陳淑嫻，張立穎，褚俏梅，李子威，李方都△

1.上海市普陀區(qū)利群醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科(上海 200333)；2.上海市普陀區(qū)利群醫(yī)院眼科(上海 200333)

放射性131碘(131I)能夠有效地治療Graves病(GD)引發(fā)的甲狀腺功能亢進(甲亢)，但臨床發(fā)現(xiàn)GD患者伴常有甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)及甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)水平的升高，多考慮合并橋本甲狀腺炎(HT)。GD和HT雖同屬自身免疫性甲狀腺疾病(AITD)，但長期以來對于GD合并HT(GH)甲亢是否采用131I治療頗有爭議。本研究對治療前伴有血TPOAb、TgAb陽性的甲亢患者與TPOAb、TgAb陰性的GD甲亢患者比較，擬通過患者血清白介素-17(IL-17)、胰島素樣生長因子-1(IGF-1)水平的變化，比較和分析數(shù)據(jù)間的相關(guān)性，了解TPOAb、TgAb對131I治療的影響，用于監(jiān)測GD甲亢治療效果和預(yù)后判斷。

資料與方法

1 一般資料 選取2016年6月至2017年12月期間于核醫(yī)學(xué)科門診接受131I治療的38例Graves病患者為治療組，男12例，女26例。診斷標(biāo)準(zhǔn)：①臨床甲亢癥狀和體征；②甲狀腺彌漫性腫大，少數(shù)病例可以無甲狀腺腫大；③血清TSH濃度降低，甲狀腺激素濃度升高；④眼球突出和其他浸潤性眼征；⑤脛前黏液性水腫；⑥TRAb或TSAb陽性。以上標(biāo)準(zhǔn)中①～③項為診斷必備條件，④～⑥項為診斷輔助條件[1]。本研究通過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有入選患者均自愿選擇放射性131I治療，并簽署了知情同意書。131I治療劑量參照方案《131I治療格雷夫斯甲亢指南(2013版)》[2]，結(jié)合患者的年齡、病情、病程、甲狀腺質(zhì)地等個體情況適當(dāng)加減劑量，一次性口服治療，劑量范圍為3.8～7.4 mCi，平均劑量為(4.26±2.01) mCi。將患者分為兩組，伴有血清TPOAb或TgAb水平顯著增高的患者為GH組(26例)，男性6例，女性20例，平均年齡(43.2±11.4)歲；血清TPOAb和TgAb水平均正常或僅少許增高的患者為GD組(12例)，男性6例，女性6例，平均年齡(53.3±10.2)歲；另選年齡和性別相匹配的健康體檢者28例，設(shè)為對照組，男性13例，女性15例，平均年齡(48.6±15.1)歲，均為健康體檢的成年人，排除甲狀腺相關(guān)疾病等自身免疫學(xué)疾病，查體提示無甲狀腺腫大及結(jié)節(jié)，血清甲狀腺激素在正常水平。

2 研究方法

2.1 血樣本采集：所有治療組患者均分別在131I治療前、治療后(經(jīng)131I治療后12～36個月)采集血樣本。全部患者和健康對照組均于清晨空腹抽取肘靜脈血5 ml，于無添加劑的干燥真空采血管內(nèi)靜置5～10 min，離心分離出血清，貯存于-42℃冰箱待測。

2.2 血清學(xué)檢測：采用COBAS601全自動電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測全部患者治療前后和對照人群的血清游離甲狀腺三碘原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、超敏促甲狀腺激素(sTSH)、TPOAb、TgAb和促甲狀腺素受體抗體(TRAb)水平，試劑由ROCHE公司提供；采用Multiskan MK3酶標(biāo)儀檢測血清IL-17、IGF-1水平，試劑為ADL公司提供的酶聯(lián)免疫吸附檢測(ELISA)試劑盒。全部檢測過程均嚴(yán)格按產(chǎn)品說明書進行操作。TPOAb > 68 U/ml或TgAb > 230 U/ml判定為顯著增高。

