盛磊，脫凌晗，姜曉濱，賀高紅

（大連理工大學(xué)化工學(xué)院,精細(xì)化工國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，遼寧省石化行業(yè)高效節(jié)能分離技術(shù)工程實(shí)驗(yàn)室，遼寧大連116024）

溶析結(jié)晶是指將溶質(zhì)溶解于水或其他有機(jī)溶劑中，然后向結(jié)晶溶液中加入溶析劑，改變?cè)畜w系的相平衡，大幅度降低溶質(zhì)的溶解度從而使溶質(zhì)快速析出的結(jié)晶方式[1-2]。作為一種高效分離和晶體制備方法，溶析結(jié)晶在醫(yī)藥[1]、無(wú)機(jī)鹽[3]、食品[4]等領(lǐng)域發(fā)揮著重要的作用。溶析結(jié)晶可在室溫、常壓下進(jìn)行，具有能耗低、環(huán)境友好的特點(diǎn)[1-5]。溶析結(jié)晶過(guò)程中，溶析劑加入的瞬時(shí)可以產(chǎn)生高過(guò)飽和度，需要極高的傳質(zhì)混合速率才能保證過(guò)飽和度的均勻一致；然而，現(xiàn)有結(jié)晶器中的混合過(guò)程多為毫米級(jí)宏觀混合，難以精確控制溶析劑傳質(zhì)過(guò)程[6-7]。溶析劑最常用的加入方法是滴加混合[8-9]，這種方法傳質(zhì)界面的控制尺度受限，混合效率低，很容易局部爆發(fā)成核，產(chǎn)品粒徑分布寬，晶體形貌不規(guī)則[10-12]，導(dǎo)致晶體產(chǎn)品的純度、粒度等核心性質(zhì)不達(dá)標(biāo)。

近年來(lái)，研究者一直致力于改進(jìn)結(jié)晶溶液與溶析劑的進(jìn)料方式、接觸方法[13-15]以及引入外場(chǎng)（超聲波[16-17]、電場(chǎng)、磁場(chǎng)）來(lái)提高傳質(zhì)混合效率和控制精度[18]，表1 為幾種典型調(diào)控方法的對(duì)比。然而，基于滴加混合的溶析劑的傳質(zhì)，其混合機(jī)理受到毫米或亞毫米尺度的混合設(shè)備所限，其調(diào)控遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于初始晶核的尺度，不可避免地發(fā)生不可控的快速成核、二次成核等現(xiàn)象，微觀混合效率需要進(jìn)一步提升[23-24]。

膜分離技術(shù)是一種環(huán)境友好的新型分離技術(shù)，已在很多領(lǐng)域與其他分離技術(shù)耦合使用，提升整個(gè)過(guò)程的傳質(zhì)和分離效率[25-26]。利用膜的微孔道和界面?zhèn)髻|(zhì)特性來(lái)控制溶析劑的分布，有望實(shí)現(xiàn)均勻的傳質(zhì)速率和強(qiáng)化微觀混合過(guò)程[27-28]。近年來(lái)多孔膜輔助結(jié)晶設(shè)備[7,29-30]和基于計(jì)算流體力學(xué)模擬的相關(guān)研究[31-33]，已經(jīng)實(shí)現(xiàn)藥品制備[34-35]和混合效率提升[33]，為膜技術(shù)在連續(xù)結(jié)晶過(guò)程控制中的進(jìn)一步研究奠定了基礎(chǔ)。然而，膜輔助溶析劑添加、傳質(zhì)混合、精確調(diào)控成核過(guò)程和強(qiáng)化結(jié)晶效率的研究尚未見(jiàn)報(bào)道。

