王素娜，姚 娜，汪春付，杜 虹，孫永濤，康文臻，連建奇，郝春秋，康 文

空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院(唐都醫(yī)院)傳染科(西安710038)

自2019年12月在中國(guó)武漢的不明原因肺炎患者中發(fā)現(xiàn)2019 新型冠狀病毒(2019 novel corona virus,2019-nCoV)以來(lái)，該病毒迅速傳播，現(xiàn)已被世界衛(wèi)生組織命名為嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)[1]?？哲娷娽t(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院(唐都醫(yī)院)是陜西省第一批新型冠狀病毒肺炎(Corona virus disease 2019，COVID-19)收治定點(diǎn)醫(yī)院，并承擔(dān)全省危重癥患者救治任務(wù)。從 2020 年 1 月 21 日至 2020 年 2 月17日共收治確診病例39例，占全省確診病例的1/6。本研究將分析我院收治的COVID-19患者的流行病學(xué)特征、臨床特征及影像學(xué)特點(diǎn)。

對(duì)象與方法

1 研究對(duì)象 該研究已通過(guò)唐都醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，符合赫爾辛基宣言的原則。收集2020年 1 月 21 日至 2020 年 2 月17 日在唐都醫(yī)院收治的COVID-19確診患者39例。確診和疑似病例診斷標(biāo)準(zhǔn)參照國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)“新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第五版修正版)”(后稱“方案”)[2]。本研究病例納入標(biāo)準(zhǔn)(同時(shí)滿足 2 條)：①COVID-19肺炎疑似病例；②痰液、咽拭子或者下呼吸道分泌物等標(biāo)本行實(shí)時(shí)熒光 RT-PCR 檢測(cè)SARS-CoV-2核酸陽(yáng)性。

2 研究方法 收集患者的臨床資料，包括性別、年齡、流行病學(xué)史、臨床表現(xiàn)、血常規(guī)[白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)等]、血生化[丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽紅素(Tbil)、血清白蛋白(ALB)、尿素氮(BUN)、血肌酐(Cr)、血清乳酸脫氫酶(LDH)等]、降鈣素原(PCT)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)和影像學(xué)檢查、治療方案等資料。疾病嚴(yán)重程度的臨床分型：所有確診患者均根據(jù)“方案”進(jìn)行臨床分型：輕型、普通型、重型和危重型[2]。

結(jié) 果

1 一般資料 39例中，男性 24例(61.5%)，女性 15 例(38.5%)，年齡 22～83 歲，平均(53.54±15.91)歲，中位年齡為52歲。合并有基礎(chǔ)疾病者22 例(56.4%)，其中高血壓病 9 例(23.1%)，糖尿病 3 例(4.3%)，冠心病3例(4.3%)，慢性阻塞性肺病1例(2.6%)，腹部手術(shù)史3例(7.7%)，腦梗死3例(7.7%)，脂肪肝1例(2.6%)，慢性丙型肝炎1例(2.6%)，肺癌1 例(2.6%)，帕金森病1例(2.6%)，甲狀腺切除1例(2.6%)。 8例(20.5%)合并兩種以上基礎(chǔ)病。不同臨床類(lèi)型患者平均年齡隨著病情的加重逐漸升高，輕型患者平均年齡(32.7±5.8)歲，普通型平均年齡(48.2±14.1)歲，重型平均年齡(52.1±14.2)歲，危重型平均年齡(67.3±10.6)歲，輕型與危重型，普通型與危重型組間相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。輕型患者均無(wú)心血管疾病史，危重型患者有心血管疾病史的比例(61.5%)最高，輕型與危重型，普通型與危重型，重型與危重型組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

2 流行病學(xué)特征 39例患者由可能的接觸史到出現(xiàn)癥狀，最短2 d，最長(zhǎng)14 d，平均發(fā)病時(shí)間(7.6±3.3) d。四組患者的平均潛伏期比較并沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見(jiàn)表1。39例患者中，武漢或湖北地區(qū)輸入性病例17例(43.6%)，本地病例18例(46.2%)，其他地區(qū)輸入性病例4例(10.3%)(浙江1例，廈門(mén)1例，廣西1例，西安至上海往來(lái)的高鐵上輸入1例)。家庭聚集性病例有11 例，分屬7個(gè)家庭。

