張小改 陳國(guó)芳 徐書(shū)杭 劉超

南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，江蘇省中醫(yī)藥研究院內(nèi)分泌科；國(guó)家中醫(yī)藥管理局癭病證治重點(diǎn)研究室 210028

IgG4相關(guān)性疾病(IgG4-RD)是一種以IgG4+漿細(xì)胞浸潤(rùn)、席紋狀纖維化和閉塞性靜脈炎為主要病理特征的全身免疫性疾病，幾乎可累及全身所有組織和器官。IgG4相關(guān)的內(nèi)分泌疾病較為罕見(jiàn)，其中甲狀腺是最常受累的器官。然而，IgG4相關(guān)性甲狀腺疾病(IgG4-RTD)作為一種新的疾病實(shí)體，國(guó)內(nèi)相關(guān)流行資料十分有限，以致臨床醫(yī)師及學(xué)者對(duì)其臨床特征、診斷和治療的認(rèn)識(shí)度較低。因此，本文將對(duì)IgG4-RTD臨床特征、診斷和治療的最新進(jìn)展作一綜述。

1 IgG4-RD

IgG4-RD是一類(lèi)新認(rèn)識(shí)的疾病譜，是由免疫介導(dǎo)的、累及多器官的、對(duì)糖皮質(zhì)激素敏感的纖維炎性疾病[1]。2001年Hamano等[2]發(fā)現(xiàn)自身免疫性胰腺炎患者血IgG4水平升高并對(duì)糖皮質(zhì)激素治療敏感。2003年，Kamisawa等[3]首次提出“IgG4相關(guān)性自身免疫疾病”的概念。2010年，學(xué)者們對(duì)該類(lèi)疾病達(dá)成共識(shí)，將其正式命名為IgG4-RD，認(rèn)為其是一類(lèi)淋巴增殖性疾病，主要表現(xiàn)為血IgG4水平升高和IgG4+淋巴漿細(xì)胞多器官浸潤(rùn)，且合并受累器官纖維化、硬化及器官功能障礙[4]。隨著研究的深入，該疾病譜不斷增加，幾乎可以累及所有組織和器官，米庫(kù)利茲病、Küttner腫瘤、纖維性縱膈炎、肥厚性硬腦膜炎、腹膜后纖維化、Riedel甲狀腺炎(RT)等既往被認(rèn)為是獨(dú)立疾病的病癥也被歸屬于該疾病譜[1]。

2 IgG4-RTD

2005年，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)自身免疫性胰腺炎患者合并甲狀腺功能減退癥及甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)的陽(yáng)性率更高，促進(jìn)了對(duì)IgG4-RTD的研究[5]。目前，已知的IgG4-RTD包括RT、橋本甲狀腺炎纖維樣變型(FVHT)、IgG4相關(guān)性橋本甲狀腺炎(IgG4-RHT)和伴高IgG4血癥的Graves病4種類(lèi)型[6]。

2.1 RT RT于1896年由Riedel[7]首次報(bào)道，是一種以甲狀腺及其周?chē)M織廣泛纖維化為特征的慢性纖維炎性病變，可突破甲狀腺包膜侵犯鄰近組織和器官。RT較為罕見(jiàn)，發(fā)病率為1.06例/10萬(wàn)人[8]，常見(jiàn)于女性，有研究顯示，女性比例達(dá)5/6[9]。

RT因甲狀腺組織的廣泛纖維化及甲狀腺外器官的受累，被認(rèn)為是與IgG4-RD關(guān)系最密切的甲狀腺疾病。臨床上，RT主要表現(xiàn)為質(zhì)硬的甲狀腺腫物形成，突破被膜并侵犯鄰近組織和器官，導(dǎo)致局部壓迫而出現(xiàn)喘鳴、吞咽困難、聲音嘶啞等癥狀[9-10]。RT患者更容易合并甲狀腺功能減退癥，近期，在兩項(xiàng)均納入了6例RT患者的研究中，伴甲狀腺功能減退癥的比例分別為5/6和4/5[9, 11]。此外，其中一項(xiàng)研究，有3/6患者合并甲狀腺外器官受累，分別為眼眶假瘤(1/6)和腹膜后纖維化(2/6)[11]。當(dāng)病變累及甲狀旁腺時(shí)，可導(dǎo)致其功能減退[12]。盡管高IgG4血癥是IgG4-RD重要的血清學(xué)特征，但幾乎所有RT均未伴血IgG4水平升高。

