馬婧 唐佳 權(quán)金星

1甘肅省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，蘭州 730000; 2蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州 730000

垂體柄阻斷綜合征(PSIS)是指垂體柄纖細(xì)或缺如合并神經(jīng)垂體異位，下丘腦分泌的激素不能通過(guò)垂體柄輸送到垂體所致的系列征候群[1]。1987年，國(guó)外首次報(bào)道該綜合征，直到2004年國(guó)內(nèi)首次有個(gè)案報(bào)道[2-3]。PSIS作為新近被認(rèn)識(shí)的疾病之一，相關(guān)研究報(bào)道不斷深入，其以生長(zhǎng)激素缺乏(GHD)最為常見(jiàn)，常合并其他多種垂體激素缺乏。由于PSIS的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，且對(duì)該綜合征的認(rèn)知度較低，漏診率和誤診率仍然居高不下。目前，垂體MRI是診斷此病最可靠的方法[3-4]?，F(xiàn)就甘肅省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科近年收治的3例PSIS患者進(jìn)行報(bào)道，同時(shí)對(duì)該病進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1 病例資料

病例1，男性，31歲，主因“生長(zhǎng)發(fā)育遲緩19年”于2016年11月24日入院，患者系早產(chǎn)足先露，第一胎，自然分娩，出生時(shí)無(wú)窒息，出生體重正常，12歲發(fā)現(xiàn)生長(zhǎng)發(fā)育較同齡兒明顯遲緩，每年身高增長(zhǎng)1～2 cm，無(wú)怕冷、嗜睡，無(wú)注意力不集中，無(wú)尿床。家族中無(wú)類似病史。體格檢查：身高153 cm，體重44 kg，低于同年齡、同性別第三百分位數(shù)，上臂指尖距154 cm，智力低于同齡人，無(wú)陰毛、腋毛，無(wú)喉結(jié)，聽(tīng)力、嗅覺(jué)無(wú)異常。生長(zhǎng)激素激發(fā)試驗(yàn)峰值出現(xiàn)在90 min，生長(zhǎng)激素峰值0.110 μg/L，明顯低于正常。外周血染色體：46，XY。B超示甲狀腺體積偏??；右側(cè)睪丸11.6 mm×5.0 mm，左側(cè)睪丸10.8 mm×4.9 mm；左手腕平片示：左手第一掌骨斑片狀高密度灶，左腕發(fā)育遲緩。垂體MRI示垂體形態(tài)變扁，垂體柄變細(xì)，垂體后葉向后上方異位。實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1。

病例2，女性，15歲，主因“生長(zhǎng)發(fā)育遲緩6年”于2017年2月21日入院，患兒系足月順產(chǎn)，第一胎，家族中無(wú)類似病史。體格檢查：身高132 cm，體重27 kg，均明顯低于同年齡、同性別第三百分位數(shù)。上臂指尖距離132 cm，智力低于同齡人，聽(tīng)力、嗅覺(jué)正常。乳腺發(fā)育：TannerⅡ期，無(wú)腋毛、陰毛，幼女式外陰，月經(jīng)未來(lái)潮。外周血染色體：46，XX。1年前當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行超聲檢查提示“先天性子宮發(fā)育不全，幼稚子宮”?；純杭谞钕俟δ芎痛倌I上腺皮質(zhì)激素(ACTH)正常，生長(zhǎng)激素激發(fā)試驗(yàn)峰值出現(xiàn)在60 min，生長(zhǎng)激素峰值2.81 μg/L，低于正常水平。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果見(jiàn)表1。戈那瑞林試驗(yàn)黃體生成素(LH)峰值8.42 IU/L，卵泡刺激素(FSH)峰值28.72 IU/L，未見(jiàn)明顯異常。B超示子宮內(nèi)膜厚5 mm，左上肢骨平片示左手正位片未見(jiàn)明顯異常，掌指骨骺未閉合。垂體MRI示垂體柄下部纖細(xì)，局部顯示不清，神經(jīng)垂體后移。

病例3，女性，17歲，主因“生長(zhǎng)緩慢16年，第二性征不發(fā)育5年”于2018年10月23日入院，患者系第一胎，足月難產(chǎn)，足先露，出生時(shí)存在窒息，窒息時(shí)間約4～5 min，出生時(shí)體重約3.5 kg，生后母乳喂養(yǎng)。自出生后生長(zhǎng)發(fā)育較同齡兒明顯落后，平均每年增長(zhǎng)約2～4 cm。至今第二性征不發(fā)育，無(wú)陰毛、腋毛，無(wú)嗅覺(jué)，視力、聽(tīng)力、智力異常，現(xiàn)初中三年級(jí)，學(xué)習(xí)成績(jī)差，父親身高164 cm，母親身高160 cm。家族中無(wú)類似病史。體格檢查：身高131 cm，體重29.5 kg，體重指數(shù)17.19 kg/m2，均明顯小于同年齡、同性別第三百分位數(shù)。上部量65 cm，下部量66 cm，聽(tīng)力、嗅覺(jué)正常。乳腺發(fā)育：TannerⅡ期，無(wú)腋毛、陰毛，幼女式外陰，月經(jīng)未來(lái)潮。右肘關(guān)節(jié)呈外旋畸形。實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1。外周血染色體：46，XX。甲狀腺功能正常，生長(zhǎng)激素激發(fā)試驗(yàn)峰值出現(xiàn)在90 min，生長(zhǎng)激素峰值0.081 μg/L，明顯低于正常。戈那瑞林試驗(yàn)LH峰值0.27 IU/L，F(xiàn)SH峰值1.43 IU/L。婦科彩超示盆腔內(nèi)未探及子宮及雙側(cè)卵巢輪廓。左上肢骨平片示左手正位片未見(jiàn)明顯異常，掌指骨骺未閉合；垂體MRI示腺垂體發(fā)育不良、垂體柄缺如及神經(jīng)垂體異位(圖1)。

