劉宏霞

(南通市生產(chǎn)力促進中心，江蘇南通 226006)

我國農(nóng)藥工業(yè)經(jīng)過近70年的發(fā)展，已經(jīng)成為世界上最大的原藥生產(chǎn)國。同時，人們也欣慰地看到，經(jīng)過20多年的發(fā)展，我國農(nóng)藥創(chuàng)制在平臺建設(shè)、體系建設(shè)、理論創(chuàng)新、方法創(chuàng)新和品種創(chuàng)新等方面取得了顯著的進步，我國已經(jīng)成為具有新農(nóng)藥自主創(chuàng)制能力的國家之一。當(dāng)前，世界農(nóng)藥科技已經(jīng)進入一個新時代，多學(xué)科之間的協(xié)同與滲透、新技術(shù)之間的交叉與集成、不同行業(yè)之間的跨界與整合，已經(jīng)成為新一輪農(nóng)藥科技創(chuàng)新浪潮的鮮明特征。盡管我國農(nóng)藥創(chuàng)制已經(jīng)小有成就，但與跨國公司比仍有較大差距，需要繼續(xù)加大創(chuàng)新投入，在國家的重視和大力支持下，不斷提高農(nóng)藥企業(yè)自主創(chuàng)制能力，做強我國農(nóng)藥工業(yè)，提高農(nóng)藥產(chǎn)業(yè)的國際競爭力。

1 我國農(nóng)藥創(chuàng)制歷程

我國農(nóng)藥工業(yè)是在仿制國外品種的基礎(chǔ)上發(fā)展壯大起來的，我國現(xiàn)代農(nóng)藥創(chuàng)新研究的起步整體晚于歐美國家，在20世紀40、50年代，僅有少數(shù)學(xué)者開展農(nóng)藥相關(guān)的研究工作。在20世紀50年代到60年代中后期，我國多位農(nóng)藥學(xué)者在有機磷農(nóng)藥研究方面取得重大成果，先后研究并產(chǎn)業(yè)化了一批有機氯、有機磷以及氨基甲酸酯類農(nóng)藥。與此同時，隨著高效低毒農(nóng)藥產(chǎn)品的推廣，到了20世紀70年代初，沈陽化工研究院研究和產(chǎn)業(yè)化多菌靈，在小麥赤霉病防治中發(fā)揮了重大作用，期間還研發(fā)了甲基硫菌靈、硫菌靈和甲霜靈等高效內(nèi)吸性殺菌劑，三唑類殺菌劑系列如三唑醇、三唑酮、烯唑醇和丙環(huán)唑等也陸續(xù)產(chǎn)業(yè)化，并應(yīng)用到我國農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中。

改革開放以來，專利法的修改促進了我國農(nóng)藥創(chuàng)制進一步與國際接軌，加速了我國由以仿為主、仿創(chuàng)并舉向自主創(chuàng)制轉(zhuǎn)化。

20世紀90年代中后期，在國家的大力支持下，先后建成了北、南兩個農(nóng)藥創(chuàng)制(工程)中心，形成了沈陽化工研究院和南開大學(xué)為主的北方中心，以及以江蘇、湖南、浙江、上海院所為主的南方中心，形成了6個農(nóng)藥創(chuàng)制基地。兩個中心的建設(shè)和運行標志著我國農(nóng)藥創(chuàng)制工作正式進入新階段。同時支持了一些其他有研發(fā)能力的高等學(xué)校、科研院所以及 40余家企業(yè)建立農(nóng)藥創(chuàng)新研究中心、重點實驗室、中間試驗車間或產(chǎn)業(yè)化示范企業(yè)。