結(jié) 果

1 患者治療前與治療后組間血清IGF-1、IL-17、TPOAb、TgAb和TRAb水平比較 見表1、2?；颊?31I治療前，GD組和GH組血清IGF-1、IL-17及TRAb水平均高于對照組，其差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P< 0.05)，而GD組血清IGF-1、IL-17、TRAb水平與GH組比較，其差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P> 0.05)。治療后GD組和GH組血清IGF-1、IL-17及TRAb水平均高于對照組，其差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P< 0.05)。治療前GD組血清TPOAb 、TgAb水平與對照組差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，但GH組血清TPOAb、TgAb水平均高于GD組和對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療后GD組血清TPOAb 、TgAb水平與對照組差異亦均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，但GH組血清TPOAb 、TgAb水平均高于GD組和對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2 兩組患者治療前后血清IGF-1、IL-17、TPOAb、TgAb和TRAb水平變化 見表3。治療后GD組和GH組血清IGF-1水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P< 0.01)，GD組血清IL-17水平與治療前差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P> 0.05)，而GH組血清IL-17水平高于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P< 0.05)。GD組治療后血清TPOAb、TgAb和TRAb水平與治療前比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P> 0.05)。GH組治療后血清TPOAb水平低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P< 0.05)；血清TgAb和TRAb水平與治療前比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P> 0.05)。

表1 治療前組間血清IGF-1、IL-17、TPOAb、TgAb和TRAb比較

注：與對照組比較，*P<0.05，△P<0.01；與GD組比較，▲P<0.05，#P<0.01

表2 治療后組間血清IGF-1、IL-17、TPOAb、TgAb和TRAb比較

注：與對照組比較，*P<0.05，△P<0.01；與GD組比較，▲P<0.05，#P<0.01

表3 兩組患者血清IGF-1、IL-17、TPOAb、TgAb和TRAb治療前后變化

注：與治療前比較，*P<0.05，△P<0.01

3 兩組患者治療后血清TPOAb、TgAb水平變化率及甲減發(fā)生率 治療后1年，按含量增加或降低幅度大于50%計算，GH組血清TPOAb、TgAb水平降低有17例，約占65.4%，增高僅為3例，占11.5%。治療后1年，38例患者中有20例發(fā)生甲狀腺功能減退，其中，GD組有8例，占66.7%；GH組有12例，占46.2%。

討 論

GD和HT雖然同屬自身免疫性甲狀腺疾病(AITD)，但發(fā)病機制不同，GD主要由Th2介導(dǎo)免疫應(yīng)答，因產(chǎn)生TRAb導(dǎo)致甲亢及甲狀腺腫大，而HT以Th1介導(dǎo)免疫應(yīng)答為主，產(chǎn)生TGAb和TPOAb，最后引發(fā)甲狀腺組織結(jié)構(gòu)破壞和甲狀腺功能低下。國內(nèi)外學(xué)者認為HT和GD可能相互轉(zhuǎn)換或合并發(fā)病，并經(jīng)病理診斷證實[3]。放射性131I能夠有效治療GD甲亢，但在初診時常發(fā)現(xiàn)TPOAb和TgAb陽性，若患者血TPOAb和TgAb水平存在升高半年以上，多認為是GH[4]，由于GD和HT臨床上較難以診斷，而TPOAb和TgAb陽性可能影響131I療效及增加甲減發(fā)生率，故長期以來GH甲亢是否采用131I治療存在爭議[5]。

Th17細胞屬CD4+效應(yīng)T細胞亞群，參與介導(dǎo)炎性反應(yīng)、自身免疫性疾病的發(fā)生和發(fā)展。分化成熟的Th17分泌IL-17，在多種自身免疫性疾病和炎性疾病中起關(guān)鍵作用[6]。有研究表明Th17在GD發(fā)病過程中發(fā)揮重要的作用[7]。臨床觀察發(fā)現(xiàn)GD和HT初診或緩解的患者血IL-17水平均明顯升高，且HT患者血清IL-17濃度與TPOAb呈正相關(guān)，認為IL-17參與了AITD的發(fā)病及HT的免疫失平衡過程[8]。也有發(fā)現(xiàn)GD甲亢131I治療前Th17相關(guān)因子增高，治療 1～3個月后逐漸降低，反映Th17軸在GD發(fā)病和病情進展中也發(fā)揮作用[9-10]。

