趙靖濤 樊 玲 張 意 朱陽杰 趙 喆 蘭春慧

陸軍軍醫(yī)大學大坪醫(yī)院消化內科(400042)

背景：幽門螺桿菌(Hp)是一種定植于人胃黏膜的革蘭陰性桿菌，其感染與多種消化系統(tǒng)疾病密切相關，根除后仍存在復發(fā)的可能。目的：探討Hp感染根除后的復發(fā)情況及其影響因素。方法：回顧性分析2015年1月—2018年7月陸軍軍醫(yī)大學大坪醫(yī)院確診的317例Hp感染患者的臨床資料，記錄Hp根除后的復發(fā)情況，采用單因素分析和多元Logistic回歸分析探討Hp復發(fā)的影響因素。結果：25例Hp感染復發(fā)，復發(fā)率7.9%。其中10例患者1年內復發(fā)，11例1～2年復發(fā)，4例2年以上復發(fā)。含有克拉霉素+替硝唑的根除方案的Hp復發(fā)率最高(37.5%)，而阿莫西林+PPI的優(yōu)化二聯(lián)方案的復發(fā)率最低(3.4%)。單因素分析和多元Logistic回歸分析顯示，較多的家庭人口、消化性潰瘍以及根除后接受胃鏡檢查是Hp感染復發(fā)的獨立危險因素(P<0.05)。結論：較多的家庭人口、患有消化性潰瘍以及根除后接受胃鏡檢查是Hp感染復發(fā)的危險因素。對于Hp復發(fā)的高危人群，需謹慎選擇根除率較高的根除方案，并加強后續(xù)隨訪檢查。

幽門螺桿菌(Helicobacterpylori, Hp)為一種定植于人胃黏膜的微需氧、螺旋狀革蘭陰性桿菌。Hp感染與慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌以及胃黏膜相關淋巴樣組織(MALT)淋巴瘤的發(fā)生密切相關。根除Hp能有效預防這些疾病的發(fā)生、發(fā)展以及相關并發(fā)癥[1-2]。然而，Hp根除后仍存在復發(fā)的可能，導致相關疾病的復發(fā)，這會減弱根除治療的效益，并增加后續(xù)治療的醫(yī)療成本。目前這種情況在發(fā)展中國家尤為突出[3]。因此，Hp感染的復發(fā)情況及其影響因素的研究具有重要意義。

以往研究發(fā)現(xiàn)，Hp根除后的復發(fā)率在不同國家和地區(qū)有明顯差異，并與社會經(jīng)濟水平、衛(wèi)生條件呈負相關[4]。近年隨著抗菌藥物耐藥率的不斷升高以及社會經(jīng)濟發(fā)展水平的提升，Hp感染的復發(fā)情況呈現(xiàn)新的特征和變化。本研究通過回顧性分析Hp根除治療后的復發(fā)情況，旨在探討影響Hp感染復發(fā)的因素。

對象與方法

一、研究對象

選取2015年1月—2018年7月陸軍軍醫(yī)大學大坪醫(yī)院消化內科門診系統(tǒng)和Hp感染隨訪資料庫中的患者。納入標準：①經(jīng)電子胃鏡檢查、14C或13C-呼氣試驗呈陽性且成功根除Hp(治療后4～8周復查14C或13C-呼氣試驗呈陰性)的患者；②后續(xù)隨訪期間至少接受一次14C或13C-呼氣試驗檢查，判斷Hp根除后是否復發(fā)；③完善與本研究相關的患者信息。排除標準：①同時伴有心、肝、腦、腎等重要臟器功能障礙以及精神疾病患者；②隨訪期間曾行胃部手術的患者。本研究方案由陸軍軍醫(yī)大學大坪醫(yī)院倫理委員會審批通過，入選者均取得知情同意。

二、方法

1.根除方案：納入患者接受的Hp根除方案主要為四聯(lián)方案(PPI+鉍劑+兩種抗菌藥物)、三聯(lián)方案(PPI或鉍劑+兩種抗菌藥物)、優(yōu)化二聯(lián)方案(阿莫西林+PPI)。

2.信息收集：準確記錄患者的個人基本資料和診療相關信息。基本資料包括性別、年齡、體質量，是否吸煙、飲酒，受教育程度，居住面積，家庭人口，就餐方式，飲用水來源，抗菌藥物使用頻率，消化道腫瘤家族史等；診療相關信息包括治療方案、胃鏡檢查及其病理結果、根除后是否再次行胃鏡檢查等。

三、統(tǒng)計學分析

結 果

一、一般資料

共篩選出317例患者，其中男性120例(37.9%)，女性197例(62.1%)；平均年齡為(46.9±11.5)歲；消化性潰瘍40例，慢性萎縮性胃炎39例，癌或癌前病變(包括上皮內瘤變、Barrett食管等)27例。

