杭 帆，譚 薇，黃智華

0引言

糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy,DR)是糖尿病常見的眼部微血管性并發(fā)癥，糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema,DME)可發(fā)生于DR任何階段，多與血管滲漏、促炎癥細胞因子作用及血-視網膜屏障(blood retinal barrier,BRB)的功能及完整性破壞有關[1]。DME是DR患者視力下降的重要原因[2]。目前DME的治療方法主要包括視網膜激光光凝、玻璃體腔注射藥物及玻璃體切割手術等，其中激光光凝治療操作要求較低，療效與安全兼具，是DME的重要治療途徑[3]。研究表明，傳統(tǒng)激光治療(conventional laser，CL)可有效消退黃斑水腫，但其熱量傳導可造成視網膜及脈絡膜的不可逆損傷[4]。為了減少這種附帶損害，引入了閾值下微脈沖激光(subthreshold micropulse diode laser，SDM)。微脈沖是一種短促、高頻、重復的脈沖激光，能將靶點的熱能傳播限制在較小范圍，防止視網膜損傷的形成[5]。

目前常選用微脈沖激光的波長有810nm與577nm兩種[6]。研究發(fā)現，810nm閾值下微脈沖激光與傳統(tǒng)激光治療效果相當，在彩色眼底照片，光學相干斷層掃描(optical coherence tomography, OCT)，眼底自發(fā)熒光(fundus autouorescence, FAF)和熒光素血管造影(uorescein angiography, FA)上均未顯示出視網膜受損的跡象，并能使視網膜敏感性增加[7-8]。然而，與810nm閾值下微脈沖激光相比，577nm閾值下微脈沖激光與傳統(tǒng)激光比較治療DME的研究較少，其系統(tǒng)評價尚未見報道。因此本研究擬匯總相關文獻，對577nm閾值下微脈沖激光與傳統(tǒng)激光應用于DME的療效差異性進行系統(tǒng)評價，以期為本病的治療提供臨床決策依據。

1資料和方法

1.1資料納入比較577nm閾值下微脈沖激光與傳統(tǒng)激光治療糖尿病性黃斑水腫(DME)療效的所有文章。

1.1.1納入標準(1)研究類型：前瞻性或回顧性臨床對照試驗。(2)研究對象：納入確診為DME的患者。(3)干預措施：試驗組采用577nm閾值下微脈沖激光治療；對照組采用傳統(tǒng)激光治療。(4)觀察指標：最佳矯正視力(best corrected visual acuity,BCVA)、黃斑中心視網膜厚度(macular retinal thicken,CMT)及黃斑10°范圍內視網膜平均光敏感度(mean sensitivity within macular 10°examination, MS)等指標。

1.1.2排除標準(1) 非臨床對照試驗；(2) 僅含有摘要，缺乏全文資料，隱藏原始數據的論文；(3) 設置不合理對照組的論文；(4) 重復報道的論文；(5) 使用非中英文語言撰寫的論文。

1.2方法

1.2.1檢索策略計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane圖書館、Web of Science、中國生物醫(yī)學文獻數據庫(CBM)、中國期刊全文數據庫(CNKI)、維普數據庫(CQVIP)、萬方數據庫(CECDB)，檢索時限均為從建庫起截止2019-08，語種限中、英文。中文檢索詞包括：“糖尿病性黃斑水腫”、“微脈沖激光”等；英文檢索詞包括：“diabetic macular edema”、“DME”、“subthreshold micropulse diode laser”、“micropulse laser”、“SDM”等。以 CNKI為例，其檢索策略為：“糖尿病性黃斑水腫”并含“微脈沖激光”。

