蔡文琴，王遠(yuǎn)軍

基于磁共振成像的人腦圖譜構(gòu)建方法研究進(jìn)展

蔡文琴，王遠(yuǎn)軍*

上海理工大學(xué) 醫(yī)療器械與食品學(xué)院，上海 200093

基于磁共振成像的腦圖譜構(gòu)建對(duì)于腦與認(rèn)知科學(xué)的研究非常重要，借助腦圖譜，研究者可以精確地分析比較不同的腦影像數(shù)據(jù)，然而目前尚沒(méi)有比較統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)腦圖譜．本文針對(duì)基于磁共振成像的腦圖譜構(gòu)建方法進(jìn)行概述，首先介紹了人腦圖譜構(gòu)建的發(fā)展進(jìn)程，闡述腦圖譜構(gòu)建中需解決的技術(shù)問(wèn)題及其局限性；然后著重描述了構(gòu)建腦圖譜的基本方法；最后論述了應(yīng)用腦圖譜進(jìn)行精確定量分析的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，包括基于體素的形態(tài)學(xué)測(cè)量分析法和基于纖維束示蹤的空間統(tǒng)計(jì)分析法，并較深入地比較了兩種方法的差異和近期研究進(jìn)展．通過(guò)分析目前研究現(xiàn)狀，本文總結(jié)了腦圖譜構(gòu)建研究中的主要方法及不足，并就該領(lǐng)域未來(lái)的研究進(jìn)展進(jìn)行了展望．

磁共振成像；腦圖像配準(zhǔn)；腦區(qū)劃分；腦圖譜；統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

引 言

磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）技術(shù)[1]是利用磁場(chǎng)內(nèi)原子核的共振現(xiàn)象進(jìn)行成像的一種技術(shù)，它可以實(shí)現(xiàn)腦部的高分辨率無(wú)創(chuàng)成像，為分析人腦功能和結(jié)構(gòu)提供影像基礎(chǔ)．它對(duì)人體無(wú)電離輻射、無(wú)創(chuàng)傷，安全可靠，且易于獲得人體組織中不同斷面的圖像，而且圖像的分辨率較高．科學(xué)家通過(guò)磁共振圖像（比如1加權(quán)像、2加權(quán)像）構(gòu)建人腦圖譜，將其作為模板對(duì)比不同人腦，以此來(lái)了解人腦的功能信息和解剖信息，以及定位人腦的區(qū)域，并描繪其功能．目前，腦圖譜已經(jīng)被應(yīng)用于各種腦疾病的診斷，如自閉癥[2]、精神分裂癥[3]、癲癇[4]等．然而目前尚沒(méi)有比較統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)人腦圖譜．

腦圖譜構(gòu)建過(guò)程中常用的關(guān)鍵技術(shù)包括腦圖像配準(zhǔn)、腦圖譜分區(qū)、腦圖譜標(biāo)記等．腦圖像配準(zhǔn)是一種預(yù)處理技術(shù)，可以用來(lái)確定兩幅或多幅醫(yī)學(xué)圖像的空間對(duì)應(yīng)關(guān)系．腦圖譜分區(qū)是圖譜標(biāo)記前的關(guān)鍵步驟，它的發(fā)展經(jīng)歷了從人工劃分、半自動(dòng)劃分到全自動(dòng)劃分的過(guò)程．腦圖譜標(biāo)記的目標(biāo)就是定義腦區(qū)的邊界，分割人腦各組成，當(dāng)前常用的分割方法有：基于圖譜的分割法[5]、分割傳播法[6]、多圖譜標(biāo)記法[7]等．腦圖譜的標(biāo)記中，通常使用標(biāo)準(zhǔn)化的三維（3D）坐標(biāo)來(lái)分析和定量描述人腦解剖結(jié)構(gòu)及組成部分，坐標(biāo)用于提供腦圖譜中各位置的精確定位，使其能夠直接訪問(wèn)解剖標(biāo)簽，為區(qū)域大腦結(jié)構(gòu)的定性描述提供了一致的評(píng)判方法．標(biāo)記完成的人腦圖譜運(yùn)用一些統(tǒng)計(jì)學(xué)方法計(jì)算腦的組成差異，并應(yīng)用于疾病的定量分析．

本文針對(duì)基于磁共振圖像的人腦圖譜構(gòu)建方法進(jìn)行概述，首先介紹了人腦圖譜構(gòu)建的發(fā)展進(jìn)程，闡述腦圖譜構(gòu)建中需解決的技術(shù)問(wèn)題及其局限性；然后描述了構(gòu)建人腦圖譜的基本方法；最后論述了應(yīng)用人腦圖譜進(jìn)行疾病精確定量分析的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，包括基于體素的形態(tài)學(xué)測(cè)量[8]（Voxel-Based Morphometry，VBM）分析法和基于纖維束示蹤的空間統(tǒng)計(jì)[9]（Tract-Based Spatial Statistics，TBSS）分析法，并較深入地比較了兩種方法的差異和近期研究進(jìn)展．通過(guò)分析目前研究現(xiàn)狀，本文總結(jié)了腦圖譜構(gòu)建研究中的主要方法及不足，并就該領(lǐng)域未來(lái)的研究進(jìn)展進(jìn)行了展望．

1 基于MRI的人腦圖譜

長(zhǎng)久以來(lái)，研究人員一直嘗試借助不同的方法來(lái)了解人腦的結(jié)構(gòu)和功能，其中腦圖譜是最具代表性的方法之一．隨著研究的不斷深入，人腦圖譜從最初的帶有個(gè)體解剖信息的二維腦圖譜逐漸發(fā)展為包含群體解剖及功能的三維、四維多模態(tài)腦圖譜．在既往研究中，基于MRI的人腦圖譜構(gòu)建的一般步驟如下：1）選取目標(biāo)圖像，通常選擇磁共振1加權(quán)像；2）將MRI數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理，包括空間標(biāo)準(zhǔn)化、配準(zhǔn)、平滑等；3）使用體積填充、分層、解剖的標(biāo)記方法，將每個(gè)體素指定為、、坐標(biāo)；4）參考專家標(biāo)記的樣本圖像來(lái)分割目標(biāo)圖像，并應(yīng)用標(biāo)簽融合實(shí)現(xiàn)最終分割；5）將每層切片不同的結(jié)構(gòu)標(biāo)記成不同顏色，構(gòu)建最終的MRI腦圖譜，流程如圖1所示．下文提及的常用MRI人腦圖譜的下載地址列表見(jiàn)表1.

