吳珍萍 王群英 丁進(jìn)

幽門螺旋桿菌（Hp）感染被證實(shí)與慢性胃炎、消化性潰瘍、消化不良、胃淋巴瘤、胃癌密切相關(guān)。我國(guó)人群感染率達(dá)55%［1-2］，根據(jù)2014 年京都全球共識(shí)，證實(shí)Hp 感染均應(yīng)予根除，除非存在抗衡因素［3］。隨著臨床上廣泛的抗Hp 治療，Hp 耐藥現(xiàn)象越來越多，關(guān)于耐藥后補(bǔ)救治療，可供選擇方案仍然是標(biāo)準(zhǔn)的四聯(lián)方案，關(guān)于抗生素的選用原則是首選低耐藥抗生素，慎用耐藥率高的藥物，不重復(fù)原方案［4］。根據(jù)抗生素耐藥性選擇目前臨床上最常用的補(bǔ)救治療方案為阿莫西林+呋喃唑酮，但其不適用于青霉素過敏患者及初始治療使用該方案的患者。益生菌作為抗Hp 的輔助用藥，可減少不良反應(yīng)提高根除率［5-6］。本文探討酪酸梭酸活菌—埃索美拉唑鎂腸溶片+膠體果膠鉍+甲硝唑+呋喃唑酮—酪酸梭酸活菌組成的“三明治”法治療耐藥性幽門螺旋桿菌的療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2015 年1 月至2018 年12 月本院門診或住院部就診的耐藥性Hp 患者115 例，觀察組（A 組）50 例，對(duì)照組（B 組）65 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡20~65 歲，平均年齡（42.3±5.6）歲，男女不限，既往≥1 次規(guī)范抗Hp 治療失敗，前一次治療失敗時(shí)間距離本次開始治療時(shí)間間隔為3~6 個(gè)月；經(jīng)胃鏡檢查取胃黏膜組織送檢病理HE 染色或14C 呼氣試驗(yàn)確診Hp 陽性；治療抗Hp 方案中所含的質(zhì)子泵抑制劑（PPI）及2 種抗生素與既往使用的不完全相同，A 組所入選患者前次治療中均未使用甲硝唑。排除妊娠或哺乳期婦女；對(duì)青霉素過敏者。

1.2 方法 （1）A 組：酪酸梭酸活菌（2 片，3 次/d）2 周；埃索美拉唑鎂腸溶片（20mg，2 次/d）+膠體果膠鉍（200mg，2 次/d）+甲硝唑（400mg，4 次/d）+呋喃唑酮（100mg，2 次/d），2 周；酪酸梭酸活菌（2 片，3 次/d）2 周。（2）B 組：埃索美拉唑鎂腸溶片（20mg，2 次/d）+膠體果膠鉍（200mg，2 次/d）+阿莫西林（1000mg，2 次/d）+呋喃唑酮（100mg，2 次/d）；停藥4 周后復(fù)查14C 呼氣試驗(yàn)，比較兩組幽門螺旋桿菌根除率、癥狀緩解及不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.3 觀察指標(biāo) （1）Hp 根除情況：各組停藥4~8 周后進(jìn)行碳呼氣試驗(yàn)，陰性判斷為Hp 根除，陽性為根除失敗。（2）臨床癥狀：上腹痛、腹脹、腹部不適、燒心、惡心、納差等癥狀嚴(yán)重程度及發(fā)作頻率有無改善或緩解，在標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法開始1 周、2 周及結(jié)束4周后進(jìn)行電話或門診隨訪，并記錄臨床癥狀緩解及不良反應(yīng)調(diào)查表。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 11.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件。計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較（n）

2.2 兩組患者不良反應(yīng)比較 不良反應(yīng)主要出現(xiàn)在服用抗生素期間，觀察組中不良反應(yīng)大部分為消化道反應(yīng)，其中惡心、納差最為常見，13 例中2 例伴有嘔吐，嘔吐少許胃內(nèi)容物；6 例伴有大便習(xí)慣改變和（或）腹脹，大便2~3 次/d，呈糊狀，無腹痛，考慮與服用抗生素導(dǎo)致腸道菌群紊亂有關(guān)，序貫服用酪酸梭酸活菌期間大便逐漸正常，腹脹緩解。1 例服藥過程中出現(xiàn)上腹部絞痛，持續(xù)約3~4min 自行緩解。對(duì)照組中10 例不良反應(yīng)有4 例服藥過程中惡心，1 例伴有嘔吐；2 例腹瀉；1 例為大便習(xí)慣改變；2 例腹脹，主要是氣脹，同時(shí)有噯氣，考慮與腸道菌群紊亂有關(guān)；另有1 例為服藥13d 時(shí)上肢出現(xiàn)少許皮疹伴瘙癢，無胸悶、呼吸困難，療程結(jié)束停藥后自行緩解，4 周后隨訪所有不良反應(yīng)均自行緩解。