二、Hp感染的復發(fā)率

共25例患者復查Hp陽性，復發(fā)率為7.9%。其中根除治療后1年內復發(fā)者10例，1～2年復發(fā)者11例，2年以上復發(fā)者4例。

三、抗菌藥物的耐藥情況

共125例患者Hp培養(yǎng)呈陽性，藥敏試驗提示甲硝唑耐藥率為92.0%，左氧氟沙星耐藥率為33.6%，克拉霉素耐藥率為20.8%，對呋喃唑酮、阿莫西林不耐藥。

四、不同根除方案對Hp復發(fā)率的影響

優(yōu)化二聯(lián)、三聯(lián)、四聯(lián)根除方案的復發(fā)率分別為3.4%、14.3%、9.3%，組間相比差異無統(tǒng)計學意義(P=0.149；表1)。對使用不同抗菌藥物的Hp根除方案進行比較發(fā)現(xiàn)，克拉霉素+替硝唑方案的Hp復發(fā)率明顯高于其他方案，而阿莫西林+PPI方案的Hp復發(fā)率最低，兩者之間差異有統(tǒng)計學意義(P=0.007；表2)。

五、影響Hp感染復發(fā)的因素

單因素分析顯示，較多的家庭人口、患有消化性潰瘍以及根除后接受胃鏡檢查可能是導致Hp復發(fā)的因素(P<0.05；表3)。

多因素Logistic回歸分析結果顯示，較多的家庭人口(OR=1.373)、患有消化性潰瘍(OR=4.482)以及根除后接受胃鏡檢查(OR=3.238)是Hp復發(fā)的獨立危險因素(P<0.05；表4)。

表1 不同Hp根除方案的復發(fā)情況比較

表2 不同抗菌藥物的Hp復發(fā)率比較

*根據(jù)患者藥物過敏情況、既往治療情況、藥敏試驗結果等選擇合適的抗菌藥物方案，包括四環(huán)素+阿莫西林或呋喃唑酮、左氧氟沙星+阿莫西林

表3 單因素分析Hp根除后復發(fā)的影響因素

表4 多因素分析Hp根除后復發(fā)的影響因素

討 論

Hp感染復發(fā)是指接受抗Hp治療的患者在治療結束至少4周后，復查Hp結果為陰性，而在后續(xù)隨訪中再次出現(xiàn)Hp陽性。一般包括兩種機制：再燃和再感染[5]。再燃是指根除治療并未徹底清除Hp，藥物只是暫時降低菌株總量及其活性，使菌株分布發(fā)生變化或產(chǎn)生球形變，從而使復查結果出現(xiàn)假陰性，誤以為已治愈。隨著停藥時間延長，菌株活性恢復并大量繁殖從而再次檢測呈陽性。再感染是指患者經(jīng)治療全部根除原始菌株后，被新的菌株類型或與原菌株同源的Hp感染，使檢測結果呈陽性。應用DNA指紋圖譜技術可鑒定出Hp菌株，從而判斷是再燃還是再感染[6]。然而這項技術的程序復雜，對操作人員和設施的要求較高，且費用較高，臨床上尚未能廣泛開展。目前大部分研究認為，Hp根除成功后第一年內的復發(fā)多為再燃，一年以上的復發(fā)則多為再感染[5,7-9]。

相關研究表明，不同國家和地區(qū)的Hp復發(fā)率存在顯著差異，美國、德國、挪威、日本等發(fā)達國家的Hp復發(fā)率為0.2%～6.2%，而秘魯、土耳其、墨西哥、印度等發(fā)展中國家復發(fā)率為2.2%～73%[4,10-12]。Niv等[13]發(fā)現(xiàn)，與發(fā)達國家相比，發(fā)展中國家的Hp復發(fā)率明顯增高(13.0%對2.7%)，這與Yan等[14]提出的Hp復發(fā)率與人類發(fā)展指數(shù)(HDI)呈負相關的觀點相一致，也可能與發(fā)展中國家的Hp高感染率和再次暴露于危險因素的高風險有關。

Zhou等[15]的研究顯示，我國Hp感染的1年復發(fā)率為1.75%；最新一項關于全球Hp感染復發(fā)率的meta分析表明，中國的Hp感染復發(fā)率為2.2%，與HDI極高國家的復發(fā)率接近[4]，這可能與我國社會經(jīng)濟水平以及衛(wèi)生條件的提高有關。本研究的1年復發(fā)率為3.2%，總復發(fā)率為7.9%，相對較高，可能與樣本量、地區(qū)差異等因素有關。本研究為回顧性研究，并未以規(guī)律的時間點隨訪患者，會影響復發(fā)率的統(tǒng)計。此外，部分根除成功的患者因無不適癥狀或重視程度不足而失訪，故實際的復發(fā)率可能會有所降低。