IGF-1是一類單鏈多肽，結(jié)構(gòu)上與胰島素原相似，已發(fā)現(xiàn)甲狀腺上皮細胞和甲狀腺濾泡細胞存在自分泌IGF-1，且通過與細胞表面IGF-1受體(IGF-1R)結(jié)合而發(fā)揮其生物學(xué)活性，是甲狀腺濾泡細胞生長和分化的重要生長因子，并在甲狀腺相關(guān)疾病的發(fā)生和發(fā)展中起到了重要的作用[11]。而IGF-1與IGF-1R過量結(jié)合則導(dǎo)致甲狀腺細胞的增生和分化[12]。臨床研究還發(fā)現(xiàn)，甲亢患者血清 IGF-1水平顯著高于甲減患者[13]。

本文研究顯示，無論GD還是GH甲亢，治療前患者血清IGF-1和IL-17水平均升高，反映了甲亢患者發(fā)病時的自身免疫狀態(tài)和炎癥程度。經(jīng)131I治療后，兩組患者血清IGF-1水平逐漸下降，說明IGF-1與甲亢緩解過程密切相關(guān)，IGF-1的自分泌降低，刺激甲狀腺生長作用減輕，甲狀腺素分泌減少。在另一項研究中發(fā)現(xiàn)，131I治療后活動期的GD眼病患者血IGF-1、IL-17顯著升高，而無眼病的GD患者二項指標(biāo)增高均不明顯，認為IGF-1、IL-17的表達與眼眶的免疫學(xué)變化致突眼加重有關(guān)[14]。而GH患者血IL-17水平明顯升高，表明Th2介導(dǎo)的炎性反應(yīng)在131I治療后的一段時間內(nèi)仍然存在，提示自身免疫狀態(tài)可能較為持久，同時反映了GD與HT的免疫學(xué)發(fā)病機制存在差異。研究還顯示，治療后部分GH患者血清TPOAb、TgAb水平逐漸降低，而有部分GD血清TPOAb、TgAb略有增高，分析認為可能存在GD與TH的相互轉(zhuǎn)換。雖然高水平的TPOAb、TgAb可持續(xù)較長時間，但臨床甲減發(fā)生率和嚴(yán)重程度并未因此有較大差異。

對于TPOAb、TGAb陽性甲狀腺功能亢進患者，131碘治療前后對TPOAb、TGAb檢測值的動態(tài)觀察，在一定程度上可反映Graves病131I治療后的病情轉(zhuǎn)歸與發(fā)展，所以動態(tài)監(jiān)測TPOAb、TGAb變化，對療效判斷、評價預(yù)后、指導(dǎo)治療有積極重要意義[15]。有研究把血清TPOAb升高作為治療前評估是否131I治療的一項重要指標(biāo)，以避免治療后出現(xiàn)嚴(yán)重的甲減[16]?；诩诇p的發(fā)生存在個體差異、放射劑量及攝碘率等多因素影響，我們認為治療前可不必過多關(guān)注TPOAb、TgAb水平，尤其對嚴(yán)重的GH甲亢患者，應(yīng)積極采取131I治療，并密切監(jiān)測甲減的發(fā)生時間，以便及早干預(yù)。以往將TRAb作為GD甲亢是否好轉(zhuǎn)的指標(biāo)，然而本研究中，GD與GH甲亢及治療前后變化不大，認為TRAb在治療1～3年內(nèi)指導(dǎo)意義有限。由于觀察病例和時間的局限，TPOAb、TgAb對患者預(yù)后的影響還需要較大樣本長時間的觀察研究。IGF-1預(yù)示GD和GH甲亢緩解，增生被抑制，而IL-17、TPOAb、TgAb升高預(yù)示TH發(fā)病機制尚存在。因此可以看出，IGF-1和IL-17水平能夠反映甲亢患者131I治療前后甲狀腺炎癥程度、自身免疫狀況的變化，并可用于治療評估和療效監(jiān)測。