表1 不同傳質(zhì)混合調(diào)控方法對(duì)比

因此，本文通過(guò)引入聚醚砜（PES）中空纖維膜組件作為傳質(zhì)設(shè)備，將具有微納尺度孔道的聚合物膜作為溶析劑精確傳質(zhì)的界面，從本質(zhì)上改變傳質(zhì)過(guò)程機(jī)制，提升效率。在膜輔助溶析結(jié)晶過(guò)程中，中空纖維膜組件是溶析劑加入的關(guān)鍵設(shè)備。通過(guò)實(shí)驗(yàn)和模型理論研究，證明有機(jī)膜調(diào)控的溶析結(jié)晶對(duì)于溶析劑傳質(zhì)、溶析劑與溶液混合過(guò)程具有很好的控制效率和精度。進(jìn)一步比較了有機(jī)膜調(diào)控的溶析結(jié)晶和傳統(tǒng)溶析結(jié)晶所獲得的晶體產(chǎn)品在形貌、粒度分布和流動(dòng)性上的差異。同時(shí)，本研究將系統(tǒng)揭示該種新型溶析結(jié)晶在調(diào)控傳質(zhì)過(guò)程的精確性、靈敏性、穩(wěn)定性等方面的優(yōu)勢(shì)。

1 實(shí)驗(yàn)

1.1 實(shí)驗(yàn)藥品及儀器

原料：超純水（分析純）、氯化鈉（分析純）、赤蘚糖醇（分析純）、乙醇（分析純）和聚醚砜（PES）中空纖維膜。PES 膜的結(jié)構(gòu)參數(shù)見(jiàn)表2，中空纖維膜組件的參數(shù)見(jiàn)表3。

表2 中空纖維膜關(guān)鍵參數(shù)

表3 中空纖維膜組件關(guān)鍵參數(shù)

儀器：料液儲(chǔ)罐，玻璃加工定制，750mL；蠕動(dòng)泵，BT100-2J，保定蘭格恒流泵有限公司；磁力循環(huán)泵，PM-10R，上海加興泵業(yè)有限公司；電子天平，Adventurer AR，奧豪斯儀器有限公司；攪拌器，OS20-Pro，Dragon Lab；轉(zhuǎn)子流量計(jì)，LZB-4，1.6-16L/h，沈陽(yáng)北星流量?jī)x表廠；注射泵，TS-1B，保定蘭格恒流泵有限公司。

1.2 膜調(diào)控的溶析結(jié)晶實(shí)驗(yàn)

圖1 有機(jī)膜調(diào)控的溶析結(jié)晶實(shí)驗(yàn)裝置示意圖

膜調(diào)控的溶析結(jié)晶實(shí)驗(yàn)裝置流程圖如圖1 所示，盛有溶析劑的儲(chǔ)罐放置在精密電子天平上。電子天平連接電腦，在線監(jiān)測(cè)溶析劑儲(chǔ)罐中乙醇的質(zhì)量變化，對(duì)溶析劑滲透通量進(jìn)行標(biāo)定。溶析劑乙醇經(jīng)由磁力循環(huán)泵輸送至膜組件管程，流經(jīng)中空纖維膜絲后循環(huán)至溶析劑儲(chǔ)罐，形成溶析劑的閉合回路。配制好的飽和結(jié)晶溶液，一部分由蠕動(dòng)泵輸送至結(jié)晶器中，再經(jīng)另一個(gè)蠕動(dòng)泵將飽和溶液輸送到中空纖維膜組件的殼程，溶液從膜組件殼程流出后循環(huán)至結(jié)晶器中。溶析劑乙醇從管程滲透至殼層，飽和溶液與之充分接觸，達(dá)到過(guò)飽和的狀態(tài)，析出晶體。與電腦相連的高速攝像機(jī)可以實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)中空纖維膜表面的動(dòng)態(tài)液層形成、晶體的成核和生長(zhǎng)等現(xiàn)象。膜組件中的晶體會(huì)隨結(jié)晶溶液輸送至結(jié)晶釜中進(jìn)行熟化，而后沉積在結(jié)晶器底部，將其排出，經(jīng)過(guò)濾干燥后得到晶體產(chǎn)品。實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，將晶體產(chǎn)品收集后進(jìn)行表征分析，用超純水清洗管路及膜組件。

1.3 傳統(tǒng)溶析結(jié)晶對(duì)比實(shí)驗(yàn)

傳統(tǒng)溶析結(jié)晶裝置流程如圖2所示，首先將配制好的飽和溶液加入結(jié)晶器中，同時(shí)打開攪拌器，使氯化鈉溶液在室溫條件下維持平衡狀態(tài)。利用注射泵向結(jié)晶器中滴加乙醇（加入速率與膜調(diào)控的溶析結(jié)晶過(guò)程保持一致），使結(jié)晶溶液達(dá)到過(guò)飽和狀態(tài)，從而析出晶體。飽和溶液的初始濃度、操作溫度、操作時(shí)間等參數(shù)均與膜輔助溶析結(jié)晶過(guò)程保持一致，所獲得的晶體產(chǎn)品使用相同的分析方法進(jìn)行測(cè)試和表征。