1.2.2文獻篩選由2位研究者按照納入標準與排除標準，對文獻進行獨立篩選、交叉審核，如遇分歧，請第3位研究者仲裁解決。

1.2.3質量評價本系統(tǒng)評價所納入的前瞻性隨機對照試驗(randomized controlled trials，RCT)的質量評價，按照Cochrane系統(tǒng)評價手冊質量評價標準進行評價，評價內容：(1)隨機方法是否正確；(2)是否采用盲法；(3)基線是否有可比性；(4)是否做到分配隱藏；(5)是否采用意向治療(intention to treat，ITT)分析；(6)對退出或失訪的報道，包括失訪例數和原因。并根據Cochrane系統(tǒng)評價手冊的簡單評估法分為3級：A級, 低危偏倚，每一個標準都是適宜的，似乎偏倚不影響結果的可信度；B級，中危偏倚，一個或多個標準部分適宜的，似乎偏倚影響了結果的可信度；C級，高危偏倚，一個或多個標準不適宜的，似乎偏倚嚴重消弱結果可信度。

回顧性臨床對照研究(retrospective clinical control trials，CCT)采用Newcastle-Ottawa scale(NOS)評分[9]進行質量評估，評價內容：對象選擇(4分)、可比性(2分)、暴露(3分)。滿分為9分，7分及以上為高質量研究，4～6分為中等質量研究，3分及以下為低質量研究。

1.2.4結局指標主要結局指標：(1) BCVA、CMT、MS；(2) 次要結局指標：術后并發(fā)癥。

統(tǒng)計學分析：采用Cochrane協(xié)作網提供的RevMan 5.3軟件進行Meta分析。采用χ2檢驗對研究結果進行異質性檢驗(以P<0.1為檢驗水準)，若P>0.1、I2<50%，認為各合并研究結果間無統(tǒng)計學異質性，采用固定效應模型進行分析，反之采用隨機效應模型進行分析，采用逐一排除的方法進行敏感性評價。連續(xù)性變量結果采用加權均數差(weighted mean difference，WMD)表示效應量，采用95%置信區(qū)間(onfidence interval，CI)。檢驗水準α=0.05。采用Stata 14.0軟件 (Stata Corporation，Texas，USA)中Egger方法檢驗發(fā)表偏倚。

2結果

2.1文獻檢索結果初檢出326篇中英文文獻，排除196篇重復文獻，余下130篇文獻；進一步根據納入與排除標準，閱讀題目、摘要后篩選出14篇，經過閱讀全文，最終納入7篇文獻，其中6篇RCT，1篇CCT。文獻篩選流程見圖1。

2.2納入研究基本情況和質量評價納入7項研究，其中RCT 6項， CCT 1項，共401例患者545眼。納入研究的閾值下微脈沖激光組均為577nm波長，對照組應用傳統(tǒng)激光治療，兩組患者在年齡、性別比例、BCVA、CMT、MS等基線資料均未見顯著統(tǒng)計學差異。所納入6項RCT的質量評價均為B級，可能存在中危偏倚。所納入1項CCT 的NOS評分為7分，為高質量研究。所納入研究基本情況和質量評價見表1。

2.3結果分析

2.3.1 BCVA變化的分析7篇[10-16]研究均報道了治療前后患者的視力情況，但因侯軍軍等[10]研究中BCVA使用非參數數值變量表示，故不加入合并分析，治療前，6篇[11-16]研究患者不存在組間異質性(I2=0%，P=0.94)，且差異無統(tǒng)計學意義[95%CI(-0.02～0.03)，P=0.85]

圖1 文獻篩選流程。

圖2 兩組患者治療前BCVA比較的Meta分析。

圖3 兩組患者治療后BCVA比較的Meta分析。

表1 納入研究基本情況和質量評價

納入研究眼數(只)SDMCL年齡(歲)SDMCL隨訪時長(mo)結局指標研究性質治療評價侯軍軍等[10] 2012161753.7±9.73～5BCVA、CMTRCTB級徐斌等[11] 2013515530～7627～736BCVA、CMT、MSRCTB級楊予靜等[12] 2016 404057.19±7.5456.63±7.256BCVA、CMT、MSRCTB級帥天姣等[13] 2018505057.85±15.7253.46±14.83BCVA、CMTRCTB級孫玉亮等[14] 2018444654.8±7.556.3±6.86BCVA、CMT、MSRCTB級鄒博[15] 2019363656.5±8.855.6±8.63BCVA、CMTRCTB級陶玥等[16] 2019 352957.47±9.2656.39±9.086BCVA、CMT、MS、MDCCT高質量

