李 佳，王 維，宋 鵬，劉利銘，張慧玉，劉曉佳

0 引言

小兒病毒性肺炎常見病原體包括呼吸道合胞病毒、流感病毒、巨細(xì)胞病毒等，目前尚無特效療法，以對癥、抗病毒的綜合治療為主[1]。病毒性肺炎患兒多存在免疫功能紊亂與低干擾素反應(yīng)，有專家提出，可應(yīng)用干擾素α2b進行治療[2]。但既往肌注給藥的藥物吸收率低，患兒配合度差，影響治療效果。干擾素α2b經(jīng)霧化吸入后可使藥物快速到達呼吸道且局部濃度高，可留存較長時間，且與肌注給藥相比不影響生物學(xué)效應(yīng)[3]。研究發(fā)現(xiàn)，病毒性肺炎患兒因細(xì)菌毒素、病毒血癥而出現(xiàn)肺組織炎癥后，血清糖蛋白(KrebsVon den Lungen-6，KL-6)水平也會出現(xiàn)異常，且該指標(biāo)在肺結(jié)核、特發(fā)性肺纖維化等各類肺部疾病患者中也有不同程度升高[4]。腫瘤壞死因子α(TNF-α)等炎性因子參與病毒性肺炎的發(fā)生與發(fā)展，其血清水平隨病情變化而發(fā)生改變。ICAM-1多存在于肺泡上皮與毛細(xì)血管內(nèi)皮，對白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附有促進作用，當(dāng)發(fā)生肺部損傷與肺纖維化時，可造成ICAM-1異常降低[5-6]。積極檢測患兒血清KL-6、ICAM-1、TNF-α水平有助于肺炎的病情評價與療效評價，成為臨床重要觀察指標(biāo)。本研究探討干擾素α2b不同給藥途徑治療小兒病毒性肺炎的療效及對T淋巴細(xì)胞亞群與血清KL-6、ICAM-1、TNF-α的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 基本資料 選擇2017年3月至2019年3月本院92例病毒性肺炎患兒，按隨機數(shù)表法分為霧化組與肌注組，每組46例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《兒科學(xué)(第5版)》[7]中病毒性肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)：肺活檢標(biāo)本、下呼吸道分泌物培養(yǎng)分離出病毒但未檢出支原體及細(xì)菌，伴隨發(fā)熱、呼吸頻率加快、胸壁吸氣性凹陷癥狀，胸片示肺部充氣，肺葉陰影，紋理粗且模糊，部分可見斑片狀肺不張甚至肺中、下野彌漫性結(jié)節(jié)性陰影；②年齡6個月～12歲；③發(fā)病至就診時間在3 d內(nèi)；④入組前1周內(nèi)未應(yīng)用過抗病毒藥物；⑤無過敏史；⑥患兒家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴肺結(jié)核等其他呼吸道疾病者；②伴心肌炎、心肌病等心源性疾病者；③伴免疫系統(tǒng)疾病者；④伴中樞神經(jīng)受損、中毒性腦病者；⑤嚴(yán)重營養(yǎng)不良者。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。本研究獲我院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法 兩組患兒入院時均予止咳化痰、退熱、補液、抗感染等對癥治療。霧化組：給予20萬IU/kg重組人干擾素α2b注射液(北京凱因科技，國藥準(zhǔn)字S20030031，1 ml∶100萬IU)+ 0.9%氯化鈉注射液稀釋至2 ml，霧化吸入，氧流量6 L/min，15 min/次，1次/d。肌注組：肌肉注射重組人干擾素α2b注射液，20萬IU/kg，1次/d。治療期間禁用抗病毒中藥、糖皮質(zhì)激素類或免疫抑制劑類藥物，兩組治療時間均為1周。

表1 兩組患兒一般資料比較

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效 于治療1周后參照《兒科學(xué)》[7]中病毒性肺炎療效標(biāo)準(zhǔn)評估兩組患兒的治療效果，①治愈：咳嗽、喘息、哮鳴音與胸片的肺部斑片影消失；②好轉(zhuǎn)：咳嗽、喘息、哮鳴音好轉(zhuǎn)，胸片的肺部斑片影減少；無效：咳嗽、喘息與肺部體征無改善或好轉(zhuǎn)，胸片的肺部斑片影無減少?？傆行?(有效+治愈)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 臨床癥狀 分別于治療前及治療1 d、2 d、3 d、4 d、5 d、6 d、7 d后的臨床癥狀，包括咳嗽、喘息、哮鳴音。①咳嗽：無癥狀，0分；間斷咳，活動與睡眠不受影響，1分；中度咳嗽，活動與睡眠受到一定影響，2分；晝夜頻咳或陣咳，活動和睡眠受到明顯影響，3分。②喘息：無癥狀，0分；偶有發(fā)作，程度輕，1分；中度喘息，2分；喘息明顯，無法平臥，活動和睡眠受到明顯影響，3分。③哮鳴音：無癥狀，0分；偶聞或在咳嗽、深呼吸后出現(xiàn)哮鳴音，1分；兩肺散在哮鳴音，2分；兩肺滿布哮鳴音，3分。臨床癥狀總評分=咳嗽癥狀評分+喘息癥狀評分+哮鳴音癥狀評分。

1.3.4 血清學(xué)檢測 分別于治療前后采集患兒空腹肘靜脈血3 ml，離心(3 000 r/min，15 min)后采用ELISA法測定血清KL-6、ICAM-1、TNF-α，檢測試劑盒購自北京盛世中方。