2 討論

1987年，F(xiàn)ujisawa首次報(bào)道PSIS，其發(fā)病率約為0.5/10萬(wàn)，在新生兒中為 1/10 000～1/4 000[1-5]。男性患者多于女性，多無(wú)家族史，52%～63%的特發(fā)性GHD患者及11.2% 的垂體前葉功能減退癥患者經(jīng)垂體 MRI 檢查證實(shí)為PSIS[6]。一項(xiàng)研究納入114例PSIS患者，男性占90.35%，其中GHD、性功能減退癥、腎上腺功能減退癥、甲狀腺功能減退癥、高催乳素血癥的比例分別為100%、94%、84.2%、74.6%、28.1%[7]。

PSIS的發(fā)病機(jī)制尚不明確，其中圍產(chǎn)期損傷和遺傳因素為目前兩大主要病因。由于該病常伴有難產(chǎn)、胎位異常等圍產(chǎn)期事件，早期多數(shù)專家認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制可能與圍產(chǎn)期創(chuàng)傷(缺氧、顱腦損傷等)有關(guān)。Reynaud等[8]報(bào)道，83例PSIS患者中，20.6%為新生兒窘迫，18.0%為臀位生產(chǎn)。由于胎臀位產(chǎn)程延長(zhǎng)使得胎兒頭顱在產(chǎn)道內(nèi)擠壓時(shí)間延長(zhǎng)，垂體柄過(guò)度牽拉，可能導(dǎo)致垂體柄斷裂；出生后窒息使垂體柄及垂體前葉缺血、缺氧，導(dǎo)致垂體及垂體柄低灌注受損[9]。

垂體激素的缺乏可單獨(dú)存在，也可與生長(zhǎng)激素、促性腺激素、促甲狀腺激素(TSH)和ACTH等并存。Kikuchi等[10]研究顯示，PSIS中生長(zhǎng)激素缺乏、促性腺激素缺乏、TSH缺乏和ACTH缺乏的患病率分別占100%、72.7%、45.5%和27.5%。由于PSIS患者往往在GHD同時(shí)合并其他垂體激素缺乏，個(gè)體之間身高差異大，其中性激素的相對(duì)和絕對(duì)缺乏都可以使骨骺閉合延遲，因此最終身高不一定矮小。Lee等[11]報(bào)道1例嚴(yán)重GHD而最終身高達(dá)中上水平(168 cm)而以出生后反復(fù)低血糖驚厥的PSIS。此外，PSIS亦有以高催乳素血癥、反復(fù)低鈉血癥、中樞性甲狀腺功能減退癥為首發(fā)表現(xiàn)的報(bào)道[12]。在新生兒中，可能表現(xiàn)為低血糖、膽汁淤積癥、隱睪或小陰莖畸形、肌力減退或痙攣[13]，應(yīng)引起臨床醫(yī)師的重視。尿崩癥不常見(jiàn)于PSIS，因?yàn)殡m有垂體柄橫斷，垂體后葉高信號(hào)消失，但斷端上方的垂體柄殘端在第三腦室漏斗隱窩底部的正中隆起形成一個(gè)異位垂體后葉(EPP)，使下丘腦分泌抗利尿激素，發(fā)揮代償作用，故一般較少出現(xiàn)抗利尿激素不足的表現(xiàn)。但亦有研究報(bào)道一定比例的患者合并中樞性尿崩癥[14]。本研究中，病例1患者多軸受累，同時(shí)存在完全性GHD、腎上腺皮質(zhì)功能減退癥、甲狀腺功能減退癥及性腺功能減退癥，病例2患者甲狀腺功能、ACTH未見(jiàn)異常，戈那瑞林試驗(yàn)結(jié)果未見(jiàn)異常，生長(zhǎng)激素激發(fā)試驗(yàn)峰值明顯低于正常，病例3患者甲狀腺功能未見(jiàn)異常，表現(xiàn)為低促性腺激素性性腺功能減退癥、GHD、ACTH、血漿皮質(zhì)醇、性激素水平低。

表1 3例患者的實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果

注：TSH：促甲狀腺激素； LH：黃體生成素；FSH：卵泡刺激素；PRL：催乳素； E2：雌二醇；TESTO：睪酮；DHEA-S：硫酸脫氫表雄酮；GH：生長(zhǎng)激素；IGF-1：胰島素樣生長(zhǎng)因子-1；IGFBP-3：胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-3； ACTH：促腎上腺皮質(zhì)激素；CORL：血漿皮質(zhì)醇

