董玉軒，張靜靜

(國家知識產(chǎn)權(quán)局專利局專利審查協(xié)作江蘇中心，江蘇蘇州 215163)

1 氟吡呋喃酮概述

氟吡呋喃酮是拜耳公司開發(fā)的新煙堿類殺蟲劑，試驗(yàn)代號：BAY102960，英文名稱：flupyradifurone，商品名稱：Sivanto，CAS登錄號：951659-40-8，化學(xué)名稱：4-[(6-氯-3-吡啶基甲基)(2,2-二氟乙基)氨基]呋喃-2(5H)-酮，是煙堿型乙酰膽堿受體激動劑，屬于丁烯羥酸內(nèi)酯類殺蟲劑[1]。此物質(zhì)具有良好的內(nèi)吸活性，主要用于防治蔬菜、果樹及大田作物的刺吸式口器害蟲，對煙粉虱成蟲和若蟲均有良好的防效，速效性較好，且對蜜蜂安全[2-3]。

圖1 氟吡呋喃酮的結(jié)構(gòu)式

通過中國農(nóng)藥信息網(wǎng)查詢，拜耳股份公司目前在中國登記了96%氟吡呋喃酮原藥和17%氟吡呋喃酮可溶液劑，有效期均至2023年8月29日，登記證號分別為 PD20184007、PD20184006，其中 17%氟吡呋喃酮可溶液劑通過噴霧施用可防治番茄煙粉虱，有效成分用量為76.5～102 g/hm2。

2 國內(nèi)申請總體概況

本研究選用 CNABS數(shù)據(jù)庫，采用關(guān)鍵詞結(jié)合IPC、EC、CPC分類號的方式對該數(shù)據(jù)庫公開的所有關(guān)于氟吡呋喃酮專利進(jìn)行聯(lián)合檢索，其中關(guān)鍵詞包括中英文名稱、商品名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)名稱和試驗(yàn)代號等，檢索公開日截至2020年2月1日。檢索結(jié)果剔除實(shí)用新型和外觀設(shè)計以及非相關(guān)專利，以保證統(tǒng)計分析的準(zhǔn)確性。

2.1 申請量

經(jīng)檢索，得到涉及氟吡呋喃酮的專利申請共計203件，從圖2可以看出申請量具體分布。從2007年至2011年，每年的申請量均在10件以內(nèi)，從2012年開始申請量有了明顯提升，到 2013年已經(jīng)超過30件。而從2014年至今，每年申請量保持在20件左右。雖然2019年申請量略有下降，但由于統(tǒng)計工作于2020年2月進(jìn)行，而專利申請日與公開日之間有18個月的間隔期，導(dǎo)致近期申請專利未公開。因此，可以預(yù)期氟吡呋喃酮的申請量將與近幾年的申請量保持基本持平。

圖2 截至2020年2月1日氟吡呋喃酮中國專利申請量分布

2.2 發(fā)明內(nèi)容

從發(fā)明內(nèi)容來看，主要包括二元組合物、三元及以上組合物、制劑、施藥方法、制備方法和化合物等。從圖3可見，其中二元組合物占申請總量的58%，三元組合物、制劑各占申請總量的10%左右。國內(nèi)外申請人的發(fā)明內(nèi)容存在較大差異。國內(nèi)申請人以二元或三元組合物為主，將氟吡呋喃酮與現(xiàn)有技術(shù)已知的化學(xué)農(nóng)藥如殺蟲劑、殺菌劑和殺螨劑等復(fù)配。組合物的效果通常是擴(kuò)大防治譜，減少施用量，降低殘留量，協(xié)同增效和延緩抗藥性等。部分申請涉及制劑研發(fā)，如深圳諾普信農(nóng)化股份有限公司的申請CN109452267涉及含水農(nóng)藥制劑的制備方法及含水農(nóng)藥制劑，揚(yáng)州大學(xué)的申請CN107646846涉及一種適合無人植保機(jī)噴霧施用的制劑及其制備方法。國外申請人的申請主要分為兩類，一類是原研發(fā)單位的申請，主要包括了化合物、制備方法、組合物和新用途等。另一類是其他申請人的申請。后者同樣以復(fù)配組合物為主，但復(fù)配成分與國內(nèi)發(fā)明人的申請存在較大區(qū)別，主要涉及將氟吡呋喃酮與微生物和蛋白等復(fù)配，以及藥肥混用等。如巴斯夫公司的申請 CN105142405 涉及枯草芽孢桿菌菌株FB17或其無細(xì)胞提取物與氟吡呋喃酮協(xié)同復(fù)配。三井化學(xué)AGRO株式會社的申請CN107787183涉及肥料兼農(nóng)用化學(xué)品制劑。同時，國外申請人也會在開發(fā)成功的新化合物申請中涵蓋與氟吡呋喃酮的復(fù)配組合。國外申請人更加重視施藥方式和新用途方面。如拜耳申請的CN101820763涉及改善植物生長的方法，將氟吡呋喃酮用于增強(qiáng)植物內(nèi)在防御性和/或改善植物生長和/或增強(qiáng)植物對由真菌、細(xì)菌、病毒、MLO(類支原體)和/或 RLO(類立克次氏體)引起的植物病害的抗性和/或增強(qiáng)植物對非生物脅迫的抗性。

2.3 申請人

從申請人的角度來看，申請量較高的主要有拜耳、巴斯夫、陶氏、廣東中迅和陜西美邦等。國內(nèi)申請的數(shù)量占總量的37%，國外申請占63%。申請占比隨時間的不同，具有較大變化。在2007-2012年，申請人基本上均為國外的，以拜耳農(nóng)作物科學(xué)股份公司為主，而國內(nèi)僅有陜西美邦農(nóng)藥有限公司等少數(shù)申請人，國外申請量占比超過85%。從2017年至今，國內(nèi)申請量占比達(dá)80%，申請數(shù)量占據(jù)絕對優(yōu)勢。這與氟吡呋喃酮2016年在國內(nèi)獲得臨時登記有關(guān)。

