張 晗，劉 航，劉婉晴，楊婧藝，尹靜茹，馬 英

0 引言

臨床運動異常及肌張力障礙累及面部病因最常見的為原發(fā)性偏側(cè)面肌痙攣[1]及Meige綜合征。原發(fā)性偏側(cè)面肌痙攣是一種面神經(jīng)根部被微血管壓迫引起的慢性運動功能紊亂性疾病；該病的特征是一側(cè)面部肌肉反復(fù)出現(xiàn)陣發(fā)性、不自主的抽搐，很難自愈[2]。情緒激動、受關(guān)注、緊張等可使抽搐加重，嚴重時甚至出現(xiàn)睜眼困難、口角歪斜以及耳鳴所致聽力損傷等[3-5]。喝酒、撫摸面部皮膚、心情放松等可減輕癥狀[6]。本病的發(fā)病率約為10/10萬，以中老年多發(fā)，主要分布于50～60歲人群，且女性發(fā)病率高于男性[7]。隨著年齡的增長，面肌痙攣的發(fā)病率呈遞增趨勢。

Meige綜合征共分為3種類型，分別為：①眼瞼痙攣型;②口下頜肌張力障礙型；③完全型(眼瞼痙攣合并口下頜肌張力障礙型)。該病多見于40～70歲人群,女性多于男性[8]。首發(fā)癥狀以雙側(cè)眼瞼痙攣最為常見，其次為眼瞼無力和眼瞼下垂，部分患者以單側(cè)起病,逐漸波及對側(cè)，也有少數(shù)患者以下面部異常緊張感為首發(fā)癥狀[9]；隨著病情發(fā)展，可能出現(xiàn)眼輪匝肌持續(xù)收縮導(dǎo)致雙眼完全閉合形成功能性失明[10]，有部分患者漸累及口周、下頜，表現(xiàn)為不自主張閉口、磨牙、下頜扭動、口唇各方向運動、咬舌、舌伸縮扭動等癥狀，嚴重時影響說話、咀嚼和吞咽功能[11]?，F(xiàn)已知行走、說話、光線刺激、進餐、疲勞、情緒激動時誘發(fā)或加重；吹口哨、唱歌、向下看、撫摸眶周及面頰等處痙攣癥狀可減輕,入睡后消失。

1 原發(fā)性偏側(cè)面肌痙攣及Meige綜合征的發(fā)病機制

現(xiàn)階段我們對原發(fā)性偏側(cè)面肌痙攣和Meige綜合征的發(fā)病機制的了解尚不全面。

1.1 原發(fā)性偏側(cè)面肌痙攣的發(fā)病機制 大部分學(xué)者認為，原發(fā)性偏側(cè)面肌痙攣的發(fā)病是由于面神經(jīng)出腦干區(qū)無髓鞘，僅由少突膠質(zhì)細胞包繞，此段長時間受血管壓迫可跨越突觸傳遞而產(chǎn)生異位沖動。隨著興奮性的增加，肌肉出現(xiàn)了不隨意運動[2,12-15]。

1.2 Meige綜合征的發(fā)病機制 Meige綜合征分為原發(fā)性Meige綜合征和繼發(fā)性Meige綜合征。原發(fā)性Meige綜合征的發(fā)病機制尚不明確；繼發(fā)性Meige綜合征的發(fā)病機制可能與大腦基底節(jié)區(qū)神經(jīng)元及遞質(zhì)失衡有關(guān)。另外，心理因素、牙科手術(shù)、頜面部外傷、服用某些抗精神病藥物等外在因素也可誘發(fā)本病[16]。

2 原發(fā)性偏側(cè)面肌痙攣及Meige綜合征的診斷

目前，原發(fā)性偏側(cè)面肌痙攣及Meige綜合征尚無確診的特異性檢查，主要根據(jù)病史和臨床癥狀來診斷[5]，且需與下列疾病相鑒別：習(xí)慣性眼肌痙攣、面部痛性抽搐，癔癥性眼肌痙攣、局限性運動性癲癇、面神經(jīng)麻痹后痙攣、舞蹈病及手足徐動癥所伴發(fā)的面部抽動、運動神經(jīng)元病導(dǎo)致的面肌痙攣、重癥肌無力等。尤其是Meige綜合征患者，其臨床表現(xiàn)不是刻板的，而是變化多樣的，需臨床醫(yī)師加強認識避免誤診。影像學(xué)、肌電圖等輔助檢查必不可少，合理運用對排除與腫瘤、動脈瘤、動靜脈畸形、大腦基底節(jié)損害等相關(guān)的罕見病例的意義重大。