1.1 布羅德曼（Brodmann）腦圖譜

最早涉及腦圖譜標(biāo)記研究的是布羅德曼．1909年，德國(guó)科學(xué)家布羅德曼初次繪制了人類(lèi)大腦皮層圖譜[10]．該圖譜是基于細(xì)胞構(gòu)造結(jié)構(gòu)繪制的，布羅德曼通過(guò)將人類(lèi)與不同的哺乳動(dòng)物大腦進(jìn)行比較，將大腦皮層分為“區(qū)域”特征．該圖譜將人類(lèi)大腦皮層劃分成11個(gè)立體腦區(qū)[圖2(a)中以不同背景表示]，在大腦外皮層上劃分為43個(gè)區(qū)域，布羅德曼用1~52之間的數(shù)字對(duì)其進(jìn)行標(biāo)記，但是由于某些區(qū)域無(wú)法識(shí)別出人類(lèi)大腦皮層，因此在圖譜中沒(méi)有顯示12~16和48~51區(qū)域[11]．在其后將近一百年的時(shí)間里，大量神經(jīng)學(xué)家選擇使用布羅德曼腦圖譜來(lái)定位在活人腦中獲得的神經(jīng)影像數(shù)據(jù)．1925年，Von Economo與Koskinas在布羅德曼腦圖譜后提出了更為細(xì)化的腦分區(qū)圖，如圖2(b)所示[12]．該分類(lèi)系統(tǒng)用第一個(gè)字母顯示大腦皮層區(qū)域的前腦葉，第二個(gè)字母（或一對(duì)字母）表示主要的細(xì)胞構(gòu)造類(lèi)型，第三個(gè)或者更多字母用于表示區(qū)域或子區(qū)域．

圖1 MRI人腦圖譜構(gòu)建流程圖

表1 常用MRI人腦圖譜的下載地址

圖2 (a)布羅德曼腦圖譜和(b)改進(jìn)后的細(xì)化的布羅德曼腦圖譜[12]

盡管布羅德曼腦圖譜是現(xiàn)今研究腦皮質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能的參考圖譜，但是它存在兩個(gè)固有的問(wèn)題：一個(gè)是缺乏關(guān)于細(xì)胞構(gòu)造區(qū)域的主體間變異性的數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)模式較為單一，另一個(gè)是缺乏觀察者的獨(dú)立性、可重復(fù)性和客觀性．而改進(jìn)后的腦分區(qū)圖所劃分的腦區(qū)數(shù)量大約是布羅德曼分區(qū)圖的兩倍，但是由于它只是提供了類(lèi)似的整體分區(qū)方案，對(duì)大腦皮質(zhì)區(qū)域的具體位置、大小和范圍還沒(méi)有明確的定義，因此布羅德曼及其細(xì)化分區(qū)的腦圖譜均不能應(yīng)用于普通人腦的疾病研究中．

1.2 Talairach腦圖譜

為了彌補(bǔ)布羅德曼腦圖譜用于研究的缺陷，1988年，Talairach和Tournoux兩人[13]通過(guò)將坐標(biāo)系中的原點(diǎn)設(shè)定為前聯(lián)合，水平向設(shè)定為前聯(lián)合與后聯(lián)合的連線方向，并在假定腦對(duì)稱僅包含一個(gè)腦半球的前提下，對(duì)一名60歲法國(guó)婦女尸體腦切片的主要解剖結(jié)構(gòu)進(jìn)行了劃分，最終提出了Talairach立體人腦圖譜（TT圖譜），如圖3所示．相較于之前的圖譜，該圖譜定義了三維坐標(biāo)系（Talairach坐標(biāo)系），實(shí)現(xiàn)了對(duì)圖譜中每個(gè)腦部區(qū)域的三維化．在此基礎(chǔ)上，研究人員借助該腦圖譜開(kāi)發(fā)了Talairach Daemon系統(tǒng)[14]，它能夠通過(guò)用戶提供的三維坐標(biāo)自動(dòng)確定該坐標(biāo)所在的對(duì)應(yīng)的人腦結(jié)構(gòu)．

圖3 Talairach腦圖譜[13]

Talairach腦圖譜的提出意義重大，它為不同人的腦圖像之間的對(duì)比提供了一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)空間，也被認(rèn)為是對(duì)布羅德曼腦圖譜的補(bǔ)充，但是該圖譜仍舊存在著缺陷[15]：首先它基于單個(gè)個(gè)體的大腦結(jié)構(gòu)，無(wú)法體現(xiàn)其代表性；其次該圖譜的空間分辨率低，不能進(jìn)行任意角度觀測(cè)，且當(dāng)前開(kāi)發(fā)的軟件大多使用蒙特利爾神經(jīng)學(xué)研究所（Montreal Neurological Institute，MNI）的MNI305作為配準(zhǔn)模板，這可能導(dǎo)致額外的誤差；另外，這一圖譜沒(méi)有考慮到腦半球的不對(duì)稱性；最后，該圖譜的布羅德曼區(qū)域劃分存在錯(cuò)誤，所以該圖譜并不適用于普通人群的腦疾病研究．

