韋昱彬

帕金森氏癥是一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，由于中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的變性死亡，引起紋狀體多巴胺含量顯著性減少而致病。有約 3%的 65 歲以上人群、5%的 85 歲以上人群患有帕金森氏癥，數(shù)量?jī)H次于阿茲海默癥。盡管發(fā)病部位是大腦，但越來(lái)越多的證據(jù)表明：帕金森氏癥可能起源于腸道。

4 月 27 日，瑞典卡羅林斯卡學(xué)院和美國(guó)北卡羅來(lái)納大學(xué)的研究人員在《自然 · 遺傳》發(fā)表了一項(xiàng)研究結(jié)果，確定了各種腦部疾病背后的細(xì)胞類型，為神經(jīng)和精神疾病新療法的開(kāi)發(fā)提供了新的思路。一個(gè)有趣的發(fā)現(xiàn)是，帕金森氏癥可能起源于腸道的神經(jīng)細(xì)胞。

研究主導(dǎo)人、美國(guó)北卡羅來(lái)納大學(xué)教授帕特里克·沙利文表示，“正如所料，我們發(fā)現(xiàn)多巴胺能神經(jīng)元與帕金森氏癥有關(guān)，更令人驚訝的是，我們發(fā)現(xiàn)腸神經(jīng)元似乎也在這種疾病中起著重要作用，這支持了帕金森氏癥的腸起源說(shuō)。”

研究人員將小鼠基因表達(dá)研究與人類全基因組數(shù)據(jù)結(jié)合起來(lái)，系統(tǒng)地識(shí)別了各種大腦疾病（包括帕金森氏癥）中受影響的細(xì)胞類型，并分析了健康受試者和不同發(fā)病階段帕金森氏癥患者的腦組織。研究人員發(fā)現(xiàn)，帕金森氏癥與膽堿能神經(jīng)元、單胺能神經(jīng)元顯著相關(guān)。此外，腸神經(jīng)元也與帕金森氏癥有關(guān)，這一結(jié)果表明其可能起源于腸道，佐證了早前?？啤げ祭怂岢龅?“帕金森氏癥可能源于腸道并通過(guò)迷走神經(jīng)轉(zhuǎn)移至大腦” 的假說(shuō)。

此外，當(dāng)研究人員分析健康人和帕金森氏癥患者在不同疾病階段的腦組織差異時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)，大腦中的少突膠質(zhì)細(xì)胞在早期就參與了疾病，甚至可能起到致病作用。卡羅林斯卡學(xué)院研究人員朱利安·比盧瓦表示：“這表明，少突膠質(zhì)細(xì)胞可能將成為治療干預(yù)帕金森氏癥的靶點(diǎn)。”“這些發(fā)現(xiàn)為腸神經(jīng)元、膽堿能和單胺類神經(jīng)元以及少突膠質(zhì)細(xì)胞在帕金森氏癥病因中扮演的角色，提供了遺傳學(xué)證據(jù)?！毖芯咳藛T寫道。

由來(lái)已久的帕金森氏癥“腸起源說(shuō)”

人們普遍認(rèn)為帕金森氏癥的病因是錯(cuò)折疊的α-突觸核蛋白在多巴胺能神經(jīng)元異常聚集，從而導(dǎo)致神經(jīng)元活動(dòng)受損。腦中多巴胺水平的降低會(huì)導(dǎo)致大腦的異?；顒?dòng)，引發(fā)震顫、肌肉僵硬、運(yùn)動(dòng)困難和平衡問(wèn)題。除了運(yùn)動(dòng)或運(yùn)動(dòng)相關(guān)的癥狀外，帕金森氏癥還可能與認(rèn)知缺陷、抑郁、冷漠、嗅覺(jué)喪失、咀嚼和吞咽困難、睡眠障礙、便秘、排尿困難、體位性低血壓和疲勞有關(guān)。

盡管確切病因尚無(wú)定論，但帕金森氏癥的 “腸起源說(shuō)” 由來(lái)已久。早在 1817 年，英國(guó)醫(yī)生詹姆斯·帕金森就首次提出了帕金森氏癥與腸道之間的聯(lián)系。他指出，對(duì)便秘的治療導(dǎo)致1/6的帕金森氏癥患者的活動(dòng)能力得到改善。此后，許多研究發(fā)現(xiàn)便秘是帕金森氏癥患者的主要癥狀之一，而且便秘常常在運(yùn)動(dòng)相關(guān)癥狀發(fā)作之前就已經(jīng)出現(xiàn)。