3 原發(fā)性偏側(cè)面肌痙攣及Meige綜合征的治療

研究表明，原發(fā)性偏側(cè)面肌痙攣患者若終身不接受治療，約10.6%的患者呈病情惡化趨勢，38.5%的患者病情靜止不繼續(xù)發(fā)展；9.6%的患者有局部改善；41.3%的患者發(fā)病后有平均6.4年的緩解期[17]。也有文獻表明，患者病情持續(xù)進展后趨于穩(wěn)定，會伴有短暫且罕見的緩解[18]。目前，對Meige綜合征患者的自然病程研究甚少。目前針對原發(fā)性偏側(cè)面肌痙攣及Meige綜合征的治療方法很多，如藥物、手術(shù)、中醫(yī)針灸、射頻療法、肉毒素局部注射治療等。在本文中，將除肉毒素局部注射治療統(tǒng)稱為其他治療。

3.1 A型肉毒毒素注射治療 革蘭陽性梭狀芽胞桿菌產(chǎn)生的一種外毒素稱為肉毒毒素，在外周膽堿能神經(jīng)末梢，選擇性阻斷乙酰膽堿對中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒蕈堿樣作用,并且對神經(jīng)和肌肉興奮性和傳導(dǎo)性均無損害。共分為A、B、C1、C2、D、E、F、G 8種類型,其中A型毒力強、穩(wěn)定,易于生產(chǎn)、提純和精制，廣泛地應(yīng)用于臨床研究[19]。

A型肉毒毒素由一條重鏈和一條輕鏈組成，重鏈通過結(jié)合位點與周圍膽堿能神經(jīng)高度選擇性結(jié)合，使該毒素進入突觸；輕鏈的作用是在神經(jīng)元內(nèi)阻斷乙酰膽堿的鈣離子介導(dǎo)性釋放。肉毒毒素注射后在肌肉局部彌散，與神經(jīng)肌接頭突觸前膽堿能受體結(jié)合，抑制其乙酰膽堿的釋放，使肌肉松弛，起到緩解局部肌肉痙攣的目的[20]。但這種阻滯作用是短暫的、可逆的,一般僅持續(xù)數(shù)月,又可再次出現(xiàn)肌痙攣癥狀[21]。研究表明，持續(xù)注射A型肉毒毒素達25年仍可保持療效，無新增不良反應(yīng)[22]，但隨著病程的延長及注射次數(shù)的增多療效可逐漸減退，原則上兩次肉毒素注射間隔不應(yīng)短于3個月[3,23]。

1980年，眼科醫(yī)師Scott首先將其應(yīng)用于治療斜視[24]。從此，A型肉毒毒素逐漸開始用于多種運動障礙性疾病的治療，且取得了滿意的成果，對局灶性肌張力障礙的療效更明顯。1989年，A型肉毒毒素獲得批準用于治療斜視及眼瞼和面肌痙攣等；2000年，又增加了A型、B型肉毒毒素治療頸部肌張力障礙的適應(yīng)證[25]。自此，神經(jīng)科領(lǐng)域中的學(xué)者們逐漸將其應(yīng)用于治療多種肌張力障礙性疾病，并取得較好的療效。目前，肉毒素已經(jīng)成為治療眼瞼痙攣、面肌痙攣、Meige綜合征、痙攣性構(gòu)音障礙、痙攣性斜頸等局灶性肌張力障礙的一線藥物，其對原發(fā)性偏側(cè)面肌痙攣及Meige綜合征的癥狀改善率可達75%以上，對Meige綜合征的眼瞼痙攣型效果尤為顯著[3,26]。

3.2 其他治療

3.2.1 口服藥物治療 多用于疾病程度較輕，或者是肉毒素、手術(shù)治療的輔助及補充治療。包括抗膽堿能藥物、多巴胺能藥物、γ-氨基丁酸受體激動劑、多巴胺耗竭劑和多巴胺受體阻斷劑等。

抗膽堿能藥物：是抗肌張力障礙療效最佳的口服藥物[22,27]，其治療肌張力障礙的機制為阻斷了乙酰膽堿對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒蕈堿樣作用。該藥可用于原發(fā)及繼發(fā)性肌張力障礙，對于遲發(fā)性肌張力障礙有顯著療效，應(yīng)用時應(yīng)從小劑量起始、緩慢增量，直到達到滿意療效。但劑量依賴性不良反應(yīng)，如口干、嗜睡、記憶力下降等限制了其臨床應(yīng)用[28]。

多巴胺能藥物：有輕微的抗肌張力障礙作用[22]，兒童期發(fā)病的局灶性肌張力障礙者及全身性肌張力障礙，可試驗性應(yīng)用小劑量左旋多巴治療以排除多巴反應(yīng)性肌張力障礙。

多巴胺耗竭劑和多巴胺受體阻滯劑：兩種藥物均有抗肌張力障礙作用，但不同個體療效差異較大，且兩種藥物可誘發(fā)遲發(fā)性肌張力障礙，其不良反應(yīng)有：帕金森綜合征、低血壓等，限制了其在臨床中的廣泛應(yīng)用[22]。

