熊彩華 馬媛虹 曾燕鵬 陳一凡 孔煜榮 鄒喬 李雁

急性肺損傷(acute lung injury ALI)/急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)是由各種肺內(nèi)肺外原因?qū)е碌倪M(jìn)行性呼吸困難和頑固性低氧血癥。在全球范圍內(nèi)，ARDS患者約占ICU住院患者的10%[1]，病死率持續(xù)超過40%[2]。ARDS病死率極高，目前仍缺少有效的治療手段，嚴(yán)重威脅重癥患者的生存質(zhì)量，加重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)甚至影響其生命[3]。研究表明，加用中醫(yī)藥能夠降低ALI/ARDS病死率[4]。因不同地域或流派的醫(yī)家對(duì)ALI/ARDS的認(rèn)識(shí)不完全一致，因此在用藥方面也不盡相同。本文以近30年來中醫(yī)藥治療ALI/ARDS的相關(guān)文獻(xiàn)為研究對(duì)象，運(yùn)用關(guān)聯(lián)規(guī)則和聚類分析法對(duì)其用藥進(jìn)行挖掘研究，總結(jié)現(xiàn)代醫(yī)家治療本病的臨床用藥規(guī)律，為臨床治療本病提供一定的借鑒和參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

計(jì)算機(jī)檢索來自于中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)(Wan Fang)、維普網(wǎng)(VIP)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)中西醫(yī)結(jié)合治療ALI/ARDS的臨床文獻(xiàn)資料。檢索得到中國(guó)知網(wǎng)文獻(xiàn)742條，萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)文獻(xiàn)692條、維普網(wǎng)文獻(xiàn)648條、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)1431條。

1.2 檢索策略

以關(guān)鍵詞“急性呼吸窘迫綜合征”“急性肺損傷”“ALI”“ARDS”，全文“中醫(yī)”“中藥”“中西醫(yī)結(jié)合”進(jìn)行檢索。檢索時(shí)間為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2019年12月。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

中西醫(yī)治療ALI/ARDS臨床研究文獻(xiàn)，臨床觀察或者臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，在對(duì)照組西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加用中藥復(fù)方治療；納入的文獻(xiàn)研究結(jié)果提示中西醫(yī)結(jié)合治療效果明確有效(差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

無明確中醫(yī)藥復(fù)方組成或僅公布部分組成；以中成藥或單藥治療；中藥非內(nèi)服治療或結(jié)合針灸、灌腸、外敷等中醫(yī)藥治療方法；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述、理論論述、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)或醫(yī)案類；一搞多投或?qū)偻谎芯繌亩鄠€(gè)角度發(fā)表的文獻(xiàn)，取其中藥物組成完整的一篇，其余不計(jì)；其他少數(shù)民族醫(yī)藥，如藏族醫(yī)藥。

1.5 中藥名稱術(shù)語(yǔ)規(guī)范

由于中藥藥名描述的多樣性，首先需要對(duì)中藥藥名進(jìn)行規(guī)范。根據(jù)新世紀(jì)全國(guó)高等中醫(yī)藥院校規(guī)劃教材《中藥學(xué)》和《中華人民共和國(guó)藥典》2015年版進(jìn)行藥物名稱的統(tǒng)一規(guī)范化處理，如生地、生地黃統(tǒng)一稱為地黃，炙甘草、生甘草統(tǒng)一為甘草，生軍、生大黃統(tǒng)一稱為大黃。

1.6 資料處理與數(shù)據(jù)分析

對(duì)符合要求的文獻(xiàn)進(jìn)行整理，應(yīng)用Excel表格建立數(shù)據(jù)庫(kù)，將文獻(xiàn)名，方劑名稱及各方的藥物組成逐條錄入數(shù)據(jù)庫(kù)，隨證加減的中藥不予錄入。錄入后進(jìn)行原文與數(shù)據(jù)庫(kù)逐一校對(duì)以確保提取與錄入過程無遺漏和錯(cuò)誤。最后由雙人進(jìn)行數(shù)據(jù)源審核，確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。將Excel數(shù)據(jù)庫(kù)導(dǎo)入古今醫(yī)案云平臺(tái)V2.1建立治療ALI/ARDS中藥數(shù)據(jù)庫(kù)。對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行方藥頻次統(tǒng)計(jì)、中藥屬性分析、常用藥對(duì)統(tǒng)計(jì)等描述性分析，運(yùn)用關(guān)聯(lián)規(guī)則進(jìn)行中藥配伍分析，運(yùn)用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行核心藥物組合分析，對(duì)使用頻次較高的中藥應(yīng)用歐式距離類型、最長(zhǎng)距離法進(jìn)行聚類分析。