2010年Dahlgren等[13]提出了RT的組織學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)涉及部分或全部甲狀腺的纖維炎性反應(yīng)過(guò)程。(2)纖維病變延伸至周?chē)馄式Y(jié)構(gòu)中。(3)阻塞性靜脈炎。(4)無(wú)巨細(xì)胞、淋巴濾泡、腫瘤細(xì)胞或肉芽腫的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。(5)無(wú)惡性腫瘤等。與IgG4-RD典型病理特征(席紋狀纖維化和閉塞性靜脈炎)存在部分重疊。此外，2015年，Takeshima等[14]對(duì)2例RT患者的組織進(jìn)行免疫染色，結(jié)果顯示存在IgG4+漿細(xì)胞浸潤(rùn)、IgG4+漿細(xì)胞/HPF和IgG4+/IgG+漿細(xì)胞比值分別為43%、13%和20%、<5%，部分符合IgG4-RD。2018年報(bào)道了1例女性RT患者，其組織病理顯示淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)、嚴(yán)重纖維化和靜脈炎，IgG4免疫染色顯示IgG4+漿細(xì)胞12個(gè)/HPF和IgG4+/IgG+漿細(xì)胞比值為25%[10]。上述結(jié)果進(jìn)一步支持RT可能與IgG4-RD相關(guān)，但目前病理組織中是否存在IgG4+漿細(xì)胞浸潤(rùn)并沒(méi)有納入RT的診斷標(biāo)準(zhǔn)，IgG4相關(guān)指標(biāo)在RT的診斷及治療中的作用還需更多的臨床證據(jù)支持。

2.2 IgG4-RHT HT以甲狀腺?gòu)浡阅[大和自身抗體水平升高為特征，是最常見(jiàn)的自身免疫性甲狀腺疾病，多發(fā)于女性。病理上，HT以廣泛淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)為主要特征，同時(shí)可見(jiàn)生發(fā)中心形成、濾泡細(xì)胞嗜酸性改變和甲狀腺濾泡消失，與IgG4-RD存在相似之處。Li等[15]根據(jù)IgG4免疫染色結(jié)果(以IgG4+漿細(xì)胞>20個(gè)/HPF，IgG4+/IgG+漿細(xì)胞>30%為標(biāo)準(zhǔn))首次將HT分為IgG4相關(guān)性HT和非IgG4相關(guān)性HT。此后，關(guān)于IgG4-RHT臨床和病理特征的研究不斷深入。

Jokisch等[16]根據(jù)組織病理和IgG4免疫染色結(jié)果診斷了24/191例IgG4-RHT，發(fā)現(xiàn)其病理特征與IgG4-RD有重疊之處，也有其器官特異之處，主要表現(xiàn)為淋巴漿細(xì)胞彌漫性浸潤(rùn)，顯著纖維化，但無(wú)閉塞性靜脈炎和嗜酸性粒細(xì)胞積累。與IgG4-RD多器官受累特征不同的是，IgG4-RHT的病變局限于甲狀腺局部，無(wú)其他組織器官受累。