國家“十五”“十一五”以及“十二五”規(guī)劃，都將農(nóng)藥創(chuàng)制列入重大創(chuàng)新課題，國家“863”“973”以及國家自然科學(xué)基金項目也持續(xù)支持農(nóng)藥創(chuàng)制研究，在此期間，我國農(nóng)藥新品種的研發(fā)和關(guān)鍵技術(shù)開發(fā)工作出現(xiàn)了階段性的欣欣向榮，誕生了一批創(chuàng)新品種、關(guān)鍵技術(shù)以及新農(nóng)藥的創(chuàng)制研究理論。在科技部科技攻關(guān)(支撐)計劃的支持下，我國農(nóng)藥創(chuàng)制體系進一步完善，農(nóng)藥創(chuàng)制所需的相關(guān)技術(shù)得到了發(fā)展，科研單位掌握了技術(shù)，積累了經(jīng)驗，培養(yǎng)了人才，為后續(xù)農(nóng)藥新品種的開發(fā)奠定了重要基礎(chǔ)。

經(jīng)過20多年的努力，由科技攻關(guān)和技術(shù)支撐項目取得臨時登記證的創(chuàng)制品種已有50余個。創(chuàng)制新品種和技術(shù)創(chuàng)新，特別是關(guān)鍵技術(shù)的突破，極大地提高了我國農(nóng)藥工業(yè)的整體水平，并躋身于具有新農(nóng)藥自主創(chuàng)新能力的國家行列。

2 農(nóng)藥創(chuàng)制期待更多突破

我國農(nóng)藥創(chuàng)制研究主要經(jīng)歷了仿制、仿創(chuàng)結(jié)合及自主創(chuàng)新3個階段。當(dāng)前，我國許多農(nóng)藥品種走的依然是傳統(tǒng)的仿制路線。這些仿制產(chǎn)品、“me-too”產(chǎn)品(根據(jù)他人已有的結(jié)構(gòu)進行修飾改造)或多或少存在性價比不高、技術(shù)來源受制且存在知識產(chǎn)權(quán)風(fēng)險、與同類產(chǎn)品價格競爭激烈、利潤率低、處于價值鏈的低端等缺陷，要提高我國農(nóng)藥產(chǎn)品的競爭力，必須從傳統(tǒng)的仿制體系走向自主創(chuàng)制與協(xié)同創(chuàng)新體系，要鼓勵企業(yè)、高校、科研院所、管理部門和協(xié)會等進行協(xié)同創(chuàng)新，實現(xiàn)農(nóng)藥自主產(chǎn)品的跨越發(fā)展。

在國家的支持下，我國新農(nóng)藥創(chuàng)制事業(yè)取得了重大突破。特別是近10年來，以沈陽化工研究院為代表的我國農(nóng)藥研究機構(gòu)在新農(nóng)藥的基礎(chǔ)研究方面開展了大量的研究工作，尤其在農(nóng)藥靶標的發(fā)現(xiàn)、作用機制的研究和新農(nóng)藥先導(dǎo)發(fā)現(xiàn)平臺等方面取得了重大研究進展，建立了農(nóng)藥先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)理論、方法和平臺，推出了一批具有潛在開發(fā)價值的活性新先導(dǎo)化合物及候選藥物。

“十四五”期間的農(nóng)藥創(chuàng)制，更是要根據(jù)國家農(nóng)業(yè)發(fā)展戰(zhàn)略和實際需求，瞄準國際前沿，針對制約我國綠色農(nóng)藥創(chuàng)制與產(chǎn)業(yè)化的關(guān)鍵問題，通過農(nóng)藥等農(nóng)業(yè)投入品基礎(chǔ)研究、關(guān)鍵共性技術(shù)、產(chǎn)品創(chuàng)制和產(chǎn)業(yè)化4類關(guān)鍵問題的整合和聯(lián)合創(chuàng)新，在綠色藥物新靶標和分子設(shè)計、生物農(nóng)藥合成生物學(xué)和RNAi新農(nóng)藥創(chuàng)制等重大產(chǎn)品創(chuàng)制與產(chǎn)業(yè)化等前沿核心技術(shù)進行突破。