2 結(jié)果

2.1 常用方劑使用情況

對(duì)納入的87篇文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，結(jié)果見表1?？梢姽彩褂梅絼?0次，對(duì)方劑進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)，其中使用頻次≥3的方劑共9個(gè)。

表1 中藥治療ALI/ARDS的高頻方劑(頻次≥3)

2.2 藥物頻次

對(duì)87篇文獻(xiàn)中涉及的中藥進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)，結(jié)果見表2。用藥頻次682次，使用中藥107味。其中使用頻次≥10的中藥共有22味。

表2 中藥治療ALI/ARDS高頻用藥(頻次≥10)

2.3 藥物歸經(jīng)

對(duì)文獻(xiàn)中涉及的全部中藥進(jìn)行歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)，結(jié)果見表3?？梢娭兴幹委烝LI/ARDS的用藥多歸肺經(jīng)，其次是胃經(jīng)、脾經(jīng)。

表3 中藥治療ALI/ARDS藥物歸經(jīng)頻次

2.4 藥物四氣統(tǒng)計(jì)

對(duì)涉及的全部中藥進(jìn)行四氣統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果見表4?？梢娭兴幹委烝LI/ARDS的用藥以寒性藥最多，其次是溫性和平性藥物。

表4 中藥治療ALI/ARDS藥物四氣頻次

2.5 藥物五味統(tǒng)計(jì)

對(duì)涉及的全部中藥進(jìn)行五味統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果見表5?？梢娭兴幹委烝LI/ARDS的中藥五味以苦味藥物最多，其次是辛味和甘味藥物。

表5 中藥治療ALI/ARDS藥物五味頻次

2.6 藥對(duì)分析

對(duì)文獻(xiàn)中涉及的中藥藥對(duì)進(jìn)行分析，取同現(xiàn)頻次≥15的藥對(duì)，結(jié)果見表6?？梢娍嘈尤省⒋簏S同現(xiàn)頻次最高，其次是葶藶子、大黃。

表6 中藥治療ALI/ARDS中藥藥對(duì)(同現(xiàn)頻次≥15)

2.7 藥物關(guān)聯(lián)分析

將文獻(xiàn)中涉及的方劑進(jìn)行藥物關(guān)聯(lián)分析，置信度表示前者出現(xiàn)時(shí)，后者出現(xiàn)的概率；支持度表示兩者同時(shí)出現(xiàn)的概率。如大黃-芒硝置信度為0.75，表示大黃出現(xiàn)時(shí)，芒硝出現(xiàn)概率為75%；大黃-芒硝的支持度為0.50，表示大黃和芒硝同時(shí)出現(xiàn)的概率為50%。設(shè)置置信度≥0.80，且支持度≥0.15為條件進(jìn)行篩選，共得到12條藥物的關(guān)聯(lián)組合(見表7)。

2.8 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析

利用古今醫(yī)案云平臺(tái)醫(yī)案數(shù)據(jù)分析挖掘模塊的多維分析功能，對(duì)文獻(xiàn)涉及的藥物進(jìn)行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖分析，設(shè)置邊權(quán)重為30，得到文獻(xiàn)中中醫(yī)藥治療ALI/ARDS的核心方藥組成：大黃、芒硝、枳實(shí)、厚樸、苦杏仁、葶藶子、石膏。

2.9 聚類分析

將文獻(xiàn)中頻次≥10次的22味中藥進(jìn)行歐式、最長(zhǎng)距離聚類分析，以橫向聚類圖進(jìn)行展示，見圖1。通過聚類分析得出6個(gè)聚類方。第1類：大黃；第2類：甘草、附子、麻黃、干姜；第3類：葶藶子、苦杏仁、石膏、瓜蔞皮；第4類：黃芩、梔子、瓜蔞、半夏、五味子；第5類：芒硝、枳實(shí)、厚樸；第6類：黃芪、桃仁、赤芍、當(dāng)歸、地黃。

