胡明通，郭 猛，王篤政

(正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，江蘇 連云港 222000)

丙肝是一種丙型肝炎病毒(HCV)感染引起的病毒性肝炎。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全球丙肝的感染率約為3%，約1.8億人感染HCV，每年新發(fā)丙型肝炎病例約3.5萬例[1-2]。丙型肝炎呈全球性流行，可導致肝臟慢性炎癥壞死和纖維化，100名患者中有1%～5%可發(fā)展為肝硬化甚至干細胞癌二死亡。2013年，索磷布韋是首批獲美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準用于丙肝全口服治療的藥物，對特定基因型丙肝治療，脫離對干擾素的依賴，丙肝患者的生活得到極大提高，可謂丙肝治療藥物領(lǐng)域的重大突破，具有廣泛的市場應(yīng)用前景[3-4]。

圖1 索磷布韋的合成路線Fig.1 Sythesisroute of sofosbuvir

關(guān)于索磷布韋的合成報道有很多，其中，以化合物 I-S(N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷?；鵠-L-丙氨酸異丙酯)為關(guān)鍵中間體，與化合物Ⅱ(1-((2R,3R,4R,5R)-3-氟-4-羥基-5-(羥甲基)-3-甲基四氫呋喃-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮)反應(yīng)得索磷布韋是目前較優(yōu)選的合成路線(圖1)[5-6]。在化合物I-S的制備方法中，所含產(chǎn)物包含非對映異構(gòu)體雜質(zhì)化合物I-R(圖2)，WO2011123645公開了一種將化合物I-R轉(zhuǎn)化為化合物I-S的方法，但該方法操作繁瑣，所得產(chǎn)物收率需要進一步提高，殘留式化合物I-R較多，難以除去，影響后續(xù)反應(yīng)所得產(chǎn)物索磷布韋的手性純度[7]。

圖2 化合物I-S的合成路線Fig.2 Sythesisroute of compound I-S

為解決上述問題，本研究以二氯磷酸苯酯、L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽等作為起始原料，制備得關(guān)鍵中間體手性磷酸酯混合物(I-R和I-S)，在親核性堿甲醇鈉存在的情況下，將化合物I-R轉(zhuǎn)化為化合物I-S，具有收率高，產(chǎn)品手性純度高的優(yōu)點(見圖2)。

1 儀器與試藥

1.1 儀 器

BRUKER AVANCEⅢ HD 500 型核磁共振儀，德國Bruker公司；Waters ACQUITY UPLC H-Class+eλ PDA+XEVO G2-XS QTof液質(zhì)聯(lián)用儀，美國Waters公司；JJ-1增力電動攪拌器，江蘇省金壇市醫(yī)療儀器廠；海道夫LR4000型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，德國Heridolph公司。

1.2 試 藥

1-((2R,3R,4R,5R)-3-氟-4-羥基-5-(羥甲基)-3-甲基四氫呋喃-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮、二氯磷酸苯酯、L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽，江蘇宇田醫(yī)藥有限公司；五氟苯酚、二氯甲烷、甲醇鈉、三乙胺、乙酸等均為分析純，國藥集團化學試劑有限公司、阿拉丁等公司。

2 方法與結(jié)果

2.1 五氟苯酚溶液的制備

于500 mL反應(yīng)瓶內(nèi)，加入109.8 g五氟苯酚(1.0 eq)和250 mL二氯甲烷(2.5倍量(v/m))，降溫至10 ℃以下。

2.2 手性磷酸酯混合物(I-R和I-S)的制備

于2 L反應(yīng)瓶內(nèi)，加入二氯磷酸苯酯125.9 g(1.0 eq) 和900 mL二氯甲烷(9倍量(V/m))，氮氣保護下降溫冷卻至-60～50 ℃，加入100.0 g L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽的二氯甲烷(400 mL，4倍量(V/m))溶液，降溫至-60～50 ℃，滴加126.8 g三乙胺(2.1 eq)的二氯甲烷(200 mL，2倍量(V/m))溶液，滴加結(jié)束后，保溫-60～50 ℃反應(yīng)1.5 h，然后升至-40～30 ℃，滴加五氟苯酚溶液，滴加結(jié)束后，自然升溫反應(yīng)2 h。向反應(yīng)液中加入10.8 g乙酸(0.3 eq)，攪拌20 min，用冷水(600×3，6倍量(V/m))洗滌3次，有機相(有機相經(jīng)氣相檢測未檢出三乙胺，色譜柱：DB-624(30 m×0.53 mm×3.00 μm，進樣口溫度：180 ℃，檢測器溫度：250 ℃，流速3.5 mL/min，分流比5:1，程序升溫：50 ℃保持4 min，以15 ℃/min升至180 ℃保持3 min)用無水硫酸鈉干燥8 h，過濾，濾液25～35 ℃減壓濃縮至無液體流出，加入正己烷(300 mL，3倍量(V/m))繼續(xù)減壓濃縮至無液體流出，濃縮完得混合目標產(chǎn)物(I-R:I-S約為1:1)。

2.3 化合物 I-S的制備

將2.2中10.0 g混合目標產(chǎn)物(I-R:I-S=約1:1)在乙酸乙酯/正己烷(30 mL，1:4，V/V)的混合溶劑中攪拌分散，并加入0.119 g甲醇鈉(0.1當量)20～30 ℃攪拌12 h，加入0.132 g 乙酸(0.1當量)攪拌20 min，過濾，濾餅(化合物I-S純度99.19%，化合物I-R純度0.18%)40 ℃鼓風干燥，得白色固體7.33 g(I-S化合物純度99.34%，化合物I-R純度0.06%)，收率73.3%。MS[ESI](m/z):452.1[M-H]+。1H-NMR(500 MHz，DMSO-d6)：δ=1.16(6H，d)；4.87(1H，m)；3.93(1H，m)；1.28(3H，d)；7.42(2H，t)；6.86(1H，dd)。

3 結(jié) 論

以二氯磷酸苯酯、L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽等作為起始原料，制備得關(guān)鍵中間體手性磷酸酯混合物(I-R和I-S)，將I-R轉(zhuǎn)化為I-S，收率達73.3%。該方法操作點單，具有收率高，純度高的優(yōu)點，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。