張榮博 袁強 吳憂 梁順利 徐林勝 王咪咪

老年性癡呆即阿爾茨海默病（AD），是發(fā)生于老年或老年前期，以進行性認知功能障礙和精神行為損害為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。2015 年全球共約4680 萬老年性癡呆患者［1］。老年癡呆患者的精神行為癥狀發(fā)生率達90%，決定著患者的生活質(zhì)量，同時也是影響照料者負擔(dān)的決定性因素，給照料者帶來沉重的負擔(dān)［2］。西醫(yī)治療老年性癡呆患者的精神行為癥狀多使用抗精神病藥，但該類藥物有錐體外系癥狀、過度鎮(zhèn)靜、體位性低血壓、跌倒等副作用，且增加老年性癡呆患者的病死率［3］。中醫(yī)認為痰在老年性癡呆，特別是伴發(fā)狂躁等精神癥狀的痰熱阻竅證中發(fā)揮關(guān)鍵作用［4］。礞石滾痰丸為除痰之峻劑，方中礞石為金石類藥物，有墜痰下氣之功，經(jīng)焰硝煅過，具有破堅散積之用［5］。本文探討礞石滾痰丸治療老年性癡呆痰熱阻竅證精神行為癥狀的療效和安全性。

1 臨床資料

1.1 一般資料 招募2016 年9 月至2019 年3 月本院病房及門診老年性癡呆患者94 例。隨機分為三組：礞石滾痰丸低劑量組、礞石滾痰丸高劑量組和對照組。三組患者男女性別比例分別為：（17/15）、（14/18）、（14/16），年齡分別為：（71.38±6.84）歲、（73.56±7.61）歲、（71.87±5.99）歲。病程分別為（7.98±3.23）年、（8.94±5.33）年、（7.26±5.69）年。受教育年限分別為（7.36±2.45）年、（6.55±3.77）年、（8.11±3.56）年。一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。本項目經(jīng)浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 納入及排除標準 納入標準：（1）符合西醫(yī)阿爾茨海默病癡呆診斷標準中“很可能的阿爾茨海默病癡呆”［6］，且出現(xiàn)精神行為癥狀的患者；（2）符合中醫(yī)老年性癡呆痰熱阻竅證診斷標準［7］，主癥：智能減退，頭重如裹，納呆脘脹，痰多吐涎。次癥：神情呆板，沉默少言，形體肥胖，動作遲緩，肢體困重，脘悶不肌，泛惡欲吐，或見昏睡，或見狂躁不安、行為不軌，舌質(zhì)紅、苔黃膩，脈滑數(shù)。主癥具備兩項（智能減退必備），次癥具備至少2 項可診斷。（3）年齡<80 歲；（4）患者及家屬同意參與并簽署知情同意書。排除標準：（1）癡呆終末期者；（2）有明顯中醫(yī)兼夾證或合并癥者；（3）入組前已服用抗精神行為癥狀藥物者；（4）過敏體質(zhì)或有多種藥物過敏者；（5）有嚴重的神經(jīng)功能缺損者，如失語、失認等；（6）合并嚴重的心、肝、腎、造血系統(tǒng)等疾病者。

1.3 方法 研究設(shè)計采用隨機、對照、雙盲、加載、劑量-效應(yīng)設(shè)計。受試者隨機分為3 組，礞石滾痰丸低劑量組（32 例）：患者晚飯后服用礞石滾痰丸6g；奧氮平片2.5mg，1 次/晚。礞石滾痰丸高劑量組（32例）：患者晚飯后服用礞石滾痰丸12g；奧氮平片2.5mg，1 次/晚。對照組（30 例）：患者僅服用奧氮平片2.5mg，1 次/晚。療程12 周。