1.3 概率腦圖譜

盡管Talairach腦圖譜可以進(jìn)行空間位置和生理結(jié)構(gòu)的對(duì)應(yīng)，但該圖譜未提供在給定位置時(shí)不同區(qū)域相對(duì)概率的信息，因此科學(xué)家會(huì)傾向于使用德國(guó)尤利希研究中心創(chuàng)建的基于細(xì)胞構(gòu)造的概率人腦圖譜．生成概率細(xì)胞結(jié)構(gòu)腦圖譜（Probabilistic Cytoarchitectonic Maps）的流程為：先觀察不同尸體腦的區(qū)域邊緣，對(duì)確定腦結(jié)構(gòu)的個(gè)體大腦進(jìn)行三維重構(gòu)，然后將其標(biāo)準(zhǔn)變化到MNI單個(gè)被試模板并將其疊加，從而確定大腦任意位置屬于不同結(jié)構(gòu)的概率性．圖4所示為概率腦圖譜的左半球側(cè)視圖、后視圖和右半球側(cè)視圖．在此基礎(chǔ)上，Eickoff[16]將概率圖譜整合到了SPM（Statistical Parametric Mapping）解剖工具箱中，用戶可以在這個(gè)軟件環(huán)境中比較細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能，提供概率性細(xì)胞構(gòu)造圖的常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)化應(yīng)用，作為功能激活的解剖學(xué)參考．這個(gè)工具箱的功能包括：1）顯示和統(tǒng)計(jì)描述立體空間中每個(gè)細(xì)胞構(gòu)造區(qū)域的概率圖；2）將各個(gè)圖譜組合成總圖譜，以定義每個(gè)區(qū)域的非重疊感興趣的體積；3）功能性聚類(lèi)和局部最大值的解剖位置描述；4）通過(guò)評(píng)估它們對(duì)不同實(shí)驗(yàn)條件的響應(yīng)來(lái)表征解剖區(qū)域的功能．

圖4 概率腦圖譜三個(gè)方向的視圖[16]

與經(jīng)典的細(xì)胞構(gòu)造圖相比，概率腦圖譜提供了關(guān)于MNI參考空間中皮層區(qū)域的位置和可變性的立體定位信息，且相較于基于單個(gè)個(gè)體大腦的圖譜，該圖譜可直接與功能成像數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，給出不同受試者個(gè)體大腦結(jié)構(gòu)的概率性，是真正基于細(xì)胞構(gòu)造分析的圖譜，它克服了許多Talairach腦圖譜在方法上的缺點(diǎn)及可能的錯(cuò)誤來(lái)源．但是，由于研究中結(jié)構(gòu)和功能磁共振成像（functional MRI，fMRI）數(shù)據(jù)的數(shù)量有限，因此概率腦圖譜沒(méi)有直接的標(biāo)準(zhǔn)化方法來(lái)描述SPM軟件包[17]中通過(guò)統(tǒng)計(jì)分析所揭示的重要聚類(lèi)的解剖位置，今后的研究應(yīng)該將概率腦圖譜集成到一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的軟件包中，從而得到更多的研究數(shù)據(jù)．

1.4 自動(dòng)解剖標(biāo)記腦圖譜

自動(dòng)解剖標(biāo)記（Anatomical Automatic Labeling，AAL）腦圖譜是由MNI[18]基于MNI單個(gè)被試的1加權(quán)結(jié)構(gòu)影像模板繪制的數(shù)字化人腦結(jié)構(gòu)圖譜，其主要使用正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層掃描（Positron Emission computed Tomography，PET）或fMRI研究檢測(cè)到的自動(dòng)解剖標(biāo)記的激活信息．具體的構(gòu)建過(guò)程如下：首先尋找腦溝所處的位置（圖5），然后在此基礎(chǔ)上手動(dòng)勾畫(huà)解剖區(qū)域（圖6），最后進(jìn)行三維重構(gòu)，進(jìn)而完成大腦結(jié)構(gòu)的分割及標(biāo)記．基于這一分區(qū)方法，功能性研究的自動(dòng)解剖標(biāo)記的程序：1）標(biāo)記一個(gè)由坐標(biāo)系定義的極值點(diǎn)；2）針對(duì)以一組坐標(biāo)點(diǎn)為中心的球形相交的解剖上的興趣區(qū)域（Anatomical Volumes of Interest，AVOI），計(jì)算屬于每個(gè)AVOI的像素百分比；3）在一個(gè)聚類(lèi)區(qū)域激活的情況下，計(jì)算屬于每個(gè)AVOI的像素百分比；最后利用SPM軟件包可以自動(dòng)完成各個(gè)分割體的解剖學(xué)標(biāo)記．

圖5 單個(gè)被試大腦溝的位置[18]

圖6 自動(dòng)解剖標(biāo)記（AAL）腦圖譜（分層視圖）[18]

相較于Talairach腦圖譜，AAL腦圖譜對(duì)大腦激活區(qū)域的宏觀標(biāo)記進(jìn)行了改進(jìn)，且該圖譜可以抑制某一組坐標(biāo)與其解剖標(biāo)簽之間關(guān)系的混淆．然而，由于它是基于MNI單個(gè)受試者大腦的解剖學(xué)分割，且不提供絕對(duì)的解剖學(xué)定位，考慮到個(gè)體間存在的變異性，該圖譜在群體研究中可能會(huì)存在一些腦區(qū)的定位錯(cuò)誤，而且其定位也僅能通過(guò)參考個(gè)體解剖結(jié)構(gòu)來(lái)確定，或通過(guò)參考解剖學(xué)概率圖來(lái)近似，具有其局限性．