3.2.2 手術(shù)治療 顯微血管減壓術(shù)(Microvascular depression，MVD)：自上世紀70年代開始在臨床應(yīng)用以來，已經(jīng)在世界范圍內(nèi)廣泛開展。其治愈率可達90%，超越了以往的治療手段[3,6,30]，是目前治療原發(fā)性偏側(cè)面肌痙攣最有效的方法[31]。常見的并發(fā)癥為暫時或永久性面神經(jīng)、聽神經(jīng)功能障礙和顱內(nèi)感覺異常[6]。但較高的手術(shù)費、術(shù)后療效不滿意、術(shù)后復(fù)發(fā)(可達20%[6])、術(shù)后并發(fā)癥甚至圍手術(shù)期死亡等仍是患者和醫(yī)生面臨的挑戰(zhàn)。

腦深部電刺激術(shù)(Deep brain stimulation,DBS)：是一種類似于消融的技術(shù)，用于阻斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)核團。隨著相關(guān)技術(shù)的發(fā)展，DBS的治療安全、有效[32-33]，主要適應(yīng)證包括：保守治療無效的原發(fā)性肌張力障礙、遲發(fā)性肌張力障礙及復(fù)雜性頸部肌張力障礙。現(xiàn)已將Meige綜合征納入其適應(yīng)證范圍[25]，DBS治療Meige綜合征的作用靶點主要為雙側(cè)蒼白球，隨訪結(jié)果表明，患者術(shù)后相關(guān)癥狀改善率可達80%以上[34-35]；但成本高、需要高度專業(yè)化的神經(jīng)外科團隊、電極移位等均限制了DBS的臨床應(yīng)用[22]。

3.2.3 針灸治療 針灸治療對原發(fā)性偏側(cè)面肌痙攣的療效不佳，患者會因療效差而中途放棄治療[36]。應(yīng)用針灸治療周圍性面癱時有導(dǎo)致繼發(fā)性面肌痙攣的產(chǎn)生。因此，面肌痙攣患者不宜行針灸治療[37]。對Meige綜合征應(yīng)用針灸治療的研究甚少，故具體療效不明。

3.2.4 射頻療法 射頻療法是通過控制溫度，使神經(jīng)的蛋白質(zhì)凝固變性，從而阻斷了神經(jīng)沖動的傳導(dǎo)。這是一種損壞神經(jīng)的治療方法，因該方法有創(chuàng)且風(fēng)險較大，不是首選[38]。

4 A型肉毒毒素治療原發(fā)性偏側(cè)面肌痙攣及Meige綜合征的研究現(xiàn)狀

4.1 適應(yīng)證 綜合國內(nèi)外文獻可知，A型肉毒毒素治療原發(fā)性偏側(cè)面肌痙攣及Meige綜合征的適應(yīng)證包括：①原發(fā)性偏側(cè)面肌痙攣及Meige綜合征診斷明確；②排除繼發(fā)性病變、沒有面神經(jīng)損傷病史；③曾應(yīng)用藥物、針灸等治療效果不理想；④無手術(shù)意愿或無手術(shù)適應(yīng)證；⑤無肉毒素過敏史、無嚴重全身性疾患等；⑥鑒別診斷明確。

4.2 濃度 目前報道的有關(guān)A型肉毒毒素治療原發(fā)性偏側(cè)面肌痙攣及Meige綜合征的臨床研究中用藥濃度不甚相同，有12.50 U/ml，多數(shù)為25 U/ml或50 U/ml，不同藥物濃度相關(guān)的治療效果和藥物不良反應(yīng)等的差異也較大[39]。研究顯示，低濃度注射后療效維持時間短，短時間內(nèi)需重復(fù)注射，長此以往容易產(chǎn)生耐藥性[3,39-41],因此，高濃度較低濃度更有效，維持時間更長。也有研究稱，不同藥物濃度注射治療后效果及持續(xù)時間并無明顯區(qū)別，反而高濃度注射后不良反應(yīng)的發(fā)生率高于低濃度注射[42]。故目前來看，使用A型肉毒素治療原發(fā)性偏側(cè)面肌痙攣及Meige綜合征的最適濃度尚無定論。

4.3 藥物療效及藥物作用持續(xù)時間 藥效：經(jīng)A型肉毒毒素治療后，原發(fā)性偏側(cè)面肌痙攣及Meige綜合征患者癥狀改善率可達約75%以上[3,26,34,43]。對原發(fā)性偏側(cè)面肌痙攣患者的癥狀改善率甚至可達到90%以上[43]。而對于Meige綜合征而言，眼瞼痙攣型的A型肉毒毒素治療效果比其他兩種類型的Meige綜合征更有效[3,20,26,44]。藥物持續(xù)時間：經(jīng)A型肉毒毒素治療后，患者癥狀改善的潛伏期平均為3～5 d[45-51]。癥狀平均改善持續(xù)時間為3～4個月[39-40,45-47,49-52]，為保證治療效果需重復(fù)進行注射。