當(dāng)前我國新農(nóng)藥創(chuàng)制體系不斷完善，創(chuàng)制能力和競爭力不斷提高，國家引導(dǎo)農(nóng)藥工業(yè)以企業(yè)為主體的技術(shù)創(chuàng)新格局正在形成，技術(shù)創(chuàng)新活動正在由國家行為轉(zhuǎn)向企業(yè)行為。

3 我國農(nóng)藥創(chuàng)制需要關(guān)注的問題

毋庸置疑，當(dāng)前在我國新農(nóng)藥創(chuàng)制投入相對不足的情況下，通過新化合物的設(shè)計與合成、化合物的生物活性篩選以及作用機制等方面研究，初步形成我國農(nóng)藥科技創(chuàng)新基礎(chǔ)理論體系和新農(nóng)藥發(fā)現(xiàn)平臺。然而，新農(nóng)藥創(chuàng)制還存在一些問題。

3.1 我國原始創(chuàng)制結(jié)構(gòu)偏少

目前發(fā)現(xiàn)的大多結(jié)構(gòu)是基于國外已有品種的化學(xué)結(jié)構(gòu)，許多品種都是經(jīng)過“me-too”和“中間體衍生法”(沈陽中化農(nóng)藥化工研發(fā)有限公司農(nóng)藥創(chuàng)制團隊提出的新農(nóng)藥創(chuàng)制策略。利用關(guān)鍵中間體通過直接合成、重要基團替換以及衍生的方式設(shè)計、合成新化合物)等途徑獲得，在 21世紀上市和研制的64個新農(nóng)藥品種中，屬于模擬創(chuàng)制的達2/3左右，比較典型的有沈陽化工研究院通過中間體衍生法由烯酰嗎啉開發(fā)了氟嗎啉，江蘇農(nóng)藥研究所及大連瑞澤公司則對蟲酰肼及氟蟲腈進行了結(jié)構(gòu)改造分別開發(fā)了2個同系列的新殺蟲劑呋喃蟲酰肼及異丁烯氟蟲腈等。雖然我國農(nóng)藥創(chuàng)制成果眾多，但多屬于“me-too”研究，真正屬于原始創(chuàng)新的結(jié)構(gòu)為數(shù)不多，存在創(chuàng)制方面的知識產(chǎn)權(quán)風(fēng)險。此外，“me-too”得到的結(jié)構(gòu)即使在某些方面比先導(dǎo)結(jié)構(gòu)具有優(yōu)勢，但使用者往往因為“先入為主”，弱化了“me-too”產(chǎn)品的市場競爭力。

3.2 創(chuàng)制過多依賴科研院所

我國農(nóng)藥創(chuàng)制大多依賴于科研院所，企業(yè)新農(nóng)藥創(chuàng)制的積極性和自主性不高，主要原因是真正創(chuàng)制一個新農(nóng)藥要耗資 1億美元、耗時 10年，我國2 600多家農(nóng)藥企業(yè)的科研開發(fā)投入費用的總和，還不如一家跨國農(nóng)藥巨頭的1年的R&D費用多。就算有企業(yè)已經(jīng)投身于農(nóng)藥創(chuàng)制，但其投入的科研經(jīng)費及其有限，也往往難于持之以恒。除此之外，技術(shù)的相對滯后、人才的匱乏也使得我國農(nóng)藥企業(yè)的創(chuàng)制沒有競爭優(yōu)勢。近年來，已經(jīng)有不少專家提出，有實力的企業(yè)一定要加入到農(nóng)藥創(chuàng)制中來，這個問題需要重視。

3.3 農(nóng)藥科研成果難以落地

怎樣讓更多的躺在實驗室里的科研成果真正有效轉(zhuǎn)化，應(yīng)用到農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中是行業(yè)創(chuàng)新體系中應(yīng)該重視的問題。有一些科研院所注重實驗室研發(fā)創(chuàng)制，不注重科研成果落地轉(zhuǎn)化；有些科研成果轉(zhuǎn)化后，后期應(yīng)用技術(shù)開發(fā)滯后，也不注重試驗示范，使得自主產(chǎn)品的市場占有率低；有的企業(yè)過多追求短期利益，面對高昂的登記費用和4～5年等待時間，以及對未來市場的不確定性，企業(yè)與科研院所合作不積極，產(chǎn)品不能得到及時登記。