圖2 傳統(tǒng)溶析結(jié)晶對(duì)比實(shí)驗(yàn)裝置示意圖

1.4 晶體產(chǎn)品的表征

制備的晶體產(chǎn)品通過(guò)顯微鏡、場(chǎng)發(fā)射掃描電子顯微鏡（SEM）、激光粒度分析儀進(jìn)行分析，表征晶體產(chǎn)品的形貌以及粒度分布。

2 結(jié)果與討論

2.1 中空纖維膜調(diào)控的溶析結(jié)晶傳質(zhì)機(jī)理

本研究中選取微親水且高度親和有機(jī)溶劑的聚醚砜（PES）中空纖維膜（膜的斷面和表面電鏡圖如圖3所示），該膜對(duì)有機(jī)溶液有較好的耐受能力，在一定時(shí)間內(nèi)PES中空纖維膜不會(huì)受到有機(jī)溶液的影響，能夠保持良好的傳質(zhì)穩(wěn)定性，通過(guò)徹底的清洗能夠恢復(fù)膜的選擇性能，能夠重復(fù)使用。

圖3 PES中空纖維膜的斷面和表面電鏡圖

中空纖維膜調(diào)控的溶析結(jié)晶機(jī)理圖如圖4 所示，由于所采用的中空纖維膜是一種微親水、強(qiáng)親油的PES膜，因此可以被溶析劑乙醇完全浸潤(rùn)。溶析劑可以在膜的外表面快速潤(rùn)濕并鋪展，將膜外表面完全包覆，形成具有一定厚度的穩(wěn)定液膜層。待殼程的結(jié)晶溶液流過(guò)時(shí)，將溶析劑帶走，膜絲內(nèi)部的溶析劑在壓力差的推動(dòng)下立刻進(jìn)行補(bǔ)充，液膜層不斷更新，實(shí)現(xiàn)溶析劑的穩(wěn)定加入和混合過(guò)程。通過(guò)保持操作條件，維持中空纖維膜內(nèi)外的壓差可保證膜外側(cè)的結(jié)晶溶液不會(huì)發(fā)生返混滲透到膜絲內(nèi)部。

圖4 中空纖維膜調(diào)控的溶析結(jié)晶傳質(zhì)過(guò)程示意圖

整個(gè)膜輔助溶析結(jié)晶過(guò)程的傳質(zhì)分為兩個(gè)過(guò)程：其一是溶析劑的跨膜傳質(zhì)過(guò)程，管內(nèi)的溶析劑在壓力梯度的驅(qū)動(dòng)下透過(guò)中空纖維膜，并在膜絲的殼程表面產(chǎn)生溶析劑液膜層；其二為溶析劑與結(jié)晶溶液在膜滲透一側(cè)的微觀混合過(guò)程，在溶析劑液膜層與結(jié)晶溶液的界面處發(fā)生傳質(zhì)，在較低的過(guò)飽和度和較低的成核速率下成核。整個(gè)過(guò)程的傳質(zhì)推動(dòng)力主要來(lái)自于液膜層的不斷更新，根據(jù)上述傳質(zhì)機(jī)理，溶析劑的滲透速率J可以表示為式(1)。

式中，ΔP為膜內(nèi)外側(cè)的壓差，Pa；K為總傳質(zhì)系數(shù)；Km，Kl分別是中空纖維膜傳質(zhì)系數(shù)和液膜更新傳質(zhì)系數(shù)；Dm是溶析劑在溶液中的擴(kuò)散系數(shù)，m2/s；ε為膜的孔隙率；δ為膜的厚度，m；τ為膜的迂曲度。α是放大因子，約為2000，Re為殼程溶液的雷諾數(shù)。

ΔP的計(jì)算可根據(jù)伯努利方程確定，伯努利方程如式(5)所示。

其中，Pi是溶液內(nèi)的壓力，Pa；ρi是溶液的密度，kg/m3；ui為流體流速，m/s；g是重力加速度，m/s2；hi是膜組件某一位置所處的高度，m；C是常數(shù)。