表7 文獻(xiàn)中治療ALI/ARDS的中藥處方藥物關(guān)聯(lián)分析

3 討論

ALI/ARDS在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)記載中雖無明確記載，但根據(jù)其臨床表現(xiàn)，發(fā)病機(jī)制，可歸屬于“暴喘”。本病的病因病機(jī)復(fù)雜，病位在肺，發(fā)病表現(xiàn)為突發(fā)呼吸急促和窘迫，鼻翼煽動(dòng)，甚至張口抬肩，口唇和爪甲青紫，大汗淋漓。暴喘之名最早見于華佗《中藏經(jīng)》“不病而暴喘促者死”，體現(xiàn)暴喘之兇險(xiǎn)。歷代醫(yī)家對(duì)暴喘皆有所闡述， 《丹溪手鏡·喘》有云“喘，肺主也，謂氣逆而上行，息數(shù)、氣急、張口、抬肩、搖身、滾肚”。《太平圣惠方》言“夫肺者，通行臟腑之氣，以榮華于經(jīng)絡(luò)也，若肺虛不足，為邪所乘，則氣道不利，諸臟之氣，上沖胸中，壅滯不通，故令上氣喘急也”。楊仁齋在《直指方》中云“惟夫邪氣伏藏，痰涎浮涌，呼不得呼，吸不得吸，于是上氣促急，填塞肺脘，激動(dòng)爭(zhēng)鳴，如鼎之沸，而喘之形狀具矣”。

圖1 中醫(yī)藥治療ALI/ARDS高頻藥物層次聚類分析圖

經(jīng)統(tǒng)計(jì)，在107味治療ALI/ARDS的中藥中，大黃使用頻次最高，其次為甘草、葶藶子、苦杏仁。大黃其味苦、性寒，歸脾、胃、大腸、肝、心包經(jīng)，主瀉下攻積、清熱瀉火、涼血解毒、逐瘀通經(jīng)、利濕退黃。中藥大黃主要有效成分為大黃素，有研究表明大黃素對(duì)ALI保護(hù)作用主要與抑制炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)肺水代謝、抗氧化作用、調(diào)節(jié)肺表面物質(zhì)相關(guān)蛋白等相關(guān)[5]。現(xiàn)代藥理研究表明大黃素可下調(diào)VEGF和NF-κβ表達(dá)、降低血清中的炎性介質(zhì)IL-6、IL-17水平從而緩解肺水腫和肺損傷程度[6-7]。甘草性甘平，藥性和緩，與寒熱各類藥物同用，能緩和烈性或減輕毒副作用，有調(diào)和諸藥之功，故在中藥頻次統(tǒng)計(jì)中，甘草的使用頻率較高。葶藶子其味辛、苦、性大寒，歸肺、膀胱經(jīng)，主瀉肺平喘、行水消腫。現(xiàn)代藥理研究顯示葶藶子水提液可能通過上調(diào)APQ5蛋白表達(dá)來改善急性肺損傷[8]。史佩玉等[9]通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法分析葶藶子中的有效化合物可能通PI3K/Akt信號(hào)通路、TNF-α信號(hào)通路等作用于PTGS2、JUN、MAPK1等靶標(biāo)蛋白,進(jìn)而發(fā)揮瀉肺平喘、利水消腫的功效?？嘈尤势湮犊唷⑿晕?，有小毒，歸肺、大腸經(jīng)，主降氣止咳平喘，潤(rùn)腸通便?，F(xiàn)代藥理研究顯示苦杏仁的有效成分苦杏仁苷對(duì)哮喘小鼠氣道炎癥產(chǎn)生明顯的抑制作用[10]?？嘈尤受漳墚a(chǎn)生微量的氫氰酸對(duì)呼吸中樞產(chǎn)生抑制作用,使呼吸運(yùn)動(dòng)趨于平緩，從而起到鎮(zhèn)咳平喘的作用[11]。

藥物四氣五味分析結(jié)果顯示藥物四氣以溫、寒、平為主，藥物五味以苦、辛、甘為主。ALI/ARDS發(fā)病是由肺失宣降、肺氣上逆或腎不納氣所致[12]。病機(jī)關(guān)鍵在于痰、熱、毒、瘀、水(濕)、虛幾個(gè)方面，中醫(yī)在治療ALI/ARDS主要從清熱解毒、瀉肺通腑、化瘀利水、益氣補(bǔ)虛等方面施治。寒性藥物大多數(shù)為性寒而非大寒之品，取其苦寒瀉下、清熱解毒之功，溫性藥物具有溫通、溫陽(yáng)等方面，在ALI/ARDS后期臟腑虛損，用溫性藥物以溫里、回陽(yáng)救逆，平性藥物多能利水，現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)平性藥物具有抗菌、消炎作用[13]?？嗄苄?、能燥、能堅(jiān)，以降氣平喘，瀉下以攻逐水飲，辛能散、能行之性以宣肺散邪、助其他藥物直達(dá)病所，甘能補(bǔ)、能和、能調(diào)和藥性。治療ALI/ARDS的中藥主入肺、胃、脾經(jīng)，ALI/ARDS病位在肺，久病可累計(jì)脾胃，常用藥物歸經(jīng)與其病位相符合。