1.5 最新人腦圖譜

2016年7月20日，Glasser等[19]使用多組MRI數(shù)據(jù)，結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)方法提出了目前最為全面的人腦圖譜，如圖7所示．該圖譜基于物理差異（如皮層厚度）、功能差異（如哪些區(qū)域?qū)φZ(yǔ)言刺激作出反應(yīng)）和大腦區(qū)域連接上的差異，將左腦半球和右腦半球均劃分為了180個(gè)區(qū)域，其中有97個(gè)大腦皮層區(qū)域首次被描述．在此過(guò)程中，機(jī)器學(xué)習(xí)方法起到了至關(guān)重要的作用，它能夠準(zhǔn)確識(shí)別大腦皮質(zhì)的變化，從而對(duì)不同腦區(qū)的進(jìn)行自動(dòng)分區(qū)．研究顯示，使用該方法得到的自動(dòng)分區(qū)準(zhǔn)確率為96.6%，說(shuō)明Glasser等繪制的圖譜是基本正確的，該圖譜是迄今為止得到的較為精確的腦圖譜．

最新人腦圖譜利用機(jī)器學(xué)習(xí)系統(tǒng)，揭示了大腦結(jié)構(gòu)的劃分及其連接模式，在了解大腦處理信息機(jī)制的同時(shí)，為新型的信息處理系統(tǒng)的設(shè)計(jì)提供了方向．但是，該圖譜在某些方面仍舊存在其局限性，首先是由于大腦區(qū)域大小存在個(gè)體差異而導(dǎo)致的圖譜結(jié)果不準(zhǔn)確；其次，該圖譜無(wú)法細(xì)化到單個(gè)神經(jīng)元的活動(dòng)，并且無(wú)法體現(xiàn)大腦的生理結(jié)構(gòu)．盡管如此，該圖譜的提出首次將腦圖譜與人工智能進(jìn)行了結(jié)合，為大腦疾病的研究及其治療提供了新的方向和參考．

圖7 最新人腦圖譜的二維、三維構(gòu)圖[19]

1.6 中國(guó)人腦圖譜

由于大腦結(jié)構(gòu)和形狀的差異，西方人群和其他種族的腦圖譜不能用于中國(guó)人群，因此有中國(guó)研究者在基于腦結(jié)構(gòu)模板和腦網(wǎng)絡(luò)組研究的前提下，結(jié)合國(guó)外的研究現(xiàn)狀，創(chuàng)建了屬于中國(guó)人群的大腦圖譜，該圖譜包含了中國(guó)人豐富的大腦信息，為中國(guó)人群腦部疾病的臨床診斷提供了重大幫助．

山東大學(xué)劉樹(shù)偉教授團(tuán)隊(duì)[20]構(gòu)建了中國(guó)數(shù)字化標(biāo)準(zhǔn)人腦圖譜Chinese_56，該圖譜有助于詳細(xì)準(zhǔn)確地研究中國(guó)人群的大腦解剖部位和激活區(qū)域．但是，由于這個(gè)腦圖譜是基于有限的樣本大小構(gòu)建的，因此不具備充分的代表性．為進(jìn)一步得到更準(zhǔn)確的腦圖譜，首都醫(yī)科大學(xué)李坤成教授團(tuán)隊(duì)與香港中文大學(xué)王德峰和石林教授團(tuán)隊(duì)合作[21]，首次基于多中心大規(guī)模數(shù)據(jù)開(kāi)發(fā)了中國(guó)人腦圖譜Chinese2020，該圖譜定義了新的中國(guó)大腦標(biāo)準(zhǔn)空間、坐標(biāo)和腦區(qū)標(biāo)簽，研究數(shù)據(jù)涵蓋了不同年齡段和性別的中國(guó)人群，相較于AAL腦圖譜，它在受試者的海馬分割上顯示出更高的準(zhǔn)確性．中國(guó)科學(xué)院自動(dòng)化所腦網(wǎng)絡(luò)組研究中心蔣田仔教授團(tuán)隊(duì)[22]創(chuàng)建了較為完整的腦網(wǎng)絡(luò)組圖譜．此外，由華東師范大學(xué)的門(mén)衛(wèi)偉博士[23]構(gòu)建的一套適用于中國(guó)人腦科學(xué)研究的大樣本中國(guó)人腦模板、組織概率圖、解剖標(biāo)準(zhǔn)模板和皮層下神經(jīng)核模板能夠滿足腦科學(xué)對(duì)臨床研究的需要，為今后繪制更為精確的腦圖譜奠定基礎(chǔ)．本人所在課題組[24]通過(guò)改進(jìn)配準(zhǔn)方法，構(gòu)建了基于MRI的中國(guó)人腦模板[25]，該模板能精確顯示大腦各部位的結(jié)構(gòu)，后期我們計(jì)劃創(chuàng)建基于擴(kuò)散張量成像（Diffusion Tensor Imaging，DTI）的中國(guó)人腦模板[26]．

2 人腦圖譜構(gòu)建的關(guān)鍵方法

近年來(lái)，由于研究者對(duì)人腦圖譜構(gòu)建的關(guān)鍵方法的不斷改進(jìn)，使得它能夠系統(tǒng)而全面地描述人腦各結(jié)構(gòu)區(qū)域，并利用具體的三維坐標(biāo)來(lái)進(jìn)行定性描述[14]．人腦圖譜的構(gòu)建通常運(yùn)用到的技術(shù)方法一般有腦圖像配準(zhǔn)、腦圖譜分區(qū)等．

2.1 人腦圖像配準(zhǔn)

醫(yī)學(xué)圖像配準(zhǔn)[27]是指對(duì)于一幅醫(yī)學(xué)圖像尋求一種（或一系列）空間變換，使得它與另一幅醫(yī)學(xué)圖像的對(duì)應(yīng)點(diǎn)達(dá)到空間上的一致，它在幾何上對(duì)齊兩個(gè)圖像，即參考圖像和感測(cè)圖像．在人腦圖譜的研究中，由于大腦結(jié)構(gòu)較為復(fù)雜，因此對(duì)不同個(gè)體的大腦圖像進(jìn)行配準(zhǔn)更加困難，為此，我們需要構(gòu)造一個(gè)精確的人腦圖譜，利用人腦圖譜所包含的先驗(yàn)知識(shí)對(duì)患者或者其他人群的人腦圖像進(jìn)行自動(dòng)識(shí)別，以便于后續(xù)進(jìn)行分區(qū)操作．