1.3.5 不良反應(yīng) 治療期間觀察兩組患兒體征并詢問患兒家屬相關(guān)的異常癥狀，記錄發(fā)熱、乏力、嘔吐、腹瀉等，對于就診時已存在發(fā)熱、乏力等癥狀的患兒，以癥狀加重或癥狀消退后再次出現(xiàn)判定為藥物所致不良反應(yīng)，計算總發(fā)生率并比較。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 兩組的整體療效與總有效率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患兒療效比較[例(%)]

2.2 臨床癥狀 治療前，霧化組的臨床癥狀總評分為(6.15±0.58)分，肌注組為(6.03±0.69)分，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.90，P=0.37)。治療后，兩組的臨床癥狀總評分均呈下降趨勢，組內(nèi)前后比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(觀察組：F=57.31，P<0.05；對照組：F=44.83，P<0.05)。兩組治療1 d、2 d、3 d的臨床癥狀總評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。霧化組治療4 d、5 d、6 d、7 d的臨床癥狀總評分分別降至(2.77±0.66)分、(1.73±0.49)分、(1.19±0.39)分、(0.66±0.21)分，低于肌注組的(3.14±0.72)分、(2.07±0.67)分、(1.41±0.46)分、(0.80±0.28)分，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=2.57，P=0.02；t=2.78，P<0.01；t=2.47，P=0.02；t=2.71，P<0.01)。見圖1。

圖1 兩組不同時間點臨床癥狀總評分的變化趨勢

2.4 血清學(xué)指標(biāo) 見由表4可見，治療前，兩組血清KL-6、ICAM-1、TNF-α比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療7 d后，兩組各項血清學(xué)指標(biāo)均明顯降低(P<0.05)。治療后，霧化組的血清ICAM-1、TNF-α低于肌注組(P<0.05)，兩組血清KL-6比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表3 兩組患兒T淋巴細(xì)胞亞群比較

注：與治療前比較，*P<0.05

表4 兩組患兒血清學(xué)指標(biāo)比較

注：與治療前比較，*P<0.05

2.5 不良反應(yīng) 霧化組治療期間出現(xiàn)1例發(fā)熱、1例乏力，肌注組出現(xiàn)3例發(fā)熱、2例乏力、2例嘔吐、1例腹瀉，癥狀均較輕微，48 h左右自行消失。霧化組不良反應(yīng)總發(fā)生率低于肌注組(4.35% vs.17.39%，連續(xù)校正χ2=4.04，P=0.04)。

3 討論

嬰幼兒為病毒性肺炎的易感人群。嬰幼兒期是毛細(xì)支氣管與肺泡發(fā)育的關(guān)鍵時期，對呼吸道合胞病毒、腺病毒等病毒的抵抗力差，更易因受到病毒侵犯終末細(xì)支氣管與肺泡上皮細(xì)胞而引起肺炎，損傷肺組織[8]。干擾素是臨床常用抗病毒藥物，其不同給藥途徑對療效的影響尚缺乏研究。

研究發(fā)現(xiàn)，病毒性肺炎患兒感染早期呈明顯的低干擾素反應(yīng)，血干擾素水平與流感等病毒感染疾病相比更低，部分患兒的血干擾素甚至低至無法檢出，因此補充外源性干擾素的途徑成為病毒性肺炎的治療思路之一[9]。干擾素的給藥途徑包括肌肉注射與霧化吸入，本研究將兩種給藥方式的治療效果進行對比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組的總有效率分別為91.30%、84.78%，兩種給藥方式治療病毒性肺炎的療效均較為滿意。正常生理狀態(tài)時，血中干擾素可發(fā)揮一定的抗病毒作用。干擾素可通過以下途徑治療病毒性肺炎：①結(jié)合受體后產(chǎn)生抗病毒蛋白，抑制肺部的病毒復(fù)制與增殖；②促進病毒蛋白激酶K與mRNA的降解，抑制病毒繁殖；③增強淋巴細(xì)胞對靶細(xì)胞的細(xì)胞毒性與殺傷細(xì)胞作用；④增強免疫，強化巨噬細(xì)胞吞噬作用；⑤干擾素α2b具有廣譜抗呼吸道病毒的作用，對多種致病病毒均有治療作用[10]。

雖然兩組治療7 d后的總有效率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但霧化組與肌注組從術(shù)后4 d開始，臨床癥狀總評分比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示霧化吸入的給藥方式更有利于患兒臨床癥狀的快速緩解。楊翠紅等[11]研究證實，干擾素α2b經(jīng)霧化吸入與肌肉注射進入人體后的代謝及組織分布存在顯著差異，具體表現(xiàn)為肌注給藥后3 h左右才會有少量藥物開始出現(xiàn)于肺組織，8 h后可見少量分布，12 h后大部分消退；經(jīng)霧化吸入后只需0.5 h肺組織即有大量干擾素分布，2 h左右開始經(jīng)支氣管向周圍組織擴散，且12 h后藥物濃度仍較高。因此，霧化吸入干擾素與肌注給藥相比，有利于干擾素更快地分布于呼吸道及肺部，并延長藥物在肺部的保留時間。有研究顯示，肌注給藥的作用范圍距離病灶較遠，因而難以充分發(fā)揮藥效[12]。經(jīng)霧化吸入可使干擾素與呼吸道直接作用，靶向性強，與肌注相比起效更為迅速，且有利于藥物有效成分與呼吸道充分接觸，使干擾素直達靶細(xì)胞，從而快速抑制病毒感染，并促進損傷肺組織的修復(fù)，使患兒癥狀得到更快緩解。

綜上所述，干擾素α2b治療病毒性肺炎的療效滿意，且霧化吸入給藥可加速患兒癥狀緩解，調(diào)節(jié)免疫，強化對血清ICAM-1、TNF-α的下調(diào)作用，且安全性更高，值得推廣。