當(dāng)膜組件垂直放置時(shí)，某一水平面上膜絲的內(nèi)外側(cè)處于同一高度，膜內(nèi)外之間列的伯努利方程可簡(jiǎn)化為式(6)。

圖5 中空纖維膜表面在線觀測(cè)圖

圖5 高速攝像機(jī)下膜表面的動(dòng)態(tài)液層監(jiān)測(cè)圖。從圖5(a)可以看到中空纖維膜的外表面被溶析劑包覆，形成了穩(wěn)定的溶析劑液膜層，在這個(gè)液膜層的邊界處和結(jié)晶溶液（NaCl水溶液）進(jìn)行混合傳質(zhì)，實(shí)現(xiàn)結(jié)晶。證實(shí)了圖4所提出的中空纖維膜傳質(zhì)機(jī)理，為膜調(diào)控的結(jié)晶應(yīng)用研究提供了理論支撐。從圖5(b)可以看到，在連續(xù)的溶析結(jié)晶過(guò)程中，膜絲外表面不會(huì)有晶核的黏附，溶析劑液膜層的存在可以有效地保護(hù)膜表面不受晶體顆粒污染，這是該技術(shù)實(shí)現(xiàn)連續(xù)工業(yè)應(yīng)用的重要保障。

2.2 溶析劑滲透通量的調(diào)控分析

進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間的運(yùn)行后，根據(jù)電腦記錄的溶析劑乙醇質(zhì)量變化，獲得了溶析劑的跨膜滲透通量曲線（圖6）。在穩(wěn)定操作的過(guò)程中，溶析劑的滲透通量在經(jīng)歷初始階段的下降后，很快達(dá)到穩(wěn)定，基本上維持不變，這表明在穩(wěn)定的操作壓差和液膜更新速率下，膜調(diào)控的溶析結(jié)晶過(guò)程能夠提供一個(gè)穩(wěn)定、準(zhǔn)確的溶析劑加入速率。連續(xù)運(yùn)行6h，通量仍無(wú)明顯變化。

圖6 氯化鈉膜輔助溶析結(jié)晶過(guò)程溶析劑（乙醇）滲透速率圖

由式(6)可知，管程與殼程的流速對(duì)于滲透壓力有顯著影響。因此，設(shè)計(jì)周期性改變流速下的滲透通量實(shí)驗(yàn)，并得到對(duì)應(yīng)的滲透通量圖（圖7）。圖7(a)是在保持管程流速一定下改變殼程流速得到的通量變化圖，從此圖中可以看出，溶析劑的滲透通量對(duì)于殼程流速的變化比較靈敏，殼程流速增加，溶析劑的滲透通量也會(huì)增加，且呈現(xiàn)理想的線性變化趨勢(shì)，溶析劑滲透量的變化趨勢(shì)與殼程流速變化一致，沒(méi)有時(shí)間延遲。圖7(b)是殼程流速不變情況下管程流速變化對(duì)滲透通量的影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果，可以看到，管程流速變化與滲透通量變化趨勢(shì)之間的關(guān)聯(lián)性很差，滲透通量變化不穩(wěn)定，對(duì)于滲透通量的調(diào)節(jié)性能較低。這也驗(yàn)證了膜調(diào)控的溶析結(jié)晶過(guò)程中，溶析劑的傳質(zhì)過(guò)程是以膜外表面液膜在殼程流體作用下的液膜更新機(jī)制為主導(dǎo)。同時(shí)，由式（6），ΔP與殼程流速的平方（uo2）成正比，圖7(a)所揭示的規(guī)律有效地驗(yàn)證了所提出的中空纖維膜調(diào)控的溶析結(jié)晶傳質(zhì)機(jī)理：殼程流速的變化，影響結(jié)晶溶液與溶析劑液膜層的直接接觸，改變液膜更新速率，進(jìn)而影響滲透通量。因此，膜組件殼程流速可以認(rèn)為是調(diào)節(jié)滲透通量變化的有效參數(shù)。

