仍然具有挑戰(zhàn)性。