2003 年，德國(guó)神經(jīng)解剖學(xué)家?？啤げ祭思捌渫绿岢?，對(duì)已死亡帕金森氏癥患者大腦的解剖證實(shí)，錯(cuò)折疊的α-突觸核蛋白可通過(guò)迷走神經(jīng)從胃腸道擴(kuò)散到中腦黑質(zhì)致密區(qū)（SNc），并殺死多巴胺能神經(jīng)元。2019 年 6 月，Neuron 雜志發(fā)表的一項(xiàng)研究證實(shí)了海科·布拉克及其同事的假設(shè)。在這項(xiàng)新研究中，Dawson 和 Han Seok Ko 通過(guò)在健康小鼠的腸道中注射錯(cuò)折疊α-突觸核蛋白，并在注射 1個(gè)月、3個(gè)月、7個(gè)月和 10 個(gè)月后收集腦組織樣本，結(jié)果表明，α-突觸核蛋白在迷走神經(jīng)連接的腸道區(qū)域積聚，并隨時(shí)間逐漸擴(kuò)散到各個(gè)大腦區(qū)域。迷走神經(jīng)切斷術(shù)可以抑制α-突觸核蛋白的擴(kuò)散、減少神經(jīng)細(xì)胞的死亡。

此外，關(guān)于帕金森氏癥相關(guān)的行為改變，研究發(fā)現(xiàn)，在迷走神經(jīng)完整的小鼠中，腸道注射錯(cuò)折疊α- 突觸核蛋白會(huì)導(dǎo)致精細(xì)運(yùn)動(dòng)不受控制，并誘發(fā)焦慮行為;除了大腦以外，α-突觸核蛋白也可以擴(kuò)散到心臟，這解釋了帕金森氏癥患者可能存在心臟問(wèn)題的原因。

帕金森氏癥是否只起源于腸道？

越來(lái)越多證據(jù)表明，帕金森氏癥可能不只有一種病源。2019 年 11 月，丹麥奧爾胡斯大學(xué)研究人員發(fā)表在 Journal of Parkinson's Disease 雜志的一項(xiàng)研究認(rèn)為，帕金森氏癥可分為兩類：腦源性和腸源性。在腸源性患者中，帕金森氏癥起源于腸道的周圍神經(jīng)系統(tǒng)，最終擴(kuò)散到大腦;而在腦源性患者中，帕金森氏癥起源于大腦或通過(guò)嗅覺(jué)系統(tǒng)進(jìn)入大腦，并逐漸傳播至腦干和周圍神經(jīng)系統(tǒng)。

?？啤げ祭思捌渫聦?duì)帕金森氏癥患者進(jìn)行大腦解剖的結(jié)果顯示，病理性病變?cè)谀c道和鼻子的周圍神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)展，并通過(guò)迷走神經(jīng)傳播到大腦;但在某些情況下，迷走神經(jīng)連接到腦干的大腦“切入點(diǎn)”（例如腦干底部的迷走神經(jīng)背側(cè)運(yùn)動(dòng)核）沒(méi)有發(fā)現(xiàn)病變，這表明部分帕金森氏癥患者的疾病不是起源于周圍神經(jīng)系統(tǒng)，而是起源于大腦。

范登伯格博士解釋道：“帕金森氏癥的腦起源說(shuō)和腸起源說(shuō)之前通常是排他的，但是，很多證據(jù)表明這兩種解釋都是正確的。因此我們需要考慮腦源性和腸源性帕金森氏癥同時(shí)存在的可能性?！贬槍?duì)腸道的干預(yù)治療，例如益生菌治療、糞便移植、微生態(tài)制藥等，可能對(duì)患有腦源性帕金森氏癥的患者無(wú)效。因此，致病根源的研究、疾病亞型的鑒定和個(gè)性化醫(yī)療的發(fā)展，對(duì)于治療帕金森氏癥患者而言至關(guān)重要。（摘自美《深科技》）（編輯/多洛米）