1.4 觀察指標 選用神經(jīng)精神癥狀問卷（Neuropsychiatric inventory，NPI）量表評價各組患者精神行為癥狀。NPI 評測妄想、幻覺、激越等12 個項目，每個項目評分用癥狀發(fā)生頻率（1~4 分）和嚴重程度（1~3）的積表示，NPI 總分為各項目評分總和（0~144分），分數(shù)越高表示患者精神行為癥狀越重。每個項目對照料者造成的痛苦程度評分為0~5 分，總分為0~60分，分數(shù)越高說明患者給照料者帶來的痛苦越嚴重。選用2002 年版《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》中老年期癡呆痰熱阻竅證癥狀分級量化表，比較治療前后痰熱阻竅證癥狀的變化。按表中癥狀輕、中、重分級，主癥分別記為2、4、6 分，次癥分別記為1、2、3 分，無癥狀記為0 分。安全性評價指標：血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)+隱血、電解質(zhì)、肝功能、腎功能、血脂、血糖、尿酸、同型半胱氨酸、凝血功能+D 二聚體、甲狀腺功能、心電圖等。上述指標觀察時點為入組當天，入組后2 周、4 周、8 周、12 周（安全性評價指標觀察時點延長到14 周）。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 19.0 統(tǒng)計軟件。計量資料以（±s）表示，采用單因素方差分析。多個樣本均數(shù)間的兩兩比較方差齊時采用LSD 法，若方差不齊則采用Tamhane's T2 法。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者NPI 評分比較 與單用奧氮平片治療比較，奧氮平片加用礞石滾痰丸治療，從治療第4 周開始至第12 周，患者精神行為癥狀評分差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。礞石滾痰丸高劑量組和低劑量組比較，從治療第8 周開始，患者精神行為癥狀評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

2.2 照料者痛苦度評分比較 與單用奧氮平片治療比較，奧氮平片加用礞石滾痰丸治療，從治療第4 周開始至第12 周，照料者痛苦度評分差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。礞石滾痰丸高劑量組和低劑量組比較，從治療第4 周開始，照料者痛苦度評分有改善趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 三組患者痰熱阻竅證癥狀評分比較 與單用奧氮平片治療比較，奧氮平片加用礞石滾痰丸治療，從治療第8 周開始至第12 周，痰熱阻竅證癥狀評分均差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），礞石滾痰丸高劑量組和對照組比較，從第4 周差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。礞石滾痰丸高劑量組和低劑量組比較，從治療第8 周開始，患者痰熱阻竅證癥狀評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.4 安全性評價 礞石滾痰丸高劑量組2 例患者出現(xiàn)大便偏爛情況，無明顯腹痛。實驗室檢查未檢測到有藥物相關(guān)的異常。

表1 三組患者NPI評分比較（±s）

表1 三組患者NPI評分比較（±s）

注：與低劑量組比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

組別 治療前 治療后2周 4周 8周 12周礞石滾痰丸低劑量組（n=32） 30.75±12.33 27.38±11.38 24.19±8.92# 22.16±7.97# 20.94±7.41#礞石滾痰丸高劑量組（n=32） 34.25±11.46 30.22±10.41 21.59±7.03# 18.47±6.05*# 17.13±5.53*#對照組（n=30） 31.84±10.78 28.56±9.90 27.00±8.89 25.59±8.03 24.44±7.67 F值 0.770 0.583 3.376 7.406 8.907 P值 0.466 0.560 0.038 0.018 0.013

表2 三組照料者痛苦度評分比較（±s）

表2 三組照料者痛苦度評分比較（±s）

注：與對照組比較，*P<0.05

組別 治療前 治療后2周 4周 8周 12周礞石滾痰丸低劑量組（n=32） 16.16±5.96 14.81±4.94 12.31±4.37* 12.09±4.11* 11.81±3.95*礞石滾痰丸高劑量組（n=32） 18.72±6.42 15.13±4.42 12.19±3.76* 11.75±3.71* 11.44±3.74*對照組（n=30） 17.16±5.92 16.34±4.96 14.56±4.46 14.19±4.15 14.16±4.28 F值 1.433 0.918 3.227 3.487 4.351 P值 0.244 0.403 0.044 0.035 0.016

表3 三組患者痰熱阻竅證癥狀評分比較（±s）

表3 三組患者痰熱阻竅證癥狀評分比較（±s）

注：與低劑量組比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

組別 治療前 治療后2周 4周 8周 12周礞石滾痰丸低劑量組（n=32） 10.28±2.88 8.59±2.72 7.14±2.20# 6.69±2.02# 6.59±1.98#礞石滾痰丸高劑量組（n=32） 10.06±2.77 8.06±2.74 6.81±2.02*# 5.72±1.30*# 5.69±1.33*#對照組（n=30） 9.53±2.55 8.13±2.27 7.94±2.02 7.75±1.93 7.66±1.95 F值 0.636 0.404 2.342 10.401 9.835 P值 0.532 0.669 0.102 0.015 0.017