目前人腦圖像配準(zhǔn)的方法主要分為兩類(lèi)：一類(lèi)是使用統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較：比如將兩個(gè)患者的PET或者M(jìn)RI圖像[28]都映射到同一參考空間進(jìn)行比較，目前最為常用的是MNI標(biāo)準(zhǔn)空間．概率腦圖譜的配準(zhǔn)方法就是將三維重構(gòu)后的人腦圖像標(biāo)準(zhǔn)化到1加權(quán)的MNI模板上，MNI模板是單個(gè)主體模板和152個(gè)個(gè)體大腦創(chuàng)建的組模板；AAL腦圖譜則是基于MNI單個(gè)受試者大腦的解剖學(xué)結(jié)構(gòu)繪制的．第二類(lèi)是剛體變換方法，它指的是圖像間任意兩點(diǎn)的距離不變．最典型的例子是，我們可以把大腦看成是剛體，可以對(duì)不同方向的人腦圖像的進(jìn)行配準(zhǔn)[29]．

2.2 人腦圖譜分區(qū)

人腦圖譜的分區(qū)最早是由布羅德曼基于細(xì)胞構(gòu)造結(jié)構(gòu)提出的．近三十年來(lái)，MRI技術(shù)的出現(xiàn)可以對(duì)人腦進(jìn)行無(wú)創(chuàng)地高分辨率成像，并可以在獲得大量人腦影像后對(duì)腦圖像的功能區(qū)和腦部結(jié)構(gòu)進(jìn)行劃分，得到精確的人腦圖譜．

人腦圖譜分區(qū)技術(shù)的發(fā)展實(shí)際上是一個(gè)從人工分區(qū)、半自動(dòng)化分區(qū)到全自動(dòng)化分區(qū)的過(guò)程．人工分區(qū)是指讓臨床醫(yī)生直接在原始人腦圖像上勾畫(huà)出邊界或者感興趣區(qū)域（Region Of Interest，ROI）．比如概率腦圖譜是手動(dòng)選擇大腦皮層的區(qū)域邊緣；AAL腦圖譜是手動(dòng)勾畫(huà)出大腦溝回，再根據(jù)勾畫(huà)位置按照先驗(yàn)知識(shí)逐層勾畫(huà)腦區(qū)的各個(gè)邊界，最后將勾畫(huà)好的二維平面上的解剖區(qū)域在三維空間進(jìn)行連接，以完成大腦解剖區(qū)域的分割．半自動(dòng)分區(qū)技術(shù)是將計(jì)算機(jī)強(qiáng)大的數(shù)據(jù)處理優(yōu)勢(shì)與醫(yī)學(xué)專家的知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)有機(jī)地進(jìn)行結(jié)合，通過(guò)人機(jī)交互的方式完成腦區(qū)的劃分．全自動(dòng)分區(qū)則完全是由計(jì)算機(jī)自動(dòng)完成，不借助人工的干預(yù)方式．2016年刊登的人類(lèi)當(dāng)前最全面的腦圖譜中，采用了半自動(dòng)與全自動(dòng)方法的結(jié)合，對(duì)于最初的分區(qū)，采用了一種獨(dú)立于觀察者的半自動(dòng)神經(jīng)解剖學(xué)方法[30,31]，用于為非侵入性神經(jīng)影像學(xué)結(jié)構(gòu)分區(qū)；然后再使用全自動(dòng)方法，訓(xùn)練機(jī)器學(xué)習(xí)分類(lèi)器，根據(jù)多模態(tài)區(qū)域描繪和識(shí)別個(gè)體受試者的皮層區(qū)域，從而允許在新的受試者和研究中復(fù)制分區(qū)．

從人腦圖譜分區(qū)的準(zhǔn)確度來(lái)說(shuō)，采用人工分區(qū)的精確度最高，被稱為金標(biāo)準(zhǔn)，但該方法的缺陷是需要耗費(fèi)大量的時(shí)間及人力資源，其分割結(jié)果的準(zhǔn)確性完全取決于臨床醫(yī)生本人的經(jīng)驗(yàn)和操作技術(shù)，且很難進(jìn)行重復(fù)相同的區(qū)域劃分操作；與人工分區(qū)相比，半自動(dòng)方法的分區(qū)速度明顯提高，但仍然在某種程度上依賴于臨床醫(yī)生的主觀經(jīng)驗(yàn)和實(shí)際操作．因此，近些年來(lái)，研究高效、實(shí)用的全自動(dòng)分區(qū)方法一直是科學(xué)家追求的目標(biāo)，未來(lái)它將代替?zhèn)鹘y(tǒng)的人工分區(qū)技術(shù)和仍具有局限性的半自動(dòng)分區(qū)技術(shù)，成為新的研究人腦圖譜的重點(diǎn)．

3 基于人腦圖譜的定量分析統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

精確的定量分析對(duì)于腦科學(xué)研究和臨床疾病診斷都非常重要．研究者借助腦圖譜，基于一些統(tǒng)計(jì)分析方法可以得出健康組和疾病組在腦組成的差異，進(jìn)而將結(jié)果應(yīng)用于臨床疾病的治療中．常見(jiàn)的定量分析統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，包括VBM分析法和TBSS的分析法．

3.1 VBM分析法

2000年，Ashburner和Friston[32]首次提出了VBM分析法，該技術(shù)能夠?qū)θ四X進(jìn)行定量分析，從而得出患者腦區(qū)的異常部位和差異信息．