(圖2)。治療后的結果分析，采用逐一排除的方法進行敏感性評價，陶玥等[16]研究有較高的敏感性，造成結果不穩(wěn)定，故在分析治療對BCVA的影響時剔除此項研究。另外5篇[11-15]研究，不存在組間異質性(I2=0%，P=0.82)，采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，577nm閾值下微脈沖激光組與傳統(tǒng)激光組比較，視力的差異具有統(tǒng)計學意義[95%CI(0.02～0.08)，P=0.002](圖3)，即577nm閾值下微脈沖激光組對于視力的改善比傳統(tǒng)激光組更加明顯。Egger法檢驗納入研究的發(fā)表偏倚，P>0.05，無顯著性發(fā)表偏倚。

圖4 兩組患者治療前CMT比較的Meta分析。

圖5 兩組患者治療后CMT比較的Meta分析。

圖6 兩組患者治療前MS比較的Meta分析。

圖7 兩組患者治療后MS比較的Meta分析。

2.3.2 CMT變化的分析共7篇[10-16]研究均報道了治療前后患者的CMT情況，治療前，各研究組間不存在組間異質性(I2=0%，P=0.99)，且差異無統(tǒng)計學意義[95%CI(-11.54～6.63)，P=0.60](圖4)。治療后CMT測量值分析，各研究組間異質性較低(I2=47%，P=0.08)，采用固定效應模型進行分析，結果顯示，577nm閾值下微脈沖激光組與傳統(tǒng)激光組比較，CMT的差異具有統(tǒng)計學意義[95%CI(-26.96～-10.88)，P<0.00001](圖5)，說明577nm閾值下微脈沖激光組CMT的降低比傳統(tǒng)激光組更顯著。對結果進行敏感性分析，逐一排除單個研究的數據，相應的合并效應量未發(fā)生有意義的改變，提示該研究結果有較好的穩(wěn)定性，Egger法檢驗納入研究的發(fā)表偏倚，P>0.05，無顯著性發(fā)表偏倚。

2.3.3 MS變化的分析有4篇[2, 11, 15-16]研究報道了治療前后患者的MS情況，治療前，各組研究患者不存在組間異質性(I2=0%，P=0.86)，且差異無統(tǒng)計學意義[95%CI(-0.30～0.29)，P=0.98](圖6)。治療后MS測量值分析，各研究不存在組間異質性(I2=0%，P=0.83)，采用固定效應模型進行分析，結果顯示，577nm閾值下微脈沖激光組與傳統(tǒng)激光組比較，MS的差異具有統(tǒng)計學意義[95%CI(1.56～2.39)，P<0.00001](圖7)，即577nm閾值下微脈沖激光組的黃斑10°范圍內視網膜平均光敏感度水平提升較傳統(tǒng)激光組顯著。對該研究結果進行敏感性分析，提示結果有良好的穩(wěn)定性。Egger法檢驗納入研究的發(fā)表偏倚，P>0.05，無顯著性發(fā)表偏倚。

2.3.4術后并發(fā)癥的分析帥天姣等[13]研究中報道，在577nm閾值下微脈沖激光組中出現3例(6%)術后并發(fā)癥：2例一過性眼壓升高，1例一過性視物模糊；在傳統(tǒng)激光組中出現5例(10%)術后并發(fā)癥：3例一過性眼壓升高，3例一過性視物模糊，兩組患者均未出現白內障加重、眼內炎及視網膜脫離等并發(fā)癥。陶玥等[16]研究中報道，在577nm閾值下微脈沖激光組中出現6例(18%)術后并發(fā)癥：1例眼球疼痛，3例前房炎性反應，1例高眼壓，1例角膜水腫；在傳統(tǒng)激光組中出現13例術后并發(fā)癥：7例眼球疼痛，1例前房炎性反應，2例視野缺損，2例高眼壓，1例角膜水腫。其余5項研究未對術后并發(fā)癥進行報道。