PSIS的臨床表現(xiàn)復(fù)雜隱匿，常以身材矮小為主要表現(xiàn)，而就診患者年齡普遍偏大，往往發(fā)展幾年甚至10余年才來(lái)就診，目前尚有身高過(guò)高以及身高在正常范圍內(nèi)的患者，為PSIS早期發(fā)現(xiàn)帶來(lái)一定的困難[15]。楊春偉等[16]報(bào)道110 例PSIS，初診時(shí)誤診率高達(dá)95.7%(96/110)，中位誤診時(shí)間6.0 年。本研究中3例患者就診時(shí)間均偏久。PSIS的診斷主要依賴MRI，其在影像學(xué)上存在三聯(lián)征[17]：(1)垂體柄缺如或明顯變細(xì)。(2)垂體窩內(nèi)垂體后葉無(wú)高信號(hào)，可于第三腦室漏斗隱窩或正中隆起見(jiàn)EPP高信號(hào)，EPP是PSIS的特征性標(biāo)志。(3)垂體前葉發(fā)育不良。同時(shí)結(jié)合其他實(shí)驗(yàn)室檢查、基因檢測(cè)等技術(shù)，進(jìn)行全面評(píng)估。

對(duì)于PSIS的治療，各種垂體前葉激素和靶腺激素的終身替代治療是唯一有效的方法，同時(shí)激素的種類及劑量應(yīng)全面合理[18]。一項(xiàng)回顧性研究表明，嚴(yán)重的生長(zhǎng)激素和胰島素樣生長(zhǎng)因子-1缺乏的PSIS患者，維生素D的使用和生長(zhǎng)激素的峰值有良好的相關(guān)性[19]。對(duì)于同時(shí)存在ACTH和TSH缺乏的患者，糖皮質(zhì)激素替代治療應(yīng)先于甲狀腺激素，以免誘發(fā)腎上腺危象。對(duì)于伴有性腺功能減退癥的PSIS患者進(jìn)行促性腺激素釋放激素(GnRH)脈沖治療可能重啟垂體-性腺軸功能[20]。一項(xiàng)對(duì)女性特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥患者的研究發(fā)現(xiàn)，在接受GnRH脈沖治療后，60%的患者重建了正常月經(jīng)周期[21]。此外，一項(xiàng)對(duì)男性特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥患者的研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)GnRH治療18個(gè)月，所有患者的性激素水平和睪丸體積都較治療前有明顯增加[22]。本研究中3例患者，通過(guò)對(duì)詳細(xì)采集病史、全面評(píng)估垂體功能以及影像學(xué)的檢查，診斷為PSIS。根據(jù)其累及的軸進(jìn)行替代治療：病例1給予強(qiáng)的松2.5 mg 1次/d、優(yōu)甲樂(lè)12.5 μg 1次/d、十一睪酮軟膠囊40 mg 1次/d、注射用絨促性素2 000 IU隔日1次替代治療；病例2給予人生長(zhǎng)激素4 U 1次/d、維生素D鈣咀嚼片0.3 g 1次/d、阿法骨化醇軟膠囊0.25 μg 1次/d。病例3給予氫化可的松(早20 mg，晚10 mg)、生長(zhǎng)激素4 U 1次/d、戊酸雌二醇0.5 mg 1次/d。經(jīng)過(guò)隨訪，3例患者病情稍有好轉(zhuǎn)，但因診治時(shí)間晚，錯(cuò)過(guò)最佳的治療時(shí)機(jī)，在身材矮小和性腺發(fā)育不良方面改善不明顯。此外，本研究中3例患者均未出現(xiàn)尿崩癥，而對(duì)于存在尿崩癥的患者，應(yīng)同時(shí)予以去氨加壓素治療。

綜上所述，PSIS的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，主訴不一，容易讓人先入為主，患者常首診于泌尿科、婦產(chǎn)科、耳鼻喉科、消化內(nèi)科、內(nèi)分泌科等多個(gè)科室，在臨床上漏診率和誤診率高。因此，臨床上需詳細(xì)的詢問(wèn)病史，應(yīng)從圍產(chǎn)期事件、母親孕期病史、出生時(shí)的體質(zhì)量、身高、一般生長(zhǎng)發(fā)育史、性發(fā)育史、骨齡、智力發(fā)育情況、既往用藥史等多方面綜合分析。生長(zhǎng)發(fā)育遲緩以及性腺發(fā)育不良是本病最常見(jiàn)的就診原因，臨床工作者需加強(qiáng)認(rèn)識(shí)，提高警惕，盡早地明確診斷。由于多數(shù)垂體前葉激素的缺乏狀態(tài)可以通過(guò)盡早的替代治療得到緩解，大大改善預(yù)后，因此，早期正確診治對(duì)于患者的預(yù)后及生活質(zhì)量有很大的意義，同時(shí)還可減輕患者及其家庭經(jīng)濟(jì)和精神負(fù)擔(dān)。