圖3 氟吡呋喃酮技術(shù)領(lǐng)域分布

雖然國內(nèi)部分企業(yè)在氟吡呋喃酮獲得登記以前就提交了專利申請，期待在上市后能夠占據(jù)相對有利的競爭地位，但是由于拜耳針對氟吡呋喃酮進(jìn)行了全方位的專利布局，使得國內(nèi)申請人提交的相關(guān)申請授權(quán)率并不高。

3 拜耳專利布局

截至2015年12月，拜耳農(nóng)作物科學(xué)股份公司圍繞氟吡呋喃酮共計提交了31件PCT專利申請，其中化合物3件、晶體4件、制備方法5件、組合物10件、施藥方法5件、用途2件、制劑2件。另外，還在德國專利局提交了5件組合物專利。

3.1 化合物專利

拜耳農(nóng)作物科學(xué)股份公司于2007年3月19日在WO2007115644中請求保護(hù)被取代的烯氨羰基化合物(圖4)，并在權(quán)利要求8中明確將結(jié)構(gòu)式限定為氟吡呋喃酮，說明書中公開了制備方法，并在實(shí)施例中公開了防治桃蚜的試驗(yàn)(溶液培養(yǎng)處理)，氟吡呋喃酮濃度為0.8 mg/L，處理后6 d蚜蟲的死亡率為100%。該專利共有40件同族專利申請，涉及中國、美國、歐洲、韓國和日本等多個國家和地區(qū)。該化合物專利為氟吡呋喃酮的核心專利，在美國、歐洲、中國、日本和韓國等均獲得授權(quán)。由于在說明書中記載了本申請化合物相對于對比文件中化合物具有更好的殺蟲效果，在中國授權(quán)的范圍是包含氟吡呋喃酮的通式化合物，專利權(quán)目前維持有效。

圖4 WO2007115644中請求保護(hù)的通式化合物

3.2 組合物專利

在提交了化合物專利之后，拜耳在2008-2009年連續(xù)布局了大量組合物專利，均進(jìn)入中國國家階段，這也反映了拜耳對中國市場的重視。組合物專利涵蓋了現(xiàn)有技術(shù)中已知的大多數(shù)化學(xué)活性成分和生物防治劑(表 1)。除個別申請外，組合物申請均獲得授權(quán)。不僅如此，拜耳早在 2007年就申請了5件德國專利，公開了大量與氟吡呋喃酮復(fù)配的活性成分，雖然沒有以 PCT的形式申請，但同樣作為對比文件影響了其他在后申請人的申請。也正因如此，導(dǎo)致后續(xù)國內(nèi)申請人的組合物申請通常難以獲得授權(quán)。

表1 拜耳針對氟吡呋喃酮組合物的PCT布局

續(xù)表

3.3 制備方法專利

圍繞氟吡呋喃酮的制備方法，拜耳共申請了5件PCT，分別為WO2009036899、WO2010105772、WO2010105779、WO2011020564、WO2011076715。制備方法的改進(jìn)方向包括經(jīng)濟(jì)、高收率和高純度等。合成路線主要有以下幾條：

合成路線1：

合成路線2：

合成路線3：

合成路線4：

合成路線5：

合成路線6：

合成路線7：

另外，拜耳還針對施藥方法和用途進(jìn)行了布局，申請了7件PCT，包括WO2009043438、WO2009046837、WO2010022917、WO2010063382、WO2010078899、WO2010083955和WO2013182613等。保護(hù)范圍涵蓋了提高轉(zhuǎn)基因植物的生產(chǎn)潛力、改善植物生長、防治土壤昆蟲和抗性害蟲等。

4 小 結(jié)

氟吡呋喃酮因其獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)，與吡蟲啉等不存在交互抗性，可作為常規(guī)新煙堿類殺蟲劑的替代藥劑，預(yù)計未來一段時間將會在抗性綜合治理中發(fā)揮顯著的作用。

拜耳圍繞氟吡呋喃酮的專利布局值得借鑒，根據(jù)研發(fā)進(jìn)度從化合物、制備方法、組合物、晶體、施藥方法、用途和制劑等方面進(jìn)行了全方位的布局和保護(hù)，不僅最大程度地獲得保護(hù)范圍，也同時變相延長了專利保護(hù)期。另外，拜耳還采取了防御性公開的策略，在提交化合物核心專利的同一年就提交了5件德國組合物申請，雖然沒有以PCT方式申請，但同樣使后期他人的相關(guān)申請無法獲得授權(quán)。

對于國內(nèi)申請人來講，面對拜耳如此嚴(yán)密的專利布局，通過氟吡呋喃酮與早期已知的化合成分復(fù)配很難獲得授權(quán)，而申請人可以從以下幾點(diǎn)嘗試：一是關(guān)注近期研發(fā)動態(tài)，了解上市新品種，研發(fā)氟吡呋喃酮與新化學(xué)成分復(fù)配。二是關(guān)注微生物等生防制劑，從上文分析可見，國外申請人更偏重于生防菌復(fù)配。三是從劑型開發(fā)方面，研究改進(jìn)劑型，根據(jù)活性成分的理化性質(zhì)篩選合適的助劑配伍，如WO2011131616通過在懸浮劑中添加甘油三酯改進(jìn)制劑在植物上的沉積率。四是從施藥方式和新用途方面，該藥目前已經(jīng)在國內(nèi)登記，研究針對特定靶標(biāo)害蟲或特定作物的施藥方法，開發(fā)新用途。