VBM方法的一般操作步驟如下：1）MRI數(shù)據(jù)采集，一般選用磁共振1加權(quán)像；2）空間標(biāo)準(zhǔn)化，把被試者磁共振腦圖像標(biāo)準(zhǔn)化到一個(gè)相同的空間中；3）分割，對(duì)人腦磁共振圖像進(jìn)行分割，得到腦灰質(zhì)（Gray Matter）、腦白質(zhì)（White Matter）和腦脊液（Cerebro-Spinal Fluid）三種組織成分，另外剩下的背景成分，可采用混合模型聚類(lèi)算法進(jìn)行實(shí)現(xiàn)[31]；4）平滑，使被試者之間的比較在合理的空間標(biāo)度范圍內(nèi)進(jìn)行，實(shí)驗(yàn)中一般采用8 mm半高全寬的高斯卷積核進(jìn)行操作；5）統(tǒng)計(jì)建模和假設(shè)檢驗(yàn)，對(duì)每個(gè)體素進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，獲得一幅統(tǒng)計(jì)參數(shù)映射圖，根據(jù)實(shí)驗(yàn)?zāi)康闹付ê线m的對(duì)比度，在顯著水平下進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)，結(jié)果顯示與所研究的問(wèn)題顯著相關(guān)的腦組織成分的差異．常用的統(tǒng)計(jì)模型有：雙樣本檢驗(yàn)、方差分析、回歸分析等[33]，流程圖如圖8所示．

圖8 VBM方法流程圖

實(shí)驗(yàn)中使用SPM軟件包進(jìn)行處理，它是為檢驗(yàn)人腦中特定的腦區(qū)效應(yīng)而構(gòu)建的空間延展的統(tǒng)計(jì)方法，通過(guò)對(duì)人腦MRI數(shù)據(jù)中的每一個(gè)體素分別進(jìn)行計(jì)算，得出包含體素參數(shù)值的圖像，最后輸出參數(shù)圖像，是對(duì)大腦異常部位進(jìn)行判斷和分析的常用工具．

VBM方法具有自動(dòng)化、無(wú)偏倚、重復(fù)性及客觀性均較高的優(yōu)點(diǎn)，可逐個(gè)體素進(jìn)行分析，易于發(fā)現(xiàn)細(xì)微的結(jié)構(gòu)差異，相對(duì)于基于ROI分析，它省去了選擇ROI的步驟，且不局限于特定腦區(qū)的分析，可以同時(shí)反映全腦范圍內(nèi)的密度差異和體積上的差異[34]．基于精確的腦圖譜，VBM定量分析法可以應(yīng)用于多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究，以揭示這些病變引起的大腦內(nèi)在結(jié)構(gòu)的改變，包括隱源性嬰兒痙攣癥[35]、阿爾茲海默癥[36]（Alzheimer’s Disease，AD）等，都顯示出了良好的應(yīng)用前景．

3.2 fMRI的VBM分析

fMRI[37]是一種腦功能成像技術(shù)，它無(wú)創(chuàng)傷面，能夠利用磁共振造影來(lái)測(cè)量神經(jīng)元活動(dòng)所引發(fā)的大腦局部血液的動(dòng)力改變，其研究方法主要包括任務(wù)態(tài)和靜息態(tài)兩種．其中，靜息態(tài)低頻振幅（Amplitude of Low Frequency Fluctuation，ALFF）是靜息態(tài)磁共振中常用的研究方法，它是基于全腦體素的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，能夠直接反映腦區(qū)局部神經(jīng)元的信號(hào)強(qiáng)弱，可結(jié)合VBM方法來(lái)分析腦部結(jié)構(gòu)的異常．

首先進(jìn)行VBM的預(yù)處理，包括MRI數(shù)據(jù)采集、空間標(biāo)準(zhǔn)化、分割、平滑、雙樣本檢驗(yàn)等操作，將檢驗(yàn)后灰質(zhì)體積存在差異的腦部區(qū)域指定為ROI，然后進(jìn)行ALFF分析．VBM方法預(yù)處理的步驟為：1）fMRI數(shù)據(jù)采集，去除前10個(gè)時(shí)間點(diǎn)；2）時(shí)間和頭動(dòng)校正；3）空間標(biāo)準(zhǔn)化；4）空間平滑，一般采用6 mm半高全寬的高斯核進(jìn)行操作；5）去除線性漂移；6）濾波減少低頻漂移和高頻噪聲．

fMRI的VBM分析法通過(guò)結(jié)構(gòu)和功能兩個(gè)方面對(duì)腦部進(jìn)行分析：先利用VBM方法提取灰質(zhì)異常部位作為ROI，再通過(guò)ALFF方法計(jì)算低頻振幅的均值得到全腦各體素靜息狀態(tài)下的神經(jīng)元活躍情況，然后針對(duì)ROI進(jìn)行數(shù)值計(jì)算和雙樣本檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析，最終得出腦部異常區(qū)域．實(shí)驗(yàn)中常使用一種用來(lái)進(jìn)行靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)分析的軟件——REST進(jìn)行處理，該軟件包含了豐富的圖像分析和指標(biāo)處理功能，是對(duì)大腦異常部位進(jìn)行判斷和分析的常用工具．

3.3 TBSS分析法

TBSS分析法是一種基于纖維束示蹤的配準(zhǔn)方法，其采用“骨架化”的處理思路，直接實(shí)現(xiàn)不同被試的纖維來(lái)對(duì)齊，克服了采用勾畫(huà)ROI和基于體素分析（Voxel-Based Analysis，VBA）兩種方法的局限性，可以為預(yù)估患者腦部病變程度提供有利參考，它經(jīng)常被應(yīng)用于臨床疾病的診斷中．

