陳晶貞，朱仁敬，汪柳霞，陳星宇，鄭維紅，苗佳音

0 引言

白塞氏病(Behcet disease，BD)是一種全身性血管炎性疾病，主要表現(xiàn)為復(fù)發(fā)性口腔潰瘍、生殖器潰瘍及眼色素膜炎三聯(lián)征，也可累及神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚、消化道、關(guān)節(jié)等。神經(jīng)系統(tǒng)受累稱(chēng)神經(jīng)白塞氏病(Neuro-Behcet disease，NBD)，可見(jiàn)于5%～30%的BD患者[1-2]。由于病情多變且缺乏特異性的實(shí)驗(yàn)室檢查，臨床容易漏診誤診?，F(xiàn)將我科收治的8例NBD患者的臨床特點(diǎn)回顧分析如下。

1 資料與方法

1.1 對(duì)象 收集2011年4月至2018年4月我院神經(jīng)內(nèi)科收治的NBD患者8例。男5例，女3例，首診年齡21～68歲，中位年齡40歲，于BD發(fā)病后的2～20年出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，NBD病程20 d～2年。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 8例患者的診斷均符合2014年NBD國(guó)際共識(shí)[3]：(1)滿(mǎn)足1990年國(guó)際BD研究組制定的BD診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，即在復(fù)發(fā)性口腔潰瘍的基礎(chǔ)上，同時(shí)具備以下至少2項(xiàng)：①?gòu)?fù)發(fā)性外陰潰瘍，②眼部損害，③皮膚表現(xiàn)，④過(guò)敏反應(yīng)測(cè)試陽(yáng)性；(2)由BD引起的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(存在客觀(guān)體征),影像學(xué)和/或腦脊液檢查存在相關(guān)或典型異常表現(xiàn)；(3)除外其他原因。

1.3 方法 回顧性分析入組病例的臨床資料，總結(jié)其臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查特點(diǎn)、治療情況。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn) 神經(jīng)系統(tǒng)主要表現(xiàn)為頭痛(6例)、錐體束征(4例)、肢體癱瘓及麻木(3例)、復(fù)視(1例)、記憶力及理解力下降(1例)、視力下降伴視乳頭水腫(1例)。其中4例NBD發(fā)病過(guò)程中伴有口腔潰瘍加重、發(fā)熱及針刺試驗(yàn)陽(yáng)性，其余4例在NBD病程中除神經(jīng)系統(tǒng)癥狀外無(wú)明顯的系統(tǒng)性癥狀。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 8例患者中6例紅細(xì)胞沉降率增快，4例C反應(yīng)蛋白升高。5例患者存在腦脊液異常，其中壓力升高4例(230～270 mmH2O)，白細(xì)胞數(shù)增多3例(11～122個(gè)/μl)，蛋白含量升高2例(463～480 mg/L)，IgA、IgM、IgG均增高1例。8例患者腦脊液病原學(xué)檢查、血清抗核抗體、抗中性粒細(xì)胞抗體、抗雙鏈DNA抗體等免疫指標(biāo)均為陰性。

2.3 影像學(xué)檢查 8例患者均行頭顱MRI平掃、彌散加權(quán)成像(DWI)及增強(qiáng)掃描，腦干受累5例(圖1)，基底節(jié)、側(cè)腦室旁病灶3例,其中1例為腦干上部病變累及單側(cè)丘腦。4例患者行MRA+MRV檢查，其中3例未見(jiàn)明顯異常，1例MRV提示左側(cè)橫竇、乙狀竇細(xì)小，進(jìn)一步行全腦DSA檢查示：左側(cè)橫竇血栓形成，左下吻合靜脈(labbe靜脈)起始段血栓形成(圖2)。

2.4 治療與預(yù)后 8例NBD患者均給予激素沖擊治療(甲基強(qiáng)的松龍1 g×3 d，沖擊2～3個(gè)療程后轉(zhuǎn)為強(qiáng)的松持續(xù)口服2～3個(gè)月)，其中1例患者行抗凝治療(低分子肝素鈉4 000 U，2次/d×2周，2周后轉(zhuǎn)為華法林口服，控制INR至2.0～3.0)，3例聯(lián)合免疫抑制治療(環(huán)磷酰胺100 mg,2次/d×20 d)。出院后隨訪(fǎng)至今，5例患者癥狀緩解，2例遺留輕微頭痛，1例遺留肢體癱瘓及麻木，暫無(wú)復(fù)發(fā)及死亡病例。

