楊 雄，高 偉，邱萬(wàn)勝，郭曉艷

陜西省榆林市神木市醫(yī)院(神木719300)

慢性腎臟病(Chronic kidney disease,CKD) 是各種原因引起的慢性腎臟結(jié)構(gòu)和功能障礙的疾病，具有高患病率及高病死率，已成為日益嚴(yán)重的全球健康問(wèn)題。在過(guò)去的三十年中，由于人口逐步老齡化及多種導(dǎo)致CKD的原發(fā)性疾病發(fā)病率逐漸增高，CKD患者的數(shù)量亦大幅升高[1]。有研究報(bào)道，CKD患者約占全球總?cè)丝诘?1.5%，在64歲以上的患者中甚至達(dá)到35.8%[2-5]。在中國(guó)，隨著人民物質(zhì)生活的日益豐富，糖尿病(DM)患病率逐漸增高，糖尿病正逐漸成為我國(guó)發(fā)生CKD的首要原因，大約有40%的2型糖尿病患者形成CKD，因此CKD也成為我國(guó)不可忽視的公共衛(wèi)生問(wèn)題。

一般而言，CKD患者普遍存在營(yíng)養(yǎng)不良和慢性炎癥反應(yīng)兩種病理生理狀態(tài)。營(yíng)養(yǎng)不良與慢性炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致CKD患者進(jìn)行性加重的主要原因，慢性炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)不良，而營(yíng)養(yǎng)不良又可能誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)發(fā)生，二者之間關(guān)系極為密切[6-8]。血清白蛋白可以反映患者營(yíng)養(yǎng)狀況，而血清球蛋白可以反映患者慢性炎癥程度。并且與其他生理學(xué)指標(biāo)一樣，CKD患者白蛋白和球蛋白濃度也受多種因素的影響。近年來(lái)，有多個(gè)研究將白蛋白-球蛋白比值(Albumin-globulin ratio,AGR)作為一種新的預(yù)測(cè)指標(biāo)用來(lái)評(píng)估疾病預(yù)后(如結(jié)直腸癌、鼻咽癌、肺癌和乳腺癌)并取得了較好的效果[9]，在CKD患者中卻研究較少，因此，本次研究的主要目的是探索AGR水平在CKD患者中的臨床意義及預(yù)后價(jià)值，為CKD患者的管理提供參考。

對(duì)象與方法

1 研究對(duì)象 收集2015年1月1日至2019年6月31日期間于神木市醫(yī)院腎病門(mén)診進(jìn)行隨訪的CKD患者共1023例，并持續(xù)隨訪至2019年6月31日。應(yīng)用腎小球?yàn)V過(guò)率(Glomerular filtration rate,GFR)評(píng)價(jià)腎功能。腎小球?yàn)V過(guò)率依據(jù)如下公式計(jì)算： GFR[ml/(min·1.73 m2)]=186×血肌酐(Serum Creatinine,SCR) -1.154×年齡-0.203×0.742(女性)×1.212。依據(jù)美國(guó)腎臟基金會(huì)所屬“腎臟病預(yù)后質(zhì)量倡議”工作組制定并由國(guó)際腎臟組織修改的分期標(biāo)準(zhǔn)對(duì)CKD患者進(jìn)行分期[10]，具體分期如下：1期：GFR正?；蛏撸槟I臟損害，GFR≥90 ml/(min·1.73 m2)]。2期：GFR輕度下降，伴腎臟損害，GFR 60～89 ml/(min·1.73 m2)]。3期：GFR中度下降， GFR 30～59 ml/(min·1.73 m2)]。4期：GFR重度下降， GFR 15～29 ml/(min·1.73 m2)]。5期：腎衰竭，GFR<15 ml/(min·1.73 m2)]或透析。

本研究病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①CKD 3～5期患者；②患者依從性好。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并腫瘤等致死性疾病患者；②合并免疫系統(tǒng)疾病患者；③合并肝病患者；④依從性差的患者。本研究經(jīng)神木市醫(yī)院院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并嚴(yán)格按照赫爾辛基醫(yī)學(xué)研究宣言進(jìn)行，所有參與本次研究的患者均簽署知情同意書(shū)。