DTI[38]是一種能檢測(cè)到腦白質(zhì)纖維束的檢查方法，故選用DTI數(shù)據(jù)進(jìn)行TBSS分析，一般處理步驟如下：1）DTI數(shù)據(jù)采集；2）數(shù)據(jù)預(yù)處理，將被試者DTI原始DICOM（Digital Imaging and Communications in Medicine）數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換成NIFTI（Neuroimaging Informatics Technology Initiative）；3）采用渦流校正（Eddy Current Correction）方法進(jìn)行各向異性分?jǐn)?shù)（Fractional Anisotropy，）數(shù)據(jù)的頭動(dòng)和渦流偽影矯正；4）采用DTIFIT軟件進(jìn)行張量計(jì)算；5）將被試者的數(shù)據(jù)非線性對(duì)齊到標(biāo)準(zhǔn)空間；6）計(jì)算所有被試者的均值，制作骨架；7）骨架化處理，即將所有被試者標(biāo)準(zhǔn)到骨架上；8）設(shè)計(jì)統(tǒng)計(jì)分析矩陣；9）對(duì)兩組數(shù)據(jù)進(jìn)行雙樣本檢驗(yàn)．

實(shí)驗(yàn)中運(yùn)用FSL（Functional MRI Software Library）工具包[39]進(jìn)行分析，它是由牛津大學(xué)腦功能磁共振實(shí)驗(yàn)室在2000年開(kāi)發(fā)的一個(gè)軟件庫(kù)，可以處理多種人腦圖像．FSL在纖維示蹤方面采用概率性示蹤方法，能夠更準(zhǔn)確地進(jìn)行纖維示蹤分析，有利于DTI人腦圖像的研究．雖然利用FSL對(duì)DTI數(shù)據(jù)進(jìn)行處理可以解決配準(zhǔn)、單一纖維走向以及參數(shù)設(shè)置等問(wèn)題，但是在進(jìn)行纖維重建過(guò)程中仍然存在一些問(wèn)題，例如活體纖維示蹤結(jié)果沒(méi)有金標(biāo)準(zhǔn)、示蹤建模時(shí)間較長(zhǎng)、對(duì)纖維的上行與下行走向無(wú)法判斷[40]，這些仍需要研究者進(jìn)一步的改進(jìn)．但總的來(lái)說(shuō)，F(xiàn)SL在病理研究和認(rèn)知科學(xué)方面還是起到了極大的促進(jìn)作用．

TBSS方法的優(yōu)勢(shì)在于可以精確地對(duì)齊不同被試者的白質(zhì)纖維束，并進(jìn)行配準(zhǔn)，對(duì)腦部異常部位的診斷更加精確，使得產(chǎn)生假陽(yáng)性結(jié)果的可能性明顯下降[41]．與此同時(shí)，TBSS最大的特點(diǎn)是適用于全腦分析，通過(guò)估計(jì)組平均骨架的方法，在纖維細(xì)化后使得數(shù)據(jù)配準(zhǔn)誤差得到大幅度的降低，有利于進(jìn)行后續(xù)的全腦統(tǒng)計(jì)分析，從而提高數(shù)據(jù)分析的可靠性．它和腦模板的結(jié)合可以對(duì)全腦進(jìn)行標(biāo)簽化分區(qū)，對(duì)病變位置進(jìn)行確認(rèn)，建立全面的大腦連接網(wǎng)絡(luò)，為大腦結(jié)構(gòu)連接的可視化提供可行方案．

4 討論

腦圖譜是腦科學(xué)研究的基礎(chǔ)，它為大腦病變的研究及臨床診斷提供了幫助，但是，目前構(gòu)建的腦圖譜依舊存在著一些不足．

首先，是腦區(qū)劃分上的不足．先前許多腦圖譜的分區(qū)與腦功能分區(qū)對(duì)應(yīng)較為困難，而且對(duì)部分亞區(qū)邊界劃分也存在錯(cuò)誤，因而目前的腦區(qū)劃分標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一．以經(jīng)典的布羅德曼腦圖譜為例，它的分區(qū)只能反映腦回冠的部分信息，卻不能反映腦區(qū)間邊緣內(nèi)部溝的具體信息，與此同時(shí)，有的分區(qū)存在錯(cuò)誤，如BA29、BA30、BA31腦區(qū)等．因此，需要對(duì)大腦區(qū)域重新進(jìn)行精確分區(qū)．

其次，腦圖譜構(gòu)建中還沒(méi)有建立東方人標(biāo)準(zhǔn)的人腦模板．目前，MNI152標(biāo)準(zhǔn)模板已經(jīng)作為標(biāo)準(zhǔn)的解剖參考．但是，既往構(gòu)建的腦圖譜都是基于西方人腦的信息，盡管目前已經(jīng)有一些單位構(gòu)建了基于中國(guó)人群的腦模板和腦圖譜，但仍存在著不足，所以在腦科學(xué)研究和應(yīng)用中，研究者只能將中國(guó)人的腦圖像配準(zhǔn)到西方人的標(biāo)準(zhǔn)腦圖譜上進(jìn)行實(shí)驗(yàn)．由此可見(jiàn)，建立一個(gè)東方人的標(biāo)準(zhǔn)腦圖譜對(duì)于臨床診斷和深入研究都是十分重要的．

另外，腦影像數(shù)據(jù)可以應(yīng)用更高場(chǎng)強(qiáng)的磁共振設(shè)備獲得．目前構(gòu)建腦圖譜所使用的MRI設(shè)備磁場(chǎng)強(qiáng)度已由先前的1.5 T提升至3 T，未來(lái)更有望向7 T發(fā)展．當(dāng)前，7 T高場(chǎng)強(qiáng)MRI分子影像技術(shù)普遍應(yīng)用于動(dòng)物（如大鼠）的腦部病變研究中[42]，它可以提高大鼠腦圖像的空間分辨率、對(duì)比度和信噪比，便于獲得高分辨率的結(jié)構(gòu)信息，也能更清晰的反映其大腦邊界范圍，針對(duì)動(dòng)物的研究為后續(xù)人類(lèi)的大腦分區(qū)及標(biāo)記提供了幫助，也使結(jié)合腦圖譜進(jìn)行早期腦部疾病部位的診斷成為可能．

