薛軍 武雪亮 屈明 郭圣超 郭飛 韓磊 孫光源 劉進宇 牛亞進 袁澤龍 范爽

河北北方學院附屬第一醫(yī)院普通外科（河北張家口075000）

結直腸癌的新輔助治療是指在手術切除前附加輔助治療，包括放療、化療及放化療3 種模式。新輔助放療又包括短程放療（SCRT）和長程放療（LCRT）兩種模式，前者多應用于北歐，后者則廣泛應用于美洲、亞洲以及南歐國家［1-2］。目前，中國臨床腫瘤學會（CSCO）推薦首選LCRT 同步化療作為局部晚期直腸癌的新輔助治療方案。其優(yōu)點在于降期效果顯著，缺點是治療周期長、花費高，術前等待及住院時間長，患者依從性差。SCRT 因其治療周期短、患者依從性好的優(yōu)勢，成為直腸癌新輔助治療的一個新研究方向［3］。此外，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（NCCN）提出SCRT 有其特殊的適應證：應用于T3 或N+期的直腸癌，同時SCRT需要經(jīng)過多學科團隊（MDT）討論［4］。優(yōu)質的MDT 診治模式能夠使腫瘤的臨床評估、治療及術后緊密銜接，由于MDT 集中了各專業(yè)組的學科精英，其臨床診療水平相對較高，聯(lián)合診療能夠有效避免單獨科室醫(yī)師由于認識不足對腫瘤診療的局限性，最大限度地避免誤診、治療不規(guī)范等不良事件的發(fā)生，為腫瘤患者提供最佳的個體化診療方案。

基于此，筆者組建專業(yè)MDT 團隊，納入普通外科、病理科、腫瘤內(nèi)科、放療科、內(nèi)鏡中心等相關科室的專業(yè)精英，共同制定治療方案，將術前SCRT聯(lián)合化療應用于中低位進展期直腸癌中，分析該治療模式的依從性、臨床療效和安全性，從而為局部進展期直腸癌的新輔助治療提供新的個體化治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2015年6月至2016年1月間河北北方學院附屬第一醫(yī)院普通外科收治的中低位進展期直腸癌患者，納入標準：年齡≤80 歲；入組前均行腸鏡病理檢查以明確診斷，且距肛緣齒狀線10.0 cm 以內(nèi)；依照美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）直腸癌第七版TNM 分期系統(tǒng)［5］確診為進展期直腸癌；ECOG 評分≤2 分，該研究項目經(jīng)本院倫理委員會批準，患者知情同意。

1.2 MDT 模式邀請包括病理科、腫瘤內(nèi)科、放療科、消化內(nèi)科、內(nèi)鏡科、護理等相關科室高年資、專業(yè)的醫(yī)師協(xié)同推動，成立結直腸腫瘤MDT 團隊，建立MDT 微信群，及時完成會診工作。團隊職能涉及術前診斷、腫瘤分期、治療和手術方案制定，護理、隨訪等各個環(huán)節(jié)。MDT 模式以患者為中心，結合腫瘤分型、影像學分期及患者的實際情況，制定個體化治療方案。本研究選取MDT 指導下確定行術前SCRT+Xelox 方案者40 例納入本研究中，其中，男26 例，女14 例，中位年齡52 歲，低分化10 例，中分化25 例，高分化5 例，Ⅱ期16 例，Ⅲ期24 例，病變距肛緣0 ～5 cm 18 例，5 ～10 cm 22 例。

1.3 新輔助治療方法所有入組患者先接受盆腔適形調強技術的術前SCRT，總放射劑量25.0 Gy，劑量分割5 Gy×5 次，之后2 周內(nèi)行化療治療，Xelox方案（奧沙利鉑130 mg/m2，1 d；卡培他濱2 000 mg/m2，1 ～14 d，3 周為1 周期，共4 周期），4 周期后行影像學檢查，評估降期效果。新輔助治療完成后6 ～8 周，滿足手術條件后，均接受遵循TME 原則的根治性手術治療，手術由同一團隊完成。

1.4 療效評價

1.4.1 影像學評估基于新輔助治療前后磁共振成像（MRI）層面腫瘤體積的變化，采用實體瘤療效評價標準來進行療效評價，CR+PR 視為客觀有效。

1.4.2 腫瘤消退學分級評價根據(jù)AJCC 第七版推薦的TRG 評估方法［6］對術后標本進行評估。0 級：腫瘤無消退，無變化；1 級：輕度消退，腫瘤組織中伴明顯纖維化但＜25%；2 級：中度消退，纖維化占26%～50%；3 級：消退良好，纖維化＞50%；4 級：完全消退，無癌細胞殘留即PCR。