圖1 23歲女性患者，頭MRI T2像顯示腦干多發(fā)斑點(diǎn)、片狀高信號(hào)影

圖2 61歲女性患者，DSA顯示左側(cè)橫竇血栓形成，左下吻合靜脈起始段血栓形成

3 討論

BD是一種可累及多系統(tǒng)的自身免疫病，病理基礎(chǔ)為血管炎，大、中、小血管，動(dòng)靜脈均可受累[5]。主要臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的口腔潰瘍、外陰潰瘍、眼葡萄膜炎、皮膚病變，可累及關(guān)節(jié)、神經(jīng)、心血管、消化道、肺等多個(gè)器官系統(tǒng)。病理機(jī)制主要為T(mén) 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)、中性粒細(xì)胞的活化及血管周?chē)譡6]。BD的發(fā)病率目前沒(méi)有統(tǒng)一數(shù)據(jù)，發(fā)病年齡多在20～35歲。NBD為BD的重癥表現(xiàn)，出現(xiàn)于5%～30%的BD患者。文獻(xiàn)報(bào)道NBD患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受累的年齡為20～40歲，約在BD發(fā)病后的3～6年發(fā)病，男女比例高于2倍[1,7]。本研究收集的8例患者，NBD發(fā)病年齡為21～68歲，男女比例為5∶3。NBD起病年齡與BD首發(fā)癥狀間隔2～20年，較文獻(xiàn)報(bào)道的時(shí)間跨度更大。

NBD依據(jù)受累部位可分為實(shí)質(zhì)型(Parenchymal NBD，P-NBD)及非實(shí)質(zhì)型(Nonparenchymal NBD，NP-NBD)[3,8]。P-NBD表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)實(shí)質(zhì)受累，中腦與間腦交界處受累最為常見(jiàn)，其次是腦橋-延髓區(qū)以及丘腦、基底節(jié)區(qū)，大腦白質(zhì)、頸髓受累也有報(bào)道[1]。NP-NBD，即血管型NBD，約占NBD的18%，主要表現(xiàn)為靜脈竇血栓、顱高壓及動(dòng)脈瘤。約10%～20%的NP-NBD患者出現(xiàn)靜脈竇血栓，其中上矢狀竇靜脈血栓最常見(jiàn)，進(jìn)一步導(dǎo)致顱內(nèi)壓增高、頭痛、視乳頭水腫、顱神經(jīng)麻痹及神志改變等[9-10]。NP-NBD患者的靜脈竇血栓進(jìn)展相對(duì)緩慢，臨床上常以癲癇發(fā)作或局灶神經(jīng)功能損害急性起病[8]。本組8例NBD中P-NBD 7例、NP-NBD 1例，未發(fā)現(xiàn)脊髓及外周神經(jīng)受累。1例NP-NBD 靜脈竇血栓部位為橫竇及下吻合靜脈，以頭痛及視力下降起病。日本的一項(xiàng)多中心研究認(rèn)為，NBD最常見(jiàn)的癥狀是頭痛和發(fā)熱[11]，本組有6例(75%)患者病程中出現(xiàn)頭痛，4例(50%)伴發(fā)熱。NBD患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀可作為首發(fā)表現(xiàn)，常同時(shí)伴有非神經(jīng)系統(tǒng)全身癥狀，其中約6%先于非神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)[1,12]。本組8例NBD患者均在神經(jīng)系統(tǒng)受累前確診BD。