3 臨床表現(xiàn) 在39例患者中，34例(87.1%)起始癥狀為發(fā)熱，體溫最高 39.7℃，最低37.3℃，平均體溫(38.3±0.62)℃；畏寒4例(11.8%)，干咳20例(51.3%)，咳痰3例(7.6%)，胸悶、呼吸困難 13 例(33.3%)，乏力、肌肉酸痛 14 例(35.9%)，頭痛2例(5.1%)，惡心、腹瀉7例(17.9%)。主要體征為呼吸頻率增快者(>24 次/min)6 例(21%)。

表1 患者基線情況及流行病學(xué)特征比較

4 血液檢驗(yàn)結(jié)果 39例患者中外周血白細(xì)胞總數(shù)正?；驕p少33例(84.6%)，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少29例(74.4%)，血紅蛋白降低6例，血小板減少1例。CRP升高 25例(64.1%)，降鈣素原升高1例。血清 ALB降低12例(30.8%)，ALT升高者20例(51.3%)，AST升高者20例(51.3%)，Tbil升高者7例(17.9%)，Cr升高者3例(7.9%)，BUN升高者6例(15.8%)。不同臨床分型患者外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、CRP、ALT、AST、Tbil、ALB、GLO水平見(jiàn)表2。不同臨床分型患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)平均值比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。其中，輕型患者淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)為(1.77±0.50)×109/L，普通型為(1.14±0.59)×109/L，重型為(0.58±0.31)×109/L，危重型為(0.57±0.24)×109/L，病情越重，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)越低。危重型患者血清ALT、AST和CRP水平分別為(139.3±122.1)U/L、(115.7±153.3)U/L和(51.6±55.7)mg/L，均較輕型、普通型患者高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。危重型患者血清白蛋白為(34.7±3.4)g/L，較輕型和普通型患者低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2。

表2 不同臨床類(lèi)型患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

5 核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間 不同臨床類(lèi)型患者鼻咽拭子核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間不同，輕型患者鼻咽拭子核酸轉(zhuǎn)陰平均時(shí)間(6.3±0.5)d，普通型患者(14.0±11.3)d，重型患者(11.0±13.3)d，危重型患者(11.0±19.0)d，組間相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=7.11，P=0.000)，輕型和危重型組間比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=3.338,P=0.001),普通型與危重型之間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=2.065，P=0.001)，危重型患者核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間更長(zhǎng)。截至本文撰稿時(shí)，仍有4例危重型患者鼻咽拭子核酸陽(yáng)性，其中1例發(fā)病17 d，3例發(fā)病19 d。

6 影像學(xué)結(jié)果 3例輕型患者無(wú)肺炎表現(xiàn)，其余36例患者均表現(xiàn)為雙側(cè)肺炎，其中9例伴少量胸腔積液，普通型患者均無(wú)胸腔積液。重型患者1/7(14.2%)伴胸腔積液，危重型患者8/13例(61.5%)伴有胸腔積液。CT早期表現(xiàn)為單肺或雙肺局灶性磨玻璃樣密度影，以雙肺分布為主，主要分布在中外肺野，病變內(nèi)密度高于周?chē)∽儍?nèi)部可見(jiàn)肺血管增粗影。其中1例48歲女性重型患者，1月22日于武漢發(fā)病，起始癥狀為發(fā)熱、乏力、干咳，最高體溫39.7℃，1月24日入住我科，給予α-干擾素霧化吸入聯(lián)合洛匹那韋/利托那韋(Lopinavir/ritonavir，LPV/r)口服抗病毒治療共10 d，靜滴甲潑尼龍40 mg/d抗炎治療共7 d，莫西沙星抗感染等治療后病情逐漸好轉(zhuǎn)，于2月19日治愈出院。發(fā)病第2天即可看到典型的COVID-19胸部CT影像學(xué)表現(xiàn)(圖1A)；發(fā)病第5天可見(jiàn)部分病灶融合在一起，密度明顯增高(圖1B)；發(fā)病第16天胸部CT改變見(jiàn)圖1C；發(fā)病第27天，大部分病變已經(jīng)吸收，遺留部分纖維化(圖1D)。纖維化能否逆轉(zhuǎn)，還需要更長(zhǎng)時(shí)間的觀察。