在藥對(duì)分析中，同現(xiàn)頻次≥10的藥對(duì)有8組，使用頻次最高的為苦杏仁與大黃，其次是葶藶子與大黃。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為肺與大腸相表里，肺失宣降則大腸傳導(dǎo)失常，ALI/ARDS患者臨床上表現(xiàn)喘憋、呼吸困難等癥狀外，常伴有腸鳴音減弱、腹脹等腑氣不通癥狀，故常肺與大腸同治?？嘈尤誓芙敌股夏嬷螝?，又兼宣發(fā)壅閉之肺氣，大黃氣味重濁，直降下行，走而不守，二者配伍，達(dá)到瀉肺平喘，通腑瀉熱之效。二者為宣白承氣湯基本藥物組成，臨床研究表明，在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用宣白承氣湯可使ALI/ARDS患者的IL-1β、IL-6、IL-10、TNF-α等炎性因子指標(biāo)改善明顯[14-15]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明宣白承氣湯能減輕內(nèi)毒素致ALI大鼠肺組織損傷,對(duì)肺損傷有保護(hù)作用，其機(jī)制可能與其能降低內(nèi)毒素致ALI大鼠MD-2mRNA、MyD88蛋白及其mRNA的表達(dá)有關(guān)[16]。葶藶子專瀉肺之實(shí)而下氣定喘，與大黃配伍亦可達(dá)瀉肺平喘，通腑瀉熱之效。在關(guān)聯(lián)分析中，大黃、石膏→苦杏仁，瓜蔞皮→大黃，干姜→大黃這幾個(gè)藥對(duì)置信度為1，關(guān)聯(lián)度最強(qiáng)，表示在ALI/ARDS組方中，前藥和后藥必會(huì)同時(shí)使用。干姜與大黃同用是基于數(shù)據(jù)挖掘得出的強(qiáng)關(guān)聯(lián)性藥物，對(duì)于今后中醫(yī)藥治療ALI/ARDS臨床用藥有一定的參考作用。置信度大于0.9關(guān)聯(lián)性較強(qiáng)的藥物屬于瀉下藥、止咳平喘藥、清熱藥、理氣藥或化濕藥，與常用高頻藥物的功效分類基本一致。

通過復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析發(fā)現(xiàn)，中西醫(yī)結(jié)合治療ALI/ARDS核心處方為大承氣湯和宣白承氣湯加減而成，主要功效是峻下熱結(jié)、清肺定喘、瀉熱通腑。大承氣湯源于《傷寒論》，用于治療陽(yáng)明腑實(shí)證，現(xiàn)代醫(yī)家用其治療膿毒癥、急性胰腺炎、腸梗阻等疾病取得了較好的療效[17]。宣白承氣湯源于《溫病條辨》，能清肺定喘、瀉熱通便，用于治療陽(yáng)明溫病，下之不通，喘促不寧，痰涎壅滯者。現(xiàn)代醫(yī)家用其治療重癥肺炎、ARDS取得了較好的臨床療效[18-19]。

對(duì)頻率≥10的22味高頻藥物進(jìn)行無監(jiān)督的熵層次聚類，發(fā)現(xiàn)高頻中藥可以聚為6類。第1類為單藥大黃，第2類為麻黃附子甘草湯基本組成藥物，第3類及第5類為承氣湯類方基本組成藥物，第4類和第6類為新組合方藥，此2首方藥不同于文獻(xiàn)中錄入的方藥，新方1重在清熱平喘，適用于ALI/ARDS火熱壅肺型，新方2重在補(bǔ)氣活血，適用于ALI/ARDS氣虛血瘀型。兩個(gè)新組方是根據(jù)中醫(yī)藥治療ALI/ARDS文獻(xiàn)中方藥分析得出，可能具有應(yīng)用價(jià)值。

本研究利用“古今醫(yī)案云平臺(tái)系統(tǒng)”(V2.1)對(duì)已經(jīng)發(fā)表的中藥治療ALI/ARDS臨床文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥治療ALI/ARDS多用瀉下、化痰止咳平喘、清熱之藥，多為寒性、溫性、平性、苦味、辛味、甘味、歸肺經(jīng)、脾經(jīng)、胃經(jīng)的藥物；初步揭示了中醫(yī)藥治療ALI/ARDS的用藥規(guī)律，以期能為臨床實(shí)踐用藥提供參考。