實(shí)驗(yàn)室檢查缺乏特異性指標(biāo)，血常規(guī)、紅細(xì)胞沉降率及C反應(yīng)蛋白等用于判斷系統(tǒng)性疾病的嚴(yán)重程度及是否合并感染。70%～80%P-NBD患者存在腦脊液改變，常表現(xiàn)為輕到中度的白細(xì)胞數(shù)增多，以淋巴細(xì)胞、多形核細(xì)胞增多為主，糖、氯化物正常，寡克隆帶陰性，蛋白含量多輕微升高，有時(shí)可超過(guò)1 g/dl[13]。但有文獻(xiàn)總結(jié)國(guó)內(nèi)的NBD，發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)寡克隆帶陽(yáng)性[14]。本組7例P-NBD患者中4例出現(xiàn)腦脊液改變，低于文獻(xiàn)報(bào)道。P-NBD急性期頭顱MRI表現(xiàn)為T(mén)1加權(quán)像等或低信號(hào)，T2 加權(quán)像、FLAIR及DWI均為高信號(hào)，ADC彌散受限，SWI/GRE可見(jiàn)微出血[15]。病灶形狀多變，可呈環(huán)形、線(xiàn)性、月牙形或者不規(guī)則形狀[16]。慢性期呈非強(qiáng)化的小病灶，病灶也可完全消失。Farahangiz等[17]認(rèn)為，慢性進(jìn)展性NBD可見(jiàn)腦干萎縮。本組7例P-NBD患者M(jìn)RI提示病變部位主要分布在腦干(5/7)及基底節(jié)區(qū)(3/7)，與文獻(xiàn)報(bào)道相近。8例均未發(fā)現(xiàn)腦干萎縮，可能與本組NBD病程尚短有關(guān)。

2014年，國(guó)際BD研究組基于27個(gè)國(guó)家的2 556例BD患者的臨床數(shù)據(jù)提出了新的BD國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分系統(tǒng)[18]。該系統(tǒng)采用計(jì)分方法：口腔潰瘍、生殖器潰瘍及眼部病變各計(jì)2分，皮膚病變、神經(jīng)系統(tǒng)受累及血管受累各計(jì)1分。累計(jì)≥4分診斷為白塞病可能，≥5分診斷為很可能的白塞病，≥6分可確診白塞病。新標(biāo)準(zhǔn)納入了神經(jīng)系統(tǒng)病變，說(shuō)明BD累及神經(jīng)系統(tǒng)已經(jīng)引起風(fēng)濕免疫科專(zhuān)家的重視。NBD主要與多發(fā)硬化、低級(jí)別膠質(zhì)瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤、轉(zhuǎn)移癌及腦膿腫等鑒別，特別是在神經(jīng)癥狀早于非神經(jīng)系統(tǒng)性癥狀出現(xiàn)時(shí)更應(yīng)考慮到NBD的可能。另有少數(shù)病例報(bào)道NBD患者出現(xiàn)腦干或小腦出血，考慮與顱內(nèi)血管炎性改變相關(guān)[19]，此時(shí)應(yīng)注意與高血壓腦出血、動(dòng)脈瘤及血管畸形等鑒別。

NBD的治療主要是大劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑，如硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、秋水仙堿等[3]。近年來(lái)，國(guó)外關(guān)于生物制劑治療復(fù)發(fā)或重癥NBD的成功案例越來(lái)越多，這些生物制劑包括TNF-α抑制劑、INF-α、英夫利昔單抗以及IL-6受體單抗，即托珠單抗[20-23],其中TNF-α抑制劑及INF-α被推薦為二線(xiàn)治療[24]。目前認(rèn)為NBD預(yù)后不良，Noel等[25]隨訪(fǎng)115例NBD，發(fā)現(xiàn)致殘率高達(dá)40%，5年及7年生存率僅為65%及53%。國(guó)外學(xué)者認(rèn)為，NP-NBD、腦干萎縮以及腦脊液異常改變的患者預(yù)后較差[1，26]。本組NBD患者均給予糖皮質(zhì)激素沖擊治療，3例病情較重者聯(lián)合免疫抑制劑治療，仍遺留頭痛或肢體麻木，可以考慮生物制劑治療。

綜上所述，NBD因神經(jīng)系統(tǒng)受累部位不同臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，特別是其他系統(tǒng)性癥狀不典型時(shí)診斷更為困難，且預(yù)后較差，應(yīng)提高警惕，盡早診斷、及時(shí)治療，改善預(yù)后。