1.4.3 分子生物學指標評價應用免疫組化方法對治療前后病變組織中的RUNX3、Ki-67 進行陽性率檢測。判斷標準：（1）按染色強度：無著色為0分，淡黃為1分，深黃為2分，棕黃為3分；（2）陽性細胞計數(shù)：＜10%為0 分，10% ～25%為1 分，26%～50%為2 分，51% ～75%為3 分，≥76%為4 分。兩者相加＜2 分為陰性（-），2 ～3 分為弱陽性（+），4 ～5 分為中等強度陽性（++），6 ～7 分為強陽性（+++），由兩名具備高級職稱的病理醫(yī)師經(jīng)雙盲法獨立評分。

1.5 觀察指標

1.5.1 手術相關指標手術時間、術中出血量、淋巴結清掃數(shù)目、保肛率及術后并發(fā)癥。

1.5.2 不良反應參考WHO 分級標準，評估骨髓抑制、消化道反應，乏力、皮膚黏膜反應，神經(jīng)毒性，肝腎功能異常等不良反應程度。

1.5.2 術后近期生存指標所有術后病例均出院跟蹤隨訪，行電子腸鏡等檢查，評估患者有無局部復發(fā)、遠端轉移以及預后情況。

1.6 統(tǒng)計學方法采用SPSS 16.0 統(tǒng)計學軟件進行分析，計量資料以均數(shù)±標準差表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)（%）表示，采用卡方檢驗。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 患者新輔助治療完成情況40 例進展期中低位直腸癌患者均順利完成了SCRT，中位時間為7 d（5 ～10 d），后行中子俘獲治療（NCT），3 例患者出現(xiàn)化療中斷，其中2 例為重度骨髓抑制，1 例為嚴重腹瀉；2 例患者出現(xiàn)化療劑量降低，其中1 例因放射性腸炎，1 例為骨髓抑制；4 例患者出現(xiàn)新輔助化療延遲，其中2 例為放射性腸炎，1 例為骨髓抑制，1 例為神經(jīng)毒性；整個治療足量完成率達87.50%（35/40）。

2.2 影像學評估35 例患者完成足量的新輔助治療后復查MRI，重新評估，結果顯示CR 4 例（11.43%），PR 21 例（60.00%），SD 7 例（20.00%），PD 3 例（8.57 %），總有效率為71.43 %。見圖1A、B 和圖2A、B。

2.3 內(nèi)鏡及病理學緩解情況35 例患者接受了治療后的內(nèi)鏡評估，其中3 例患者達到了內(nèi)鏡下的完全緩解，但均選擇了手術治療，術后病理確診完全緩解；余32 例患者亦進行了手術治療。術后病理TRG 分級：0 級0 例，1 級8 例，2 級10 例，3 級14 例，4 級3 例。見圖1C、D 和圖2C、D。

2.4 RUNX3、Ki-67 檢測免疫組化定量檢測結果顯示：治療前病灶樣本中RUNX3 表達水平為（1.165 ± 0.350），治療后為（2.091 ± 0.652）；治療前病灶樣本中Ki-67 表達水平（2.109 ± 0.488），治療后為（1.223 ± 0.316），差異均有統(tǒng)計學意義（t=8.920，t=7.884，P＜0.001）。見圖3。

2.5 手術及術后并發(fā)癥情況35 例入組患者均行TME 手術治療，全部達到R0 切除，13 例接受Miles 術，20 例接受Dixon 術，2 例接受Hartmann 術，腔鏡手術率為82.86%（29/35），保肛率為57.14%（20/35），平均手術時間（203 ± 31）min，術中出血量（213 ± 62）mL，術中淋巴結清掃（19.6 ± 3.9）個，吻合口瘺2 例（5.71%），腸梗阻2 例（5.71%），肺部感染1 例（2.86%），切口感染1 例（2.86%）。其中腸梗阻經(jīng)禁食水、腸外營養(yǎng)等保守治療，于1 周后逐步恢復；吻合瘺均為低位，發(fā)生于術后7、10 d，經(jīng)禁食水，腸外營養(yǎng)，骶前引流管持續(xù)沖洗，于2 周后逐步閉合；均順利出院，所有入組患者無1 例死亡。

2.6 不良反應不良反應主要為骨髓抑制（三系減少），Ⅰ級29 例，Ⅱ級20 例，Ⅲ級以上5 例；消化道反應（惡心、嘔吐、腹瀉等），Ⅰ級21 例，Ⅱ級10例，Ⅲ級以上3 例；乏力，Ⅰ級10 例，Ⅱ級4 例；皮膚黏膜反應，Ⅰ級4 例，Ⅱ級1 例；神經(jīng)毒性，Ⅰ級5例，Ⅱ級1 例；肝腎功能異常，Ⅰ級8 例，Ⅱ級3 例；放射性腸炎，Ⅰ級5 例，Ⅱ級2 例，Ⅲ級以上1 例。所有不良反應大多均為Ⅰ和Ⅱ級，經(jīng)過治療或休息后明顯緩解。