IgG4-RHT的診斷依賴于術(shù)后病理及免疫染色結(jié)果，術(shù)后HT中，IgG4-RHT診斷率達(dá)12.6%～42.4%[17]。其發(fā)病率的差異可能與IgG4+漿細(xì)胞診斷界值不同有關(guān)。然而，由于臨床上大部分HT患者不需要手術(shù)治療，其實(shí)際發(fā)病率可能遠(yuǎn)低于報(bào)告率。臨床特征上，首先，IgG4-RHT的女/男發(fā)病比例較非IgG4-RHT顯著降低[16,18]。其次，IgG4-RHT患者發(fā)病年齡更小，甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(TPOAb)、TgAb水平更高[18]。再者，IgG4-RHT患者較非IgG4-RHT患者術(shù)前病程更短，病情進(jìn)展更快，更容易進(jìn)展為甲狀腺功能減退癥，甲狀腺超聲多見(jiàn)彌漫性低回聲改變[18]。此外，IgG4-RHT患者的血IgG4水平，尤其是TPOAb、TgAb特異性的IgG4水平可能高于非IgG4-RHT患者[18-19]。

2.3 FVHT FVHT是HT中比較少見(jiàn)的亞型，以甲狀腺組織質(zhì)硬且迅速增大，導(dǎo)致局部壓迫為主要臨床表現(xiàn)，其組織病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)為：(1)1/3以上甲狀腺實(shí)質(zhì)纖維化。(2)其余甲狀腺組織呈現(xiàn)典型的HT改變[20]。

Deshpande等[21]比較了28例HT和9例FVHT患者的臨床和組織病理學(xué)特征，結(jié)果顯示，F(xiàn)VHT患者合并甲狀腺功能減退癥的比例更高，病變組織中IgG4+漿細(xì)胞數(shù)和IgG4+/IgG+漿細(xì)胞均顯著高于HT患者。組織病理結(jié)果顯示，F(xiàn)VHT患者的甲狀腺組織呈現(xiàn)一種特別的小葉模式，即小葉由白細(xì)胞和炎性纖維細(xì)胞分割，類(lèi)似IgG4-RD患者的纖維化表現(xiàn)。但所有病例均未突破包膜?；诖?，Deshpande等認(rèn)為FVHT可能屬于IgG4-RD譜。

但是，F(xiàn)VHT和IgG4-RHT可能是兩種不同的疾病實(shí)體。Li等[18]發(fā)現(xiàn)，盡管86%的IgG4-RHT患者符合FVHT的診斷，但在非IgG4-RHT患者中也有38%的患者滿足FVHT診斷。相似的，Jokisch等[16]研究顯示，IgG4-RHT和非IgG4-RHT中FVHT的診斷率分別為96%和18%，F(xiàn)VHT和IgG4-RHT臨床和病理特征并未完全重疊。

2.4 伴高IgG4血癥Graves病 為探究IgG4-RD與Graves病之間的關(guān)系，Takeshima等[22]檢測(cè)了109例Graves病患者血IgG4水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血IgG4>135 mg/dl的患病率為6.4%，略低于筆者的研究結(jié)果(8.77%)[23]。并且該研究及后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，血IgG4水平升高者年齡更大，甲狀腺超聲低回聲評(píng)分更高，對(duì)抗甲狀腺藥物更敏感，更容易進(jìn)展為甲狀腺功能減退癥[22,24]。筆者研究發(fā)現(xiàn)，伴高IgG4血癥患者病情更重，所需藥物劑量更大，可能與患者甲狀腺低回聲病變不明顯(及纖維化程度低)有關(guān)[23]。盡管Takeshima等[22]發(fā)現(xiàn)，血IgG4水平與促甲狀腺激素受體抗體(TRAb)水平呈顯著正相關(guān)，然而，大部分研究均顯示，血IgG4升高者的FT3、FT4、促甲狀腺激素、TRAb、甲狀腺體積、吸煙史、自身免疫性疾病史等與非血IgG4升高者組間差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[23-26]。