最后，獲得科學(xué)、準(zhǔn)確的定量分析結(jié)果也是未來(lái)所要攻克的難關(guān)．VBM方法和TBSS方法盡管可以根據(jù)已標(biāo)記好的腦圖譜定量分析患者腦部的異常區(qū)域，但仍具有其局限性[43]：VBM方法中使用的SPM軟件無(wú)法進(jìn)行算法標(biāo)準(zhǔn)化，可能會(huì)出現(xiàn)假陽(yáng)性結(jié)果；圖像空間配準(zhǔn)確率不高；在平滑處理時(shí)其中心的選擇具有明顯的主觀性．TBSS方法對(duì)腦白質(zhì)纖維束值改變較為敏感[44]；同時(shí)，因?yàn)楣羌芴崛∷惴ň哂芯窒扌裕沟霉羌茉诶w維束交叉的部位會(huì)比較容易出現(xiàn)中斷[7,45]；另外，TBSS方法無(wú)法消除頭動(dòng)的影響[6]．

針對(duì)上述腦圖譜存在的不足，考慮到中西方人腦的個(gè)體差異性，而目前被廣泛應(yīng)用的腦圖譜都是基于西方人腦信息構(gòu)建的，本人及所在課題組在構(gòu)建腦圖譜前首先建立了基于特定的中國(guó)人群的MRI腦模板，該模板能夠精確地呈現(xiàn)部分中國(guó)人腦部的結(jié)構(gòu)信息，為大腦的評(píng)估和臨床診斷提供參考．此外，本課題組[25]還提出了基于多項(xiàng)式展開(kāi)模型的腦圖像配準(zhǔn)算法，能夠讓腦圖像在空間上達(dá)到精確地一致性，為構(gòu)建完整的人腦圖譜提供了較大的技術(shù)支持．下一步，本課題組將著力于利用高磁場(chǎng)強(qiáng)度的腦影像數(shù)據(jù)進(jìn)行大腦分區(qū)工作，將大腦的各解剖結(jié)構(gòu)進(jìn)行劃分，確定各組織邊界，并進(jìn)行后續(xù)的圖譜標(biāo)記．未來(lái)我們將加快圖譜分區(qū)的速度和準(zhǔn)確性，并探討在腦圖像配準(zhǔn)及腦圖譜定量分析中可能存在的其它問(wèn)題，不斷改進(jìn)現(xiàn)有的實(shí)驗(yàn)算法．

5 總結(jié)

本文從人腦圖譜的發(fā)展過(guò)程、構(gòu)建腦圖譜的技術(shù)方法以及應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對(duì)人腦圖譜進(jìn)行定量分析三部分展開(kāi)敘述．第一部分著重羅列了目前研究者常用的五類(lèi)人腦圖譜：布羅德曼腦圖譜、Talairach立體腦圖譜、概率腦圖譜、AAL腦圖譜，以及最新腦圖譜，詳細(xì)介紹了它們的創(chuàng)建過(guò)程、應(yīng)用現(xiàn)狀及存在的不足，接著列舉了目前一些單位所構(gòu)建的適用于中國(guó)人群的大腦圖譜；第二部分闡述了構(gòu)建人腦圖譜的基本技術(shù)方法，需要先通過(guò)配準(zhǔn)將人腦圖像標(biāo)準(zhǔn)化到同一個(gè)參考空間，再通過(guò)分區(qū)將腦區(qū)進(jìn)行劃分，為后續(xù)人腦圖譜的精確標(biāo)記提供技術(shù)支持；第三部分是對(duì)精確標(biāo)記后的人腦圖譜應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行定量分析，VBM方法和TBSS方法可以從一定程度上對(duì)患者的腦區(qū)異常區(qū)域進(jìn)行檢測(cè)和分析，以便后續(xù)臨床的應(yīng)用和診斷．

近年來(lái)，MRI技術(shù)的出現(xiàn)可以對(duì)人腦進(jìn)行無(wú)創(chuàng)成像，借助人腦圖譜，可以得出人腦結(jié)構(gòu)的變化．本文就腦圖譜目前的發(fā)展現(xiàn)狀及存在的不足，以及本人所在課題組的研究進(jìn)展進(jìn)行了初步闡述及探討，從而為建立一個(gè)科學(xué)、精確的人腦圖譜做些鋪墊．

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Advances in Construction of Human Brain Atlases from Magnetic Resonance Images

，*

School of Medical Instrument and Food Engineering, University of Shanghai for Science and Technology, Shanghai 200093, China

Human brain atlases constructed from magnetic resonance images are extremely important for brain and cognition researches. With these atlases or brain maps, researchers can accurately analyze and compare different brain images. In this paper, the research progresses of brain atlas construction from magnetic resonance images are reviewed. Firstly, the development of human brain atlases from magnetic resonance images was introduced, including the technical skills required as well as the limitations. Then the basic technical methods for atlas construction are described. Finally, the statistical methods used for quantitative atlas-based analysis were reviewed, such as voxel-based morphometry and tract-based spatial statistical analysis. By analyzing the current research status, the limitations in the existing methodology and the trend of future development were put forward.

magnetic resonance imaging, brain image registration, brain division, brain map, statistical analysis

TP391

A

10.11938/cjmr20192706

2019-01-09;

2019-03-19

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(61201067)；上海市自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(18ZR1426900).

* Tel: 13761603606, E-mail: yjusst@126.com.