3 討論

老年性癡呆患者的精神行為癥狀表現(xiàn)多樣，輕則情感淡漠、抑郁、焦慮、欣快、易激惹、睡眠障礙、食欲和飲食習(xí)慣紊亂等，重則出現(xiàn)激越、攻擊傾向、脫抑制、妄想、幻覺等明顯精神癥狀［8］。目前多使用抗精神病藥控制老年性癡呆的精神行為癥狀，但該類藥物有錐體外系癥狀、過度鎮(zhèn)靜、體位性低血壓等副作用［3］。本研究使用礞石滾痰丸聯(lián)合奧氮平片治療老年性癡呆的精神行為癥狀，與單用奧氮平片比較，患者精神行為癥狀、照料者痛苦度、痰熱阻竅證癥狀均有改善。

既往有研究使用礞石滾痰丸聯(lián)合抗精神病藥治療精神分裂癥，與單用抗精神病藥物比較，具有更好的臨床療效［9］。本資料結(jié)果顯示，礞石滾痰丸可以改善老年性癡呆痰熱阻竅證患者的精神行為癥狀且對患者精神行為癥狀的改善具有劑量依賴性。同時亦可以改善照料者的痛苦程度，從另一個維度表明礞石滾痰丸對老年性癡呆精神行為癥狀的緩解作用。

本資料結(jié)果提示，礞石滾痰丸可以緩解老年性癡呆痰熱阻竅證癥狀。既往有研究證實，礞石滾痰丸可以顯著改善痰熱內(nèi)擾型失眠［10］，但尚未有該藥治療老年性癡呆痰熱阻竅證精神行為癥狀的研究報道。

祖國醫(yī)學(xué)認為癡呆病位在腦和心，與肝脾腎功能失調(diào)關(guān)系密切。多表現(xiàn)為本虛標實，以肝脾腎虛為本，痰瘀內(nèi)生，氣血逆亂為標。積痰內(nèi)盛，蒙閉清靈之竅，癥見神志淡漠，寡言少語，健忘，言詞顛倒，舉動不經(jīng)，饑飽不知等，舌淡苔白膩，脈沉滑，皆為痰濕內(nèi)盛之象。若治痰不及時，痰濁阻滯，日久化熱，痰熱上擾心神，則癥見狂暴無知，目妄見，耳妄聞，喧擾不寧，毀物毆人等狂癥，舌紅絳苔黃膩、脈弦滑數(shù)，皆為痰火壅盛之象。清代陳士鐸在《石室秘錄》云“痰氣最盛、呆氣最深”，并指出“治呆無奇法，治痰即治呆也”。因此，痰在癡呆形成及加重過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，治痰是治療老年性癡呆痰熱阻竅證首要的方法。

礞石滾痰丸，為治實熱老痰之峻劑，對實熱頑痰引起的各種怪癥療效較佳［11］。據(jù)清吳謙《醫(yī)宗金鑒·刪補名醫(yī)方論》記載，本方由大黃（酒蒸）、黃芩各240g、沉香（忌火）15g、礞石（焰硝煅過，埋地內(nèi)7d 用）30g 組成，上4 味為細末，水丸川椒大。方中大黃能滌蕩胃中有形之質(zhì)，黃芩能理胃中無形之氣，沉香有降氣溫中之效，礞石有墜痰下氣之功，經(jīng)焰硝煅過，具有破堅散積作用。諸藥合用，辛開苦降，寒溫相承，除痰泄熱。目前應(yīng)用于精神分裂癥、軀體形式障礙、失眠、抑郁癥、肺臟疾病、便秘等的研究較多［5］。

老年性癡呆痰濁阻竅證若治痰不及時，日久化熱，痰熱上擾心神，轉(zhuǎn)化為痰熱阻竅證。礞石滾痰丸主治實熱老痰。臨床上可以考慮使用礞石滾痰丸聯(lián)合抗精神病藥治療老年性癡呆痰熱阻竅證患者的精神行為癥狀，從而減少后者的用量。但本研究觀察時間偏短（12周），缺乏對該藥治療的遠期效果以及長期應(yīng)用后的副作用的評估，需要在今后的臨床實踐中繼續(xù)觀察研究。