圖7 膜輔助溶析結(jié)晶過(guò)程溶析劑隨膜內(nèi)側(cè)流速和外側(cè)流速變化的滲透通量曲線

2.3 晶體產(chǎn)品表征

通過(guò)顯微鏡和電鏡對(duì)兩種溶析結(jié)晶方法得到的氯化鈉晶體進(jìn)行形貌和粒度分布的表征，計(jì)算兩種晶體的變異系數(shù)（CV），其計(jì)算方法如式(7)。

其中，σ為晶體顆粒整體的標(biāo)準(zhǔn)偏差，μm；μ為晶體顆粒的平均值，μm。CV體現(xiàn)了粒徑的離散程度，CV值越小，粒度分布越窄，粒度越均勻。

圖8 膜輔助溶析結(jié)晶與傳統(tǒng)溶析結(jié)晶得到的氯化鈉晶體形貌對(duì)比圖

圖8是通過(guò)膜輔助溶析結(jié)晶過(guò)程和傳統(tǒng)溶析結(jié)晶過(guò)程得到的氯化鈉晶體形貌對(duì)比。從圖8可以看出，在溶析劑加入速率相同的條件下，膜輔助溶析結(jié)晶的氯化鈉晶體產(chǎn)品表面平整光滑，沒(méi)有明顯缺陷，輪廓清晰，形貌更加規(guī)則，無(wú)團(tuán)聚現(xiàn)象。相比而言，傳統(tǒng)滴加溶析結(jié)晶得到的晶體產(chǎn)品出現(xiàn)了嚴(yán)重的團(tuán)聚現(xiàn)象，晶體生長(zhǎng)不完全，表面不平整，大部分的晶體形貌都是初級(jí)晶核的形貌。兩者形貌對(duì)比說(shuō)明膜輔助溶析結(jié)晶獲得的晶體優(yōu)于傳統(tǒng)溶析結(jié)晶獲得的晶體，對(duì)于晶體形貌的調(diào)控有著突出的優(yōu)勢(shì)。由于傳統(tǒng)溶析結(jié)晶是滴加式進(jìn)料，滴加點(diǎn)周圍的過(guò)飽和度極高，很容易發(fā)生爆發(fā)成核現(xiàn)象，晶體的生長(zhǎng)環(huán)境受到限制，得到的晶體形貌不規(guī)則。而中空纖維膜表面的液膜更新加入機(jī)制，使得溶析劑能夠均勻的加入到結(jié)晶溶液中，消除了爆發(fā)成核現(xiàn)象，結(jié)晶器內(nèi)部的過(guò)飽和度均勻，晶體的生長(zhǎng)環(huán)境良好，所獲得的晶體形貌也就更加規(guī)整。

從兩種方法得到的氯化鈉晶體粒度分布圖（圖9）來(lái)看，膜輔助過(guò)程的優(yōu)勢(shì)更加明顯。相對(duì)于傳統(tǒng)溶析結(jié)晶過(guò)程，膜輔助溶析結(jié)晶得到晶體的粒徑分布更窄，晶體的尺寸更大，變異系數(shù)下降至43.5，粒度更加均一。由于液膜層的存在，溶析劑加入到結(jié)晶溶液中的方式更加均勻分散，為晶體提供了一個(gè)溫和、穩(wěn)定的生長(zhǎng)環(huán)境，避免了傳統(tǒng)溶析結(jié)晶過(guò)程中的爆發(fā)成核現(xiàn)象，使得晶體分布更集中，生長(zhǎng)完全。

2.4 抗污染性能

圖9 膜輔助溶析結(jié)晶和傳統(tǒng)溶析結(jié)晶得到氯化鈉晶體的粒度分布

膜污染問(wèn)題是制約膜過(guò)程工業(yè)應(yīng)用的主要問(wèn)題，膜表面的晶體附著會(huì)使傳質(zhì)通量下降，因此對(duì)本實(shí)驗(yàn)中所采用的PES中空纖維膜進(jìn)行抗污染性能的表征尤為重要。對(duì)一個(gè)膜組件進(jìn)行多次的使用、清洗，測(cè)定溶析劑滲透通量的變化以及接觸角，研究所采用的膜的穩(wěn)定性和重復(fù)性。結(jié)果如圖10(a)所示，經(jīng)過(guò)多次的重復(fù)使用后，滲透通量基本保持不變，說(shuō)明所選用的膜應(yīng)用到膜輔助溶析結(jié)晶過(guò)程具有良好的穩(wěn)定性和可重復(fù)性。從圖10(b)可知，長(zhǎng)時(shí)間使用后，膜絲的接觸角基本無(wú)變化，這說(shuō)明膜絲的性質(zhì)也很穩(wěn)定。由于操作的穩(wěn)定性和重復(fù)性能良好，保證了晶體的連續(xù)化生產(chǎn)和過(guò)程調(diào)控的穩(wěn)定性。