2 研究方法 本次研究通過(guò)電子化病例管理系統(tǒng)獲取CKD患者的人口學(xué)等基線數(shù)據(jù)，包括患者性別、年齡、體重指數(shù)(Body mass index,BMI)、吸煙史、酗酒史、疾病史及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)。疾病史包括糖尿病(DM)、高血壓、心血管疾病(CVD)、痛風(fēng)和慢性肺病。血液和尿液檢查包括血尿素氮(BUN)、肌酐、尿酸、白蛋白、AGR、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、血紅蛋白、糖化血紅蛋白A1c(HbA1c)、膽固醇、甘油三酯、鈉、鉀、鈣、磷和尿蛋白/肌酐比值等。AGR的計(jì)算方法為：AGR=白蛋白/(總蛋白-白蛋白)。本次研究依據(jù)AGR水平將所有受試者劃分為三個(gè)組：①低AGR組：AGR≤1.0；②中AGR組：1.1≤AGR<1.3；③高AGR組：AGR≥1.3[11-12]。所有患者定期在腎病門(mén)診進(jìn)行隨訪，以進(jìn)行常規(guī)血液檢查及治療CKD相關(guān)并發(fā)癥。

3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，分類(lèi)指標(biāo)以頻數(shù)(百分比)描述；連續(xù)指標(biāo)以均值±標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行描述。采用卡方檢驗(yàn)或單因素方差分析(ANOVA)比較各組分布差異；應(yīng)用Log-rank檢驗(yàn)比較各組中位生存時(shí)間的差異；應(yīng)用COX模型探索CKD患者生存的影響因素。P<0.05視為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 患者基線特征分析 從表1中可以看出，不同AGR組別患者的性別比例、年齡及吸煙患者比例組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。酗酒患者在各組別間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，低AGR組患者酗酒比例高于中AGR組，且中AGR組患者酗酒比例高于高AGR組患者。各組CKD患者分期比例比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。各組患者合并痛風(fēng)、糖尿病、心血管疾病及慢性肺病的比例差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；中AGR組患者合并痛風(fēng)的比例較高，高AGR組其次，低AGR組患者合并痛風(fēng)的比例最低；低AGR組及中AGR組患者合并糖尿病的比例較高(均超過(guò)50%)，而低AGR組患者合并糖尿病的比例最低(約為29.44%)；低AGR組患者合并心腦血管疾病比例最高(達(dá)到56.02%)，中AGR組患者其次(約39.15%)，高AGR組患者合并心血管疾病最低。

不同組AGR、白蛋白水平、膽固醇水平、eGFR及甘油三酯的差異在組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，低AGR組最低，中AGR組其次，高AGR組最高。尿素氮、肌酐及糖化血紅蛋白在組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，低AGR組最高，中AGR組次之，高AGR組最低。

表1 患者人口學(xué)特征及基線臨床特征組間差異性分析

2 不同AGR水平患者生存時(shí)間分析 本次研究對(duì)所有的納入對(duì)象進(jìn)行了臨床隨訪，并進(jìn)行了心血管疾病相關(guān)死因生存時(shí)間的分析?？梢钥闯鋈齻€(gè)組別患者的總體生存時(shí)間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步應(yīng)用Bonfferroni法進(jìn)行兩兩比較發(fā)現(xiàn)，低AGR組患者的中位生存時(shí)間高于中AGR組及高AGR組的中位生存時(shí)間(P=0.012)。見(jiàn)表2。

表2 不同組別患者中位生存時(shí)間分析

注：與中AGR組及高AGR組的中位生存時(shí)間比較，P<0.05

3 患者基線特征分析 首先將人口學(xué)因素及各臨床因素納入COX模型進(jìn)行單因素分析，篩選影響因素?？梢园l(fā)現(xiàn)，通過(guò)單因素COX模型分析可篩選出年齡(對(duì)照為高于65歲患者)、糖尿病(對(duì)照為無(wú)糖尿病)、中ARP組(對(duì)照為低ARP)、高ARP組(對(duì)照為低ARP組)共四個(gè)影響因素。進(jìn)一步將四個(gè)危險(xiǎn)因素共同放入COX模型中，可以發(fā)現(xiàn)年齡低于65歲患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)是高于65歲人群的0.28倍；合并糖尿病患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)糖尿病患者的1.83倍；中ARP組的患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)是低ARP組患者的0.56倍；高ARP組的患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)是低ARP組患者的0.46倍。見(jiàn)表3。