有研究表明，Hp根除率與其復發(fā)率明顯負相關，初始治療越有效，根除率越高，Hp復發(fā)率越低[16-17]。近年隨著抗菌藥物耐藥性的增加，三聯(lián)方案的根除率逐漸降低[18]。本研究發(fā)現(xiàn)三聯(lián)方案的復發(fā)率較高。近年我國Hp耐藥性的研究[19-20]表明，Hp對替硝唑的耐藥率已高達85.33%，對克拉霉素的耐藥率為51.53%，而對呋喃唑酮、阿莫西林的耐藥率很低，這勢必會影響含克拉霉素+替硝唑根除方案的效果。本研究中，甲硝唑耐藥率高達92.0%，克拉霉素耐藥率為20.8%，而對呋喃唑酮、阿莫西林不耐藥，這與含克拉霉素+替硝唑方案的Hp復發(fā)率明顯高于單用阿莫西林方案復發(fā)率的現(xiàn)象相一致。本研究還發(fā)現(xiàn)，含呋喃唑酮方案的Hp復發(fā)率為11.8%，這與其低耐藥率的現(xiàn)象并不一致，考慮可能與呋喃唑酮劑量及其不良反應有關。呋喃唑酮不良反應較多，且其不良反應的發(fā)生與藥物劑量、服藥持續(xù)時間有關。我國共識意見推薦的呋喃唑酮劑量較小，為100 mg bid。此外，個別患者在服藥過程中因不良反應而可能出現(xiàn)藥物漏服現(xiàn)象，導致抗菌藥物無法徹底殺滅Hp，只是暫時降低菌株總量及其活性，使復查結果出現(xiàn)假陰性。本研究11例采用含呋喃唑酮方案復發(fā)的患者中，7例均在第一年內復發(fā)。但本研究中各治療方案的例數(shù)差距較大，且缺少各方案的根除率數(shù)據(jù)，因此，對于不同治療方案Hp根除率與其復發(fā)率的關系，需進一步進行大樣本、前瞻性臨床隨訪研究。

本研究發(fā)現(xiàn)，家庭人口較多的患者更容易引起Hp感染的復發(fā)(OR=1.373, 95% CI: 1.031～1.830,P=0.030)。這可能是由于我國Hp感染率高達50%以上，家庭中人口越多，越容易與Hp陽性個體密切接觸，導致易感個體重新感染Hp。一些研究已表明，Hp感染具有家族性，可在家族成員間相互傳播[21-23]。Konno等[24]發(fā)現(xiàn)76%受感染兒童體內的Hp菌株與至少一名家庭成員體內的菌株相同。因此，對于接受根除Hp治療的患者，對其家庭成員進行Hp檢測和根除治療，可提高根除率、降低復發(fā)率。對那些無意愿接受檢查或治療的家庭成員，也應進行Hp傳染和預防的健康教育，并囑咐患者采取分餐、使用公筷等預防措施。

本研究中，與無消化性潰瘍的患者相比，消化性潰瘍患者的Hp感染復發(fā)風險明顯增高(OR=4.482, 95% CI: 1.758～11.430,P=0.002)，與以往多數(shù)研究[15,23,25]結論相同，但具體機制仍不清楚。推測可能是在治療過程中，Hp潛伏于潰瘍深部病變，從而難以進行徹底根除?；虍斣俅伪┞队谖ｋU環(huán)境中，潰瘍患者的免疫易感性使Hp更易重新定植于胃黏膜中，從而造成Hp感染的復發(fā)[15,25]。因此，對于胃鏡提示有消化性潰瘍的Hp感染患者，根除治療時應選擇更有效的治療方案，并建議患者治愈后加強復查隨訪。而消化性潰瘍與Hp感染復發(fā)之間的關系及其機制仍需行進一步研究。

本研究還發(fā)現(xiàn)，根除治療后再次接受胃鏡檢查亦是Hp感染復發(fā)的危險因素(OR=3.238, 95% CI: 1.236～8.479,P=0.017)，這與Xue等[26]的研究結果基本一致。據(jù)報道，醫(yī)源性接觸傳播如侵入性內鏡檢查是Hp再感染的原因之一[27]。醫(yī)院應嚴格監(jiān)測內鏡的清洗消毒程序，內鏡檢查時操作者應嚴格按照操作規(guī)范執(zhí)行，減少醫(yī)源性Hp感染的傳播。胃鏡沖洗和消毒不充分、未使用一次性活檢鉗以及醫(yī)師操作不規(guī)范是否與Hp再感染有關聯(lián)，尚需行進一步研究來證實。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究是一項回顧性研究，并未以規(guī)律的時間點進行隨訪，且部分已根除Hp的患者未進行隨訪復查，會影響復發(fā)率的統(tǒng)計。其次，本研究篩選的病例數(shù)較少，可能會對多因素分析的可靠性造成影響，導致發(fā)生偏倚。最后，本研究統(tǒng)計的相關因素仍不充足，一些已有報道的危險因素如收入水平[26]、外出用餐場所衛(wèi)生條件[28]、根除后住院情況[15]等未被列入，故仍需多中心、大樣本、更全面的前瞻性臨床隨訪研究進一步明確影響Hp感染復發(fā)的相關危險因素。

綜上所述，本研究的Hp感染根除后復發(fā)率為7.9%，Hp復發(fā)可能與其根除率呈負相關，而較多的家庭人口、患有消化性潰瘍以及根除后接受胃鏡檢查是Hp感染復發(fā)的危險因素。對于Hp復發(fā)的高危人群，需謹慎選擇根除率較高的治療方案，并加強后續(xù)隨訪檢查。