Yu等[27]發(fā)現(xiàn)，合并Graves眼病的患者血IgG4、IgG4/IgG、TRAb水平顯著高于未合并Graves眼病患者，血IgG4水平升高不僅是Graves眼病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，血IgG4、IgG4/IgG升高還與Graves眼病的活動(dòng)程度和嚴(yán)重程度相關(guān)。由于Graves眼病的臨床表現(xiàn)及影像學(xué)表現(xiàn)與IgG4相關(guān)性眼病(IgG4-ROD)相似，應(yīng)當(dāng)注意與之鑒別。IgG4-ROD以雙側(cè)淚腺無(wú)痛性腫大、血IgG4水平升高、雙側(cè)淚腺淋巴組織增生和纖維化為特征，不伴有甲狀腺功能異常和TRAb水平升高[28]。但中、重度Graves眼病與IgG4-ROD均首選糖皮質(zhì)激素治療。

然而，支持上述臨床數(shù)據(jù)的組織病理學(xué)證據(jù)十分有限。Nishihara等[29]發(fā)現(xiàn)，1 484例術(shù)后Graves病患者中，僅有0.74%的患者組織病理學(xué)呈現(xiàn)彌漫的淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)，僅有1例治療后轉(zhuǎn)變?yōu)榧谞钕俟δ軠p退癥的患者見(jiàn)顯著纖維化，且所有病例均未見(jiàn)閉塞性靜脈炎表現(xiàn)。因此，IgG4與Graves病之間的關(guān)系仍需要進(jìn)一步探討。

3 IgG4與甲狀腺癌

IgG4和IgG4+漿細(xì)胞在各種腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮免疫抑制作用，可能與惡性腫瘤的發(fā)生有關(guān)。Tasli等[30]研究發(fā)現(xiàn)，IgG4-RHT患者患甲狀腺乳頭狀癌(PTC)的風(fēng)險(xiǎn)增加，該研究根據(jù)病理將59例HT患者分為IgG4-RHT組(21例)和非IgG4-RHT組(38例)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，前者合并PTC的比例顯著高于后者(76% 比37%,P<0.004)。相似的，Yu等[31]分析了18例HT患者、48例HT合并PTC患者及18例PTC患者的臨床及病理特征，結(jié)果顯示，HT+PTC組不僅IgG4-RHT發(fā)生率顯著高于HT組(35.4% 比5.6%)，且IgG4+漿細(xì)胞浸潤(rùn)率也顯著高于HT組和PTC組(P=0.015、0.003)，即IgG4-RHT患者更易合并PTC。該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步將HT+PTC組分為IgG4-RHT合并PTC組和非IgG4-RHT合并PTC組，發(fā)現(xiàn)前者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率更高(41.2%比12.9%，P=0.026)、腫瘤直徑較大[(1.7±0.8)cm比(1.2±0.6)cm,P=0.010)]，但在多灶性、TNM分期及危險(xiǎn)分級(jí)等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示IgG4-RHT合并PTC者預(yù)后可能較差。此外，血清學(xué)顯示，HT+PTC組、PTC組的血IgG4、TgAbIgG4、TgAbIgG4/TgAbIgG均較HT組明顯升高，且IgG4-RHT合并PTC者亦較非IgG4-RHT合并PTC者的TgAbIgG4、TgAbIgG4/TgAbIgG顯著升高，因此推測(cè)血TgAbIgG4水平可能與PTC風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。

4 IgG4-RTD的診斷

4.1 組織病理學(xué) 2011年國(guó)際病理會(huì)議提出了IgG4-RD的綜合診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)單個(gè)或多個(gè)器官特征性彌漫/局部腫脹或腫塊。(2)血IgG4水平升高(≥135 mg/dl)。(3)組織病理：①顯著淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)和纖維化；②IgG4+/IgG+漿細(xì)胞>40%和IgG4+漿細(xì)胞>10個(gè)/HPF。同時(shí)滿足(1)+(2)+(3)時(shí)，“確診”IgG4-RD；滿足(1)+(3)時(shí)，“擬診”IgG4-RD；滿足(1)+(2)時(shí)，“疑診”IgG4-RD[32]。并提出不同器官應(yīng)該具有不同的IgG4+漿細(xì)胞計(jì)數(shù)標(biāo)準(zhǔn)，但目前仍無(wú)甲狀腺特異性的IgG4+漿細(xì)胞診斷界值。值得注意的是，目前，IgG4-RT的診斷仍以Dahlgren等[13]提出的RT病理標(biāo)準(zhǔn)為主，其中甲狀腺外表現(xiàn)最為可靠，而IgG4尚未納入其診斷標(biāo)準(zhǔn)之中。其次，病理上，IgG4-RHT以濾泡間纖維化為主，而非IgG4-RHT以小葉間纖維化為主。