3.4 制劑研發(fā)和創(chuàng)新關(guān)注不夠

對農(nóng)藥行業(yè)來說，制劑研發(fā)和創(chuàng)新更加關(guān)乎我國農(nóng)藥企業(yè)的生存和發(fā)展，企業(yè)應(yīng)該予以高度重視。農(nóng)藥研發(fā)思路要從粗放轉(zhuǎn)向精細，從注重理化性質(zhì)轉(zhuǎn)向注重生物活性。省力化、精準化制劑類型、種衣劑、控釋技術(shù)和納米技術(shù)等是新劑型研發(fā)熱點。此外，與農(nóng)藥飛防技術(shù)相匹配的農(nóng)藥專用制劑和助劑的研發(fā)也是制劑企業(yè)升級換代的新機遇。

4 農(nóng)藥創(chuàng)制亟需國家政策扶持

隨著新《農(nóng)藥管理條例》的發(fā)布，國家對于農(nóng)藥管理的要求越來越高，比如登記資料要求大幅提高，登記資料新規(guī)定對毒理、環(huán)境、殘留、藥效均增加了新要求，難度提高；登記試驗要求提高，安全性試驗和藥效試驗等所有登記試驗均必須符合農(nóng)藥登記試驗質(zhì)量管理要求等。這些因素盡管提高了農(nóng)藥準入門檻，有利于規(guī)模企業(yè)做大做強，但也增加了農(nóng)藥研發(fā)和創(chuàng)新的不確定性和難度。

近10年來，對我國新農(nóng)藥的創(chuàng)制扶持資源主要來源于政府，政府對于新農(nóng)藥的創(chuàng)制給予了極大的關(guān)注。同時，近年來，為解決科技成果轉(zhuǎn)化難的問題，我國出臺了一系列政策法規(guī)，初步形成了獨具特色的促進科技成果轉(zhuǎn)化的政策法規(guī)體系。但在實際操作中，這些政策的針對性不夠強，導(dǎo)致科技成果的轉(zhuǎn)化仍然面臨著“落地難”的問題，如何走好科技成果轉(zhuǎn)化的“最后一公里”備受關(guān)注。

針對我國獲得登記的自創(chuàng)產(chǎn)品不多且市場占有率非常有限的情況，亟需國家出臺相關(guān)政策，以市場為導(dǎo)向，扶持自創(chuàng)產(chǎn)品登記及應(yīng)用技術(shù)開發(fā)與推廣，助力我國形成更有影響力和市場競爭力的自主農(nóng)藥品牌。

我國農(nóng)藥大而不強的困境需要通過技術(shù)創(chuàng)新突圍，更需要營造公平的市場環(huán)境來鼓勵企業(yè)創(chuàng)新。只有不斷加強制度建設(shè)、完善法治環(huán)境、優(yōu)化扶持政策，才能讓農(nóng)藥企業(yè)從良好的科技創(chuàng)新氛圍中獲得自主研發(fā)動力。此外，在農(nóng)藥創(chuàng)新成果的知識產(chǎn)權(quán)保護方面，也需要國家加強農(nóng)藥創(chuàng)新法律法規(guī)建設(shè)，從源頭上減少農(nóng)藥專利侵權(quán)行為，保護農(nóng)藥創(chuàng)制的積極性，更加有利于推動農(nóng)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新升級，提高國際競爭力。

新農(nóng)藥創(chuàng)制是一項極其復(fù)雜的系統(tǒng)工程。鑒于我國農(nóng)藥創(chuàng)新現(xiàn)狀，無論是在經(jīng)費方面還是在管理方面、產(chǎn)學(xué)研合作機制方面，都需要得到國家政策的大力扶持。