3 討論

流行病學(xué)調(diào)查研究顯示，我國(guó)Hp 感染率高，指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)方案Hp 根除率為85%~94%，隨著臨床廣泛抗Hp 治療，Hp 耐藥性越來越高，Hp 根除率主要與抗生素敏感性有關(guān)，目前指南推薦常用抗Hp 藥物克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星、阿莫西林、四環(huán)素和呋喃唑酮的耐藥率分別為28.9%、63.8%、28.0%、3.1%，3.9%和1.7%，克拉霉素，甲硝唑和左氧氟沙星三者耐藥率高，治療失敗后易產(chǎn)生耐藥，原則上補(bǔ)救治療不重復(fù)使用，阿莫西林、四環(huán)素和呋喃唑酮耐藥率低，治療失敗后不易產(chǎn)生耐藥，可重復(fù)使用［7-8］。無論是初始治療還是耐藥后補(bǔ)救治療方案指南推薦均為PPI+鉍劑+2 種抗生素，首先考慮低耐藥抗生素，慎用耐藥率高抗生素，補(bǔ)救治療應(yīng)參考之前的治療方案、不能完全重復(fù)原方案［4］，因此敏感性高的三種組合為阿莫西林+呋喃唑酮、呋喃唑酮+四環(huán)素、阿莫西林+四環(huán)素，四環(huán)素由于獲取困難及四環(huán)素牙的副作用限制臨床使用，因此臨床上最常用補(bǔ)救治療方案為阿莫西林+呋喃唑酮，但阿莫西林由于其有過敏的副作用禁用于青霉素過敏患者。呋喃唑酮與阿莫西林、四環(huán)素一樣屬于低耐藥的首選藥物，目前我國(guó)最新指南推薦中有阿莫西林+甲硝唑、四環(huán)素+甲硝唑兩種組合，但無呋喃唑酮+甲硝唑的組合，其療效值得臨床探討，為提高抗Hp 療效我國(guó)第五次幽門螺旋桿菌共識(shí)將甲硝唑推薦劑量由原來的400mg 2~3 次/d 增 加 到400mg 3~4 次/d［9］。大 量 研 究 顯 示益生菌對(duì)Hp 有抑制或殺滅作用，益生菌可能通過產(chǎn)生抗Hp 物質(zhì)、抑制Hp 定植、免疫調(diào)節(jié)、增強(qiáng)胃黏膜屏障等作用提高Hp 根除率，另外補(bǔ)充益生菌可通過誘導(dǎo)腸道微生物群和宿主免疫反應(yīng)的改變來減輕腹脹、排便異常、腹部不適等腸道菌群紊亂的胃腸道癥狀。但何種益生菌對(duì)Hp 有效、使用療程及使用方法是序貫還是聯(lián)合還有待研究。因甲硝唑不良反應(yīng)發(fā)生率15%~30%，作者采用酪酸梭酸活菌與四聯(lián)療法序貫治療以期減少不良反應(yīng)，同時(shí)提高抗Hp 療效［5-6］。

Hp 根除率除與對(duì)抗生素敏感性有關(guān)，主要與胃酸度、高細(xì)菌負(fù)荷相關(guān)，pH 較低時(shí)（pH 3~6），Hp更可能處于非復(fù)制狀態(tài)，通過提高pH 值細(xì)菌進(jìn)入復(fù)制狀態(tài)并對(duì)阿莫西林和克拉霉素等藥物敏感，選用對(duì)CYP2C19 代謝途徑依賴較小及抑酸作用強(qiáng)的新型質(zhì)子泵抑制劑（PPI）如埃索美拉唑可以減少或避免CYP2C19 基因多態(tài)性對(duì)Hp 根除率的影響［10-11］。為提高抗Hp 療效作者采用強(qiáng)抑酸劑埃索美拉唑鎂腸溶片。本資料結(jié)果顯示，觀察組根除率94%高于對(duì)照組81.5%（P<0.05），觀察組臨床癥狀緩解率92%高于對(duì)照組76.9%（P<0.05），表明甲硝唑“三明治”法相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)方案能夠提高耐藥性Hp 根除率及臨床癥狀緩解率。觀察組不良反應(yīng)率高于對(duì)照組，考慮甲硝唑的加量增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。

對(duì)于初治治療未使用甲硝唑的耐藥性幽門螺旋桿菌，用甲硝唑“三明治”法補(bǔ)救治療，可提高Hp 根除率及臨床癥狀緩解率，甲硝唑加量未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，不影響規(guī)范治療療程用藥，因此甲硝唑“三明治”法補(bǔ)救治療耐藥性Hp 具有臨床應(yīng)用價(jià)值。