4.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 血IgG4是IgG4-RD最典型的血清學(xué)標(biāo)志物，但其用于診斷的敏感性和特異性均比較欠缺。即血IgG4水平升高不一定是IgG4-RD，血IgG4水平正常也不能排除IgG4-RD，因此血IgG4水平僅用于篩查而不能作為獨(dú)立的診斷標(biāo)準(zhǔn)[33]。對(duì)于IgG4-RTD同樣如此，在IgG4-RT患者中鮮有報(bào)道血IgG4水平升高者，而IgG4-RHT患者中也僅有部分血IgG4水平升高[34]。外周血漿母細(xì)胞、漿細(xì)胞同樣可作為診斷及判斷預(yù)后的標(biāo)志物，在IgG4-RD患者中顯著升高，并且與血IgG4、IgG4/IgG及受累器官數(shù)呈正相關(guān)[35]。遺憾的是，這一技術(shù)目前還未普及。然而，2019年的一項(xiàng)系統(tǒng)回顧發(fā)現(xiàn)，IgG2、血清可溶性白細(xì)胞介素-2受體和CC-趨化因子配體18等或可作為診斷和預(yù)測(cè)治療反應(yīng)的新指標(biāo)[36]。但上述指標(biāo)在IgG4-RTD中的意義有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

4.3 影像學(xué)檢查 盡管缺乏特異性，影像學(xué)檢查或可輔助IgG4-RTD的診斷。由于IgG4-RHT纖維化及濾泡萎縮的程度更高，在超聲成像中呈現(xiàn)彌漫性低回聲改變，而非IgG4-RHT則表現(xiàn)彌漫性粗回聲表現(xiàn)。RT在CT上呈現(xiàn)浸潤(rùn)性低密度腫塊，在MRI T1和T2圖像上表現(xiàn)為低信號(hào)[37]。CT和MRI尚可輔助鑒別甲狀腺惡性腫瘤及監(jiān)測(cè)病情變化。

5 IgG4-RTD的治療

IgG4-RTD的治療與IgG4-RD基本一致。除RT外，尚無(wú)證據(jù)支持糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑作為IgG4-RTD的常規(guī)治療，治療上仍以調(diào)整和恢復(fù)甲狀腺功能狀態(tài)，密切隨訪，減少甲狀腺功能波動(dòng)對(duì)身體的危害為主。

5.1 糖皮質(zhì)激素 目前，尚無(wú)IgG4-RD的治療指南，糖皮質(zhì)激素是所有活動(dòng)的、未治療且無(wú)治療禁忌證患者的首選方案。日本學(xué)者建議，以潑尼松0.5～0.6 mg/(kg·d)起始治療，維持2～4周，再根據(jù)臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查結(jié)果，每1～2周減量5 mg，2～3個(gè)月內(nèi)減至維持劑量2.5～5 mg/d，并維持治療6～12個(gè)月[38]。盡管幾乎所有的IgG-RD對(duì)糖皮質(zhì)激素治療有效，但目前尚無(wú)統(tǒng)一的指南推薦。