圖1 重型患者胸部CT改變

7 治療及轉(zhuǎn)歸 所有重型及危重型患者均通過(guò)陜西省專(zhuān)家組共同會(huì)診后制訂治療方案，均予 α-干擾素霧化吸入(每次 500 萬(wàn) U+滅菌注射用水 2 ml，2 次/d)聯(lián)合LPV/r(200 mg/50 mg，每次 2 粒，2 次/d)進(jìn)行治療。25例(64.1%)患者吸氧，11例(28.2%)無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣，8例(20.5%)轉(zhuǎn)ICU治療。共33例患者使用甲潑尼龍治療(口服或靜脈)，危重型患者激素使用率和總劑量明顯高于輕型和普通型，見(jiàn)表3。組間比較，輕型和危重型差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)，普通型和危重型差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.006)。

表3 患者使用糖皮質(zhì)激素情況

注：#截至撰稿時(shí)，有5例危重型患者仍在使用甲潑尼龍

11例無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)輔助呼吸的有8例逐漸好轉(zhuǎn)，其中有3例患者聯(lián)合丙種球蛋白沖擊治療后呼吸窘迫逐漸改善。3例呼吸衰竭加重行氣管插管有創(chuàng)機(jī)械通氣及間斷俯臥位通氣。截至2020年2月20日，39例患者均存活，12例患者已治愈出院。

討 論

SARS-CoV-2是繼嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒(Severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV)和中東呼吸綜合征冠狀病毒(Middle-East respiratory syndrome coronavirus，MERS-CoV)之后第三種引起人類(lèi)嚴(yán)重呼吸道感染性疾病的冠狀病毒[1,3]。SARS-CoV-2通過(guò)S-蛋白與人呼吸道上皮細(xì)胞血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(Angiotensin-converting enzyme 2,ACE2)和細(xì)胞蛋白酶TMPRSS2結(jié)合進(jìn)而感染人體細(xì)胞[4]。人群對(duì)其普遍易感，病毒傳染性強(qiáng)，COVID-19病死率較高。初期感染人群的地理分布與武漢華南海鮮市場(chǎng)關(guān)系密切，武漢市以外地區(qū)的感染病例多數(shù)為有武漢暴露史的輸入性病例[5]。為了解陜西省病例臨床特征，本研究觀察了我院收治確診的39例COVID-19患者的人口學(xué)特征、臨床特征、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)改變及初步治療情況。

我科是陜西省收治COVID-19危重癥患者的定點(diǎn)單位，因此重型及危重型患者的比例明顯高于既往的報(bào)道[3]。從我科目前收治的患者來(lái)看，其中一半以上是輸入性病例，18例本地病例中有11例屬于家庭聚集性發(fā)病，涉及7個(gè)家庭。近期研究也提示本病有明顯家族聚集性[6]。這提示在本省防控期間應(yīng)高度關(guān)注本地聚集性發(fā)病的病例。家庭聚集性發(fā)病的原因與病毒的傳播途徑有關(guān)。目前已知的SARS-CoV-2傳播途徑是呼吸道飛沫傳播和密切接觸傳播[7]。在相對(duì)封閉的環(huán)境中長(zhǎng)時(shí)間暴露于高濃度氣溶膠情況下，存在經(jīng)氣溶膠傳播的可能。另外，在SARS-COV-2患者的糞便中可以檢出病毒，不能排除SARS-COV-2 也存在通過(guò)糞口傳播的可能性[8]。其他傳播方式及其條件尚無(wú)直接證據(jù)證實(shí)。還需要開(kāi)展相關(guān)傳播方式研究的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，以及分析人體各種分泌物是否存在活病毒，盡早獲得直接證據(jù)，為疫情防控提供科學(xué)保證。