表3 影響CKD患者生存因素分析

討 論

近年來(lái)，有研究報(bào)道稱(chēng)血清白蛋白水平降低與多種疾病的不良預(yù)后顯著相關(guān)[8]。在本次研究中，筆者發(fā)現(xiàn)AGR與CKD患者的心血管疾病相關(guān)，與AGR水平較低的患者相比，AGR水平較高的患者總體死亡風(fēng)險(xiǎn)較低。

白蛋白為評(píng)估營(yíng)養(yǎng)狀況的生物標(biāo)志物。可導(dǎo)致低白蛋白血癥的原因包括營(yíng)養(yǎng)不良，肝損害，合并用白細(xì)胞介素-1(IL-1)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)或腫瘤壞死因子-α(TNF-α)而導(dǎo)致肝臟白蛋白合成減少，以及腎或胃腸道功能不全導(dǎo)致蛋白質(zhì)流失[13]。劉杰等[14]研究顯示，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，通過(guò)增加復(fù)方α-酮酸的攝入，可以有效控制CKD患者的蛋白尿，進(jìn)而顯著提高血清白蛋白水平，達(dá)到延緩CKD進(jìn)展的目的。但無(wú)論何種原因，低蛋白血癥都能有效地預(yù)測(cè)發(fā)病率和死亡率[15]。低血清白蛋白通過(guò)多種機(jī)制對(duì)患者預(yù)后產(chǎn)生負(fù)面影響。白蛋白對(duì)致癌物質(zhì)有抗氧化作用，并能穩(wěn)定細(xì)胞生長(zhǎng)和DNA復(fù)制[16]；另一方面，低蛋白血癥可能提示患者存在營(yíng)養(yǎng)不良，繼而導(dǎo)致免疫功能紊亂，增加發(fā)生膿毒癥的風(fēng)險(xiǎn)。

有研究證實(shí)，腎功能與炎性反應(yīng)呈負(fù)相關(guān)。炎癥是CKD中的重要病理生理過(guò)程，并且與CKD患者心血管事件的發(fā)展密切相關(guān)。導(dǎo)致CKD患者炎性反應(yīng)的原因包括氧化應(yīng)激、牙周病、細(xì)胞因子消除率降低、維生素D缺乏等[17]。此外，還有很多外部因素可導(dǎo)致終末期腎病患者的炎癥反應(yīng)，包括用于血液透析的透析液雜質(zhì)和微生物質(zhì)量以及腹膜透析導(dǎo)致的腹膜炎[18-19]。1995年Bergstrom等學(xué)者首先報(bào)道了C反應(yīng)蛋白(CRP)與CKD患者病死率的關(guān)系。隨后的研究發(fā)現(xiàn)CRP是預(yù)測(cè)CKD終末期患者預(yù)后的重要標(biāo)記物[15]，并且越來(lái)越多的證據(jù)表明炎癥在CKD中的重要作用，因此筆者也認(rèn)為炎癥是發(fā)病率和病死率的既定危險(xiǎn)因素。

球蛋白是血清中非白蛋白蛋白的主要組成部分，由多種促炎蛋白組成，如免疫球蛋白、補(bǔ)體和C反應(yīng)蛋白。球蛋白水平較高可以反映炎癥或感染免疫反應(yīng)[20-22]。白蛋白是一種反映患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的指標(biāo)，同時(shí)受炎癥狀態(tài)的影響，且白蛋白應(yīng)與炎性反應(yīng)程度呈負(fù)相關(guān)。本次研究的主要指標(biāo)AGR來(lái)源于白蛋白與非白蛋白的總蛋白水平的比值，因此它是同時(shí)反映CKD患者營(yíng)養(yǎng)和炎性反應(yīng)程度的指標(biāo)。最近有多項(xiàng)應(yīng)用AGR進(jìn)行疾病預(yù)后評(píng)估的研究，但多數(shù)限于惡性腫瘤性疾病，這些研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前AGR水平可以作為結(jié)直腸癌、鼻咽癌、肺癌和乳腺癌患者預(yù)后價(jià)值判斷的有效標(biāo)志物[23-24]。本次研究首次將AGR用于CKD人群預(yù)后的判斷，并且發(fā)現(xiàn)與營(yíng)養(yǎng)和炎癥狀態(tài)相關(guān)的白蛋白及球蛋白水平對(duì)CKD人群的預(yù)后判斷有一定的參考價(jià)值。