對(duì)使用后的膜絲進(jìn)行電鏡表征，結(jié)果如圖10(c)和(d)所示。使用過(guò)的PES中空纖維膜的表面和斷面均沒(méi)有發(fā)現(xiàn)NaCl 晶體存在，且表面平整，沒(méi)有損壞，膜絲的內(nèi)部結(jié)構(gòu)沒(méi)有改變。說(shuō)明在合適的流速調(diào)控下，溶析劑不斷的從膜絲內(nèi)部滲透到外部，沒(méi)有對(duì)膜的表面產(chǎn)生污染現(xiàn)象。殼程的結(jié)晶溶液在液膜層與溶析劑進(jìn)行傳質(zhì)，沒(méi)有與中空纖維膜表面直接接觸，避免了異相成核現(xiàn)象的發(fā)生。

圖10 有機(jī)膜重復(fù)使用多次后的性能及形貌

2.5 膜輔助溶析結(jié)晶在赤蘚糖醇制備中的應(yīng)用

中空纖維膜輔助溶析結(jié)晶會(huì)在膜絲外表面形成一層溶析劑液膜，一方面強(qiáng)化了微觀傳質(zhì)，另一方面避免了膜表面晶體的附著，可以實(shí)現(xiàn)晶體形貌和粒度分布的精確調(diào)控。因此，在藥物赤蘚糖醇的制備過(guò)程中使用中空纖維膜輔助溶析結(jié)晶技術(shù)，拓展應(yīng)用范圍。赤蘚糖醇溶析結(jié)晶實(shí)驗(yàn)室中，所使用的溶析劑仍為乙醇。

同理，對(duì)膜輔助過(guò)程和傳統(tǒng)過(guò)程得到赤蘚糖醇晶體進(jìn)行電鏡表征，結(jié)果如圖11 所示。從圖中可以看出，傳統(tǒng)溶析結(jié)晶在相應(yīng)的溶析劑加入速率下，得到的赤蘚糖醇晶體由于爆發(fā)成核、二次成核的發(fā)生，團(tuán)聚嚴(yán)重，使得晶體形貌多為圓形或橢球形，晶體輪廓不清晰，說(shuō)明該制備過(guò)程速率過(guò)高，傳統(tǒng)溶析結(jié)晶技術(shù)無(wú)法有效制備性質(zhì)理想的晶體產(chǎn)品。膜輔助過(guò)程得到的赤蘚糖醇晶體形貌輪廓清晰，棱角分明，晶體的尺寸分布均勻，生長(zhǎng)良好。這說(shuō)明中空纖維膜的引入，在溶析劑與飽和赤蘚糖醇溶液之間提供了很大的傳質(zhì)界面，使得溶析劑的加入由毫米級(jí)的宏觀混合降低到微米級(jí)的微觀混合，避免了爆發(fā)成核，為晶體的成核、生長(zhǎng)提供了溫和環(huán)境，進(jìn)一步通過(guò)精確調(diào)控的傳質(zhì)過(guò)程強(qiáng)化混合效率，保持高飽和度和高效結(jié)晶過(guò)程。

圖11 赤蘚糖醇電鏡圖

圖12 赤蘚糖醇晶體的休止角

晶體粉末的形貌結(jié)構(gòu)以及粒度分布會(huì)影響到晶體的流動(dòng)性，而流動(dòng)性又是藥物性質(zhì)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)鍵指標(biāo)之一。休止角是在靜止平衡態(tài)下，晶體堆積層的自由斜面與水平面所形成的最大角。本論文所測(cè)晶體休止角由注入法測(cè)得，結(jié)果如圖12 所示。圖12 結(jié)果顯示膜輔助過(guò)程的晶體和傳統(tǒng)滴加過(guò)程的晶體的休止角分別為38°和63.5°，可以看出膜輔助溶析結(jié)晶得到的赤蘚糖醇晶體流動(dòng)性更好，進(jìn)一步說(shuō)明了膜輔助過(guò)程得到的晶體形貌均勻，粒度分布均勻。而傳統(tǒng)滴加過(guò)程得到的晶體表面粗糙，分散性較差，無(wú)法獲得高品質(zhì)晶體。