當(dāng)涉及甲狀腺時(shí)，糖皮質(zhì)激素是治療RT的主要藥物，可改善呼吸、吞咽困難，縮小甲狀腺體積，降低硬度。一項(xiàng)納入21例RT患者的研究中，有13例患者接受了糖皮質(zhì)激素治療，平均起始劑量為73 mg，平均治療時(shí)間為163周[39]。2018年的一項(xiàng)研究報(bào)道了6例RT，其中4例患者接受糖皮質(zhì)激素單藥或聯(lián)合他莫昔芬治療，雖然起始劑量及減量方案存在明顯的個(gè)體差異，但所有患者均對(duì)治療有效[9]。此外，有3例患者伴甲狀腺功能減退癥，同時(shí)予左甲狀腺素鈉替代治療。對(duì)于IgG4-RHT及血IgG4水平升高的Graves病患者，由于缺乏相關(guān)臨床證據(jù)，暫不推薦糖皮質(zhì)激素作為其首選治療，臨床上仍以恢復(fù)甲狀腺功能狀態(tài)為主。與Graves眼病一致，糖皮質(zhì)激素也是IgG4陽(yáng)性Graves眼病患者的首選治療。2016年有學(xué)者報(bào)道了2例IgG4陽(yáng)性Graves眼病患者，經(jīng)糖皮質(zhì)激素及抗甲狀腺藥物治療后，眼部癥狀顯著改善[40]。

5.2 免疫抑制劑 對(duì)于存在激素抵抗及復(fù)發(fā)的患者，可單獨(dú)或聯(lián)合使用免疫抑制劑。研究報(bào)道，硫唑嘌呤、霉酚酸酯、6-巰基嘌呤、甲氨蝶呤、他克莫司和環(huán)磷酰胺均可用于IgG4-RD的治療，但其有效性仍待進(jìn)一步驗(yàn)證[41]。利妥昔單抗(RTX)啟動(dòng)介導(dǎo)B細(xì)胞溶解的免疫反應(yīng)是治療IgG4-RD的有效方法之一。一項(xiàng)前瞻性研究給予30例IgG4-RD患者每次1 000 mg的RTX治療共兩次，間隔期為15 d，結(jié)果顯示，治療應(yīng)答率達(dá)97%，6和12個(gè)月時(shí)的完全緩解率分別為47%和40%[42]。Soh等[43]報(bào)道了1例糖皮質(zhì)激素和三苯氧胺治療無(wú)效的RT，予每月1次1 000 mg的RTX治療，共3次后甲狀腺外腫塊明顯縮小，癥狀明顯改善。因此，對(duì)于難治性RT，可考慮RTX治療。

5.3 生物抑制劑 已有報(bào)道他莫昔芬用于糖皮質(zhì)激素復(fù)發(fā)及有治療禁忌證的患者。Falhammar等[9]的研究中，有4例RT患者采用他莫昔芬治療，起始劑量為20～40 mg/d，其中2例患者聯(lián)合激素治療，1例患者因糖尿病首選他莫昔芬治療，所有患者均治療有效。然而，其中1例女性患者使用他莫昔芬3個(gè)月后出現(xiàn)了抑郁，考慮藥物所致而停用。

5.4 手術(shù) 當(dāng)甲狀腺病變導(dǎo)致嚴(yán)重呼吸、吞咽困難，聲音嘶啞等壓迫癥狀時(shí)可考慮手術(shù)治療。但由于RT纖維化病變常侵犯周?chē)M織，導(dǎo)致手術(shù)難度較大，因此，手術(shù)主要以姑息性切除緩解壓迫癥狀為主[39]。

盡管，近年來(lái)涉及IgG4-RTD的研究逐漸增多，但因其臨床表現(xiàn)的異質(zhì)性及罕見(jiàn)性，學(xué)者對(duì)IgG4-RTD臨床特征的認(rèn)識(shí)仍然不足，關(guān)于其診斷和治療經(jīng)驗(yàn)仍十分匱乏，且無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)和共識(shí)。未來(lái)，亟需更多大樣本、前瞻性的研究來(lái)進(jìn)一步闡明IgG4-RTD臨床及病理特征，為其臨床診斷和治療體系的構(gòu)建提供依據(jù)和支持。