本研究發(fā)現(xiàn)，不同臨床類(lèi)型患者的平均年齡與病情嚴(yán)重程度相關(guān)，危重型患者平均年齡最大，且3例氣管插管有創(chuàng)機(jī)械通氣患者年齡均在65歲以上。危重型患者合并有基礎(chǔ)心血管疾病史的比例也最高，這與既往報(bào)道一致，提示年齡較大且合并心血管系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病的患者是COVID-19高危人群[4-5]。既往研究發(fā)現(xiàn)，冠狀病毒感染可大量消耗免疫細(xì)胞并抑制細(xì)胞免疫功能淋巴細(xì)胞[3,6]。先前報(bào)道發(fā)現(xiàn)70.3%～82.1%的COVID-19患者出現(xiàn)外周血淋巴細(xì)胞減少[4,9-10]，本研究中淋巴細(xì)胞減少的患者比例為74.4%，與先前報(bào)道一致。其原因可能與細(xì)胞因子炎癥風(fēng)暴所致免疫損傷有關(guān)[3]。本研究同樣發(fā)現(xiàn)，危重型患者淋巴細(xì)胞的絕對(duì)值顯著低于輕癥患者，且輕癥患者淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)僅一過(guò)性降低，病程后期通?？梢曰謴?fù)正常。危重型患者入院后淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)常出現(xiàn)進(jìn)行性下降。如果發(fā)現(xiàn)患者的淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)進(jìn)行性下降，需警惕病情加重的可能。重癥患者的核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間較輕癥患者長(zhǎng)，可能與重癥患者細(xì)胞免疫功能受抑制有關(guān)。此外，本研究同樣發(fā)現(xiàn)，危重癥患者較輕癥患者常出現(xiàn)CRP升高[9]。既往研究發(fā)現(xiàn)COVID-19患者出現(xiàn)ALT、AST異常的較少見(jiàn)[9]，但本研究發(fā)現(xiàn)危重型患者ALT水平顯著高于輕癥患者，且ALB降低更明顯，可能與本研究中重癥患者比例過(guò)高有關(guān)。細(xì)胞因子風(fēng)暴、膽管細(xì)胞特異性表達(dá)ACE2[11]、藥物、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)不良等因素可能與肝損傷發(fā)生有關(guān)。

在確診患者的家庭成員中，有1例患者胸部CT與新型冠狀病毒肺炎的典型CT影像符合，但在不同的時(shí)間3次取鼻咽拭子查SARS-CoV-2核酸均陰性，最終通過(guò)采深部痰標(biāo)本檢測(cè)SARS-CoV-2核酸呈陽(yáng)性進(jìn)而確診。對(duì)于高度疑似COVID-19的患者，僅上呼吸道標(biāo)本(鼻咽拭子和口咽拭子)陰性不能完全排除診斷，建議同時(shí)取上呼吸道和下呼吸道標(biāo)本。相比上呼吸道標(biāo)本，下呼吸道標(biāo)本陽(yáng)性率更高，且持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)。對(duì)于機(jī)械輔助通氣的患者，可以選擇收集下呼吸道標(biāo)本[12]。

目前COVID-19尚無(wú)特效抗病毒藥物。輕型和普通型患者一般可以自愈，而進(jìn)行及時(shí)、有效、安全的支持治療是COVID-19重癥和危重癥患者治療的基石。本研究中重型及危重型患者均按照“方案”給予了干擾素霧化吸入聯(lián)合LPV/r口服，由于缺乏對(duì)照，尚不能判定該方案的有效性。但近期研究表明，在改善癥狀或縮短呼吸道標(biāo)本病毒核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間方面，LPV/r和阿比多爾未見(jiàn)明顯效果，對(duì)危重癥患者救治效果尚需評(píng)估[13]。在危重型患者的救治過(guò)程中，積極的氧療和呼吸支持不可或缺[2,14]。激素的使用雖未達(dá)成一致意見(jiàn)，但對(duì)病情進(jìn)展迅速、合并ARDS的患者，多數(shù)學(xué)者意見(jiàn)和方案不反對(duì)短期使用中、小劑量激素[2,14-15]。

綜上所述，目前本地區(qū)COVID-19患者多數(shù)為輸入性病例，本地病例有明顯的家庭聚集性。重型、危重型患者年齡更大、合并基礎(chǔ)疾病更多，淋巴細(xì)胞減少、CRP升高、轉(zhuǎn)氨酶異常更常見(jiàn)，咽拭子核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間更長(zhǎng)。治療尚無(wú)特效藥，但可按照“方案”試用抗病毒藥，危重患者主要治療手段是機(jī)械通氣，必要時(shí)聯(lián)合中、小劑量激素短期治療可能有效。本研究不足之處在于是單中心回顧性病例研究，仍需大樣本及前瞻性研究為臨床診斷及治療提供依據(jù)。