2.7 生存期隨訪隨訪5 ～48 個月，中位隨訪時間28 個月，共獲得完整隨訪29 例，隨訪率為82.86%（29/35），死亡8 例，總生存率為72.41%（21/29），復發(fā)3 例，遠處轉移4 例。

3 討論

隨著各學科、各專業(yè)在腫瘤治療領域的優(yōu)勢凸顯，腫瘤的診療已不再是單一科室的專項管理，而是強調多學科協(xié)作。MDT 是在腫瘤診療管理過程中，結合患者的生理、病理、心理等影響因素，由外科、內(nèi)科、麻醉科、影像科、內(nèi)鏡科、護理、營養(yǎng)科等科室組建的MDT 共同探討制定診療方案，該模式可以吸收各個不同專業(yè)的觀點，綜合評估病情，從而達到精準化和個體化。

圖1 同一患者治療前后影像學、病理學圖片（PCR）Fig.1 Imaging and pathological images of the same patient before and after chemoradiotherapy（PCR）

圖2 同一患者治療前后影像學、病理學圖片（TRG 1 級）Fig.2 Imaging and pathological images of the same patient before and after chemoradiotherapy（TRG 1 Grade）

圖3 新輔助放化療前后RUNX3、Ki-67 的表達變化（×400）Fig.3 Expression of RUNX3 and Ki-67 before and after neoadjuvant chemoradiotherapy

近年來，SCRT 逐步走入廣大臨床醫(yī)師的視野，SCRT 單次照射劑量大、時限短，尤其對腫瘤外層富氧增殖細胞具有較好的殺滅效果，且能達到常規(guī)放療相同的等效劑量，可避免放射相關并發(fā)癥如放射性腸炎、組織纖維化等因素對手術的影響，操作簡單、易行，明顯縮短治療和間歇時間，提高了患者的依從性，同時也減輕了經(jīng)濟負擔［7］。

本研究團隊在MDT 指導下共納入40 例中低位進展期直腸癌患者，給予SCRT，均順利完成，在化療期間因放射性腸炎、骨髓抑制等不良反應，3 例患者出現(xiàn)中斷、2 例降低劑量、4 例延遲，整個治療足量完成率達87.50%。在所有不良反應中，絕大多數(shù)以Ⅰ級和Ⅱ級為主，Ⅲ級以上極少，且通過積極的對癥處理，均能順利完成治療。因而，該治療模式總體上是安全的，患者易于接受。

本研究將完成足量新輔助治療的35 例患者，均予復查MRI，評估降期效果，結果顯示總有效率為71.43%，從以往的檢出文獻看，該數(shù)據(jù)基本與國內(nèi)外研究［8-9］報道吻合；同時應用TRG 評估，中度（含中度）以上消退者占77.14%（27/35），明顯消退者（TRG 3 ～4 級）48.57%（17/35），R0 切除率為100%，總體達到了降期的目的，因而證實該方案應用于局部進展期直腸腫瘤在影像學和病理學方面均具有良好的療效。

RUNX3 是近年來研究較熱的抑癌基因，能調控細胞的生長、發(fā)育和凋亡，對細胞的信號轉導有著重要的調節(jié)作用，前述研究已證實RUNX3 的低表達與直腸癌的發(fā)生、發(fā)展以及與腫瘤微血管的形成密切相關［10］。Ki-67 為目前較為肯定的核增殖性標志基因，用于評估腫瘤的增殖和侵襲能力。本研究應用免疫組化定量檢測證實，治療前病灶中RUNX3 表達水平明顯低于術后，而治療前Ki-67 表達水平則明顯高于術后，表明SCRT 聯(lián)合NCT 能明顯抑制腫瘤細胞的增殖和侵襲能力。

從術后的并發(fā)癥來看，本中心的數(shù)據(jù)為17.14%（6/35），盡管各中心數(shù)據(jù)不一，但總體來看，SCRT聯(lián)合NCT 方案在術后并發(fā)癥方面仍是一個可選擇的方案。當然該結論仍缺乏多中心研究結果支持，同時，也和術者的技巧、手術經(jīng)驗、患者的體質以及術后患者的護理、康復相關。從隨訪數(shù)據(jù)來看，本研究完整隨訪29 例，總生存率為72.41%，復發(fā)3 例（10.34%），遠處轉移4 例（13.79%），相對于其他類似研究報道，該治療模式在預后方面有一定的優(yōu)勢。

綜上所述，本研究團隊證實對于中低位進展期直腸癌，在MDT 指導下給予SCRT+NCT 的治療模式是安全有效的。當然，本研究亦存在一定的局限，本研究未做相應的病例對照研究，僅僅是新輔助化療前后影像學、病理學和分子生物學指標的對照，雖然與國內(nèi)外同類研究結果基本吻合，相對于LCRT 有較好的依從性，但畢竟說服力有限；再者，本研究納入病例相對較少，因而仍需要進一步的大樣本數(shù)據(jù)支持，這均是本團隊今后的重要研究方向。