3討論

DME目前有多種治療策略，例如激光單一療法，抗血管內皮生長因子(anti-vascular endothelial growth factor,anti-VEGF)單一療法，激光療法與anti-VEGF的聯合治療，以及單一或聯合的玻璃體內注射糖皮質激素[3]。近來研究表明激光聯合玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療可提高治療效果[17]，但有不少患者，因經濟及心理等原因，拒絕玻璃體腔注射藥物，選擇單一激光治療，因此單一激光治療仍是DME重要治療途徑。傳統(tǒng)激光主要應用聚焦光凝和柵格光凝兩種形式，通常使用氬激光(514nm)或雙頻Nd∶YAG激光(532nm)，傳統(tǒng)激光由于其熱量傳導可引起的組織損傷、炎癥或影響中央視覺功能。閾值下微脈沖激光治療基于每脈沖施加低能量的原理，試圖限制激光能量與視網膜相互作用的位置到視網膜色素上皮細胞，并避免熱量擴散到周圍組織[18]。閾值下微脈沖激光的出現，提供了更安全的DME激光治療方法，但是由于閾值下微脈沖激光斑不可見，操作難度大，存在著治療不足和治療失敗的高風險。

最早應用的810nm閾值下微脈沖激光，屬于紅外激光，其組織透射力強，直達視網膜色素上皮層和脈絡膜，主要作用深層次結構，對周圍視網膜影響小，能更好地保護患者的視野及視網膜敏感度[19-20]。隨著研究的深入，另一種波長為577nm的黃色微脈沖激光開始用于DME的治療，由于黃斑區(qū)視網膜內、外叢狀層中含有豐富的葉黃素，黃色激光不在葉黃素吸收光譜范圍內，577nm閾值下微脈沖激光可應用于黃斑中心凹或旁中心凹的治療[21-22]，然而與810nm閾值下微脈沖激光相比，在DME中使用577nm閾值下微脈沖激光，有關療效及安全性的數據較少。

為了客觀評價577nm閾值下微脈沖激光與傳統(tǒng)激光相比DME療效及安全性，本研究選擇了國內外公認的數據庫進行檢索，因國外較早應用微脈沖激光治療黃斑水腫，國外關于微脈沖激光治療黃斑水腫的研究與文獻多集中于810nm閾值，而國內引入微脈沖激光治療相對較晚，國內的研究與文獻多集中于577nm閾值，故本研究納入文獻均為中文文獻。分析結果顯示：兩組患者治療后BCVA、CMT、MS測量值的差異均有統(tǒng)計學意義?？梢杂^察到，兩種治療方法均能有效改善視力與降低視網膜厚度，但與傳統(tǒng)激光比較，577nm閾值下微脈沖激光治療能更好的提高DME患者的BCVA，降低CMT。微脈沖激光組的視網膜光敏感度測定值在治療后較前提高，而傳統(tǒng)激光組較前降低，這可能是因為577nm閾值下微脈沖激光照射眼底后所產生的能量傳播限制在較小范圍，神經視網膜的間接熱損傷較小，使中央視覺功能得到了更好的保護。由此可見577nm閾值下微脈沖激光治療較傳統(tǒng)激光治療更為安全有效。本研究在并發(fā)癥方面，有2篇[13, 16]文章報道，577nm閾值下微脈沖激光組均未出現嚴重不良反應。

本研究的局限性：(1)本研究只檢索了英文和中文文獻，且最終納入文獻均為中文文獻；(2)納入的文獻較少，且只有中文文獻，存在研究偏倚的可能；(3)納入研究的方法學質量中等，可能存在中危偏倚；(4)選取結局指標的隨訪時間參差，難以觀測到各個時間段的療效差異。

綜上所述，577nm閾值下微脈沖激光較傳統(tǒng)激光，能更好地改善DME患者的視力狀況、降低CMT、保護視網膜光敏感度。但受納入研究數量的限制，本研究結論還需開展更多高質量研究予以證實，此外，還可進一步比較577nm閾值下微脈沖激光與810nm閾值下微脈沖激光治療DME的療效及安全性，為臨床治療提供參考。