晶體的收率和產(chǎn)量是膜輔助結(jié)晶技術(shù)在藥物生產(chǎn)領(lǐng)域應(yīng)用的關(guān)鍵指標(biāo)之一，對(duì)得到的赤蘚糖醇晶體產(chǎn)量進(jìn)行表征，容時(shí)生產(chǎn)能力（P.C.）的計(jì)算如式(8)。

其中，P.C.為容時(shí)生產(chǎn)能力，kg/(m3·h)；mP為獲得的晶體質(zhì)量；V是結(jié)晶器體積，τ是結(jié)晶時(shí)間。生產(chǎn)能力P.C.體現(xiàn)的是單位時(shí)間單位結(jié)晶器體積的生產(chǎn)效率，P.C.越大，說(shuō)明產(chǎn)量越高。在赤蘚糖醇的膜輔助溶析結(jié)晶過(guò)程中，收率為75%，P.C.為16.0kg/(m3·h)，而傳統(tǒng)溶析結(jié)晶過(guò)程的P.C.值僅為8.9kg/(m3·h)。由于膜輔助結(jié)晶過(guò)程的裝填密度較大，所需結(jié)晶器體積相比于傳統(tǒng)溶析結(jié)晶過(guò)程可以降低40%～50%。

3 結(jié)論

本文引入PES中空纖維膜作為溶析劑與結(jié)晶溶液的傳質(zhì)界面，開發(fā)了一種新型溶析結(jié)晶技術(shù)，并研究了膜調(diào)控傳質(zhì)的溶析結(jié)晶過(guò)程強(qiáng)化機(jī)制，主要結(jié)論如下。

（1）膜調(diào)控的過(guò)程溶析劑滲透通量可以在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)保持不變，可以提供穩(wěn)定的驅(qū)動(dòng)力；通過(guò)調(diào)節(jié)流速可對(duì)滲透通量進(jìn)行精確調(diào)控，滲透通量對(duì)管程一側(cè)流速的變化更加靈敏，流速越大，膜內(nèi)外兩側(cè)的驅(qū)動(dòng)力越大，溶析劑滲透速率越快。

（2）以膜表面形成的溶析劑液膜層為傳質(zhì)界面，提高了溶析劑傳質(zhì)的面積，實(shí)現(xiàn)了溶析劑與結(jié)晶溶液的精確傳質(zhì)混合和過(guò)程強(qiáng)化，有效地解決了過(guò)飽和度不均勻的問(wèn)題。通過(guò)膜輔助溶析結(jié)晶獲得的氯化鈉晶體產(chǎn)品，在晶體形貌、粒徑分布、變異系數(shù)方面都比傳統(tǒng)滴加溶析結(jié)晶獲得的產(chǎn)品好。

（3）由于結(jié)晶溶液與膜表面未進(jìn)行直接接觸，膜調(diào)控的過(guò)程抗污染性能優(yōu)異，經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單清洗、重復(fù)利用多次后，滲透通量幾乎沒(méi)有下降。膜絲斷面和內(nèi)外表面均沒(méi)有晶體結(jié)垢，并且膜內(nèi)部孔道清晰，結(jié)構(gòu)平整，沒(méi)有破損，整個(gè)過(guò)程穩(wěn)定，可長(zhǎng)期運(yùn)行。

（4）膜調(diào)控的溶析結(jié)晶技術(shù)可用于藥物赤蘚糖醇的制備，所得晶體的形貌、流動(dòng)性方面都比傳統(tǒng)滴加過(guò)程獲得的晶體質(zhì)量高，可用于藥物的連續(xù)化生產(chǎn)過(guò)程；對(duì)于這一新型結(jié)晶過(guò)程的操作參數(shù)和設(shè)備還可進(jìn)一步改進(jìn)，以提高結(jié)晶產(chǎn)率和生產(chǎn)效率。