4.4 注射位點

4.4.1 原發(fā)性偏側(cè)面肌痙攣 根據(jù)累及的肌群可以選擇上、下眼瞼內(nèi)、外1/3交界處外眥部、眉弓、眉間眼輪匝肌、面部的顴大肌、顴小肌、提上唇鼻翼肌、口輪匝肌、頦肌、咬肌及笑肌[11,53]等部位。如痙攣時伴有耳鳴可增加注射鐙骨肌[1]，如累及頸部可酌情注射頸闊肌?？捎诮?cè)表情肌注射一半劑量肉毒素，以避免面部肌肉不對稱的發(fā)生。

4.4.2 Meige綜合征 參考原發(fā)性偏側(cè)面肌痙攣及根據(jù)臨床分型和受累肌群可選擇上、下眼瞼內(nèi)、外1/3交界處外眥部、眉弓、眉間眼輪匝肌、瞼板肌、面部的顴大肌、顴小肌、提上唇鼻翼肌、口輪匝肌、頦肌、咬肌及笑肌[11,53]。瞼板肌的注射對于眼瞼痙攣型有開大眼裂的作用[1]。

因不同患者的病變部位不同，具體累及肌肉群有差異，故注射部位的選擇差異性較大，注射者應(yīng)根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)制訂不同的治療方案[3]。另外，患者健側(cè)相對應(yīng)重要表情肌部位也要注射肉毒素，劑量為患側(cè)的一半，以避免肉毒素治療后患者出現(xiàn)面部不對稱或表情不自然等現(xiàn)象。為了避免發(fā)生上眼瞼下垂的現(xiàn)象，注射時應(yīng)盡量避開提上瞼肌。

4.5 并發(fā)癥 A型肉毒毒素治療原發(fā)性偏側(cè)面肌痙攣和Meige綜合征，最常見的并發(fā)癥為注射部位紅斑(約為4.9%)，其次依序為眉毛下垂導(dǎo)致皺眉不對稱，上瞼下垂、復(fù)視、眼瞼閉合困難;眼睛疼痛、視物模糊、結(jié)膜充血、眼干等癥狀的發(fā)生率不足1%[18,54]。少部分患者會出現(xiàn)注射部位或其附近的肌無力，使已經(jīng)存在的構(gòu)音障礙和吞咽困難進一步加重[3]。有研究顯示，直接注射顴肌會導(dǎo)致嚴重的面部不對稱，在微笑時尤其明顯；直接注射瞼板肌可能導(dǎo)致眼瞼閉合不全。但上述不良反應(yīng)發(fā)生率很低[55]，一般無需治療，用藥停止或用藥量降低后可自行消失，不會對患者產(chǎn)生嚴重傷害[56]。以上并發(fā)癥可在2～4周恢復(fù)[57]。長期應(yīng)用無明顯并發(fā)癥[3]，也未出現(xiàn)全身型不良反應(yīng)[47]。

4.6 對情緒的影響 已知原發(fā)性偏側(cè)面肌痙攣及Meige綜合征患者普遍存在生活質(zhì)量下降和情緒障礙[11,58]。大部分原發(fā)性偏側(cè)面肌痙攣患者存在恐懼、緊張、急躁和憂慮的心理，甚至因長時間痙攣而導(dǎo)致易怒，以至于出現(xiàn)焦慮、抑郁等情緒問題[11,59]。這些情緒問題可提高原發(fā)性偏側(cè)面肌痙攣的發(fā)生率，進一步引起惡性循環(huán)。會影響近90%的患者的社會功能，導(dǎo)致其失去自信心，與社會隔離[60]，使患者的生活質(zhì)量明顯下降[60-62]。有研究指出，年輕女性更容易出現(xiàn)情緒問題[11,18]，究其原因可能是與痙攣肌肉對外貌有很大影響有關(guān)。盡管原發(fā)性偏側(cè)面肌痙攣及Meige綜合征并不危及生命，但長期間斷的、不自主的眼部、面部肌肉收縮會引起嚴重的視覺和語言障礙[63]，必然會給患者造成一定程度上的生理和心理壓力，甚至對患者的認知、社會行為產(chǎn)生一定的影響。會干擾患者的健康、生活和經(jīng)濟等方面[5,6,11]，造成不小的損失。使用A型肉毒毒素治療可以有效改善痙攣，進一步改善患者社會功能和心理傾向，使焦慮抑郁癥狀顯著減輕[64]，明顯提高患者的生活質(zhì)量[11]。

5 總結(jié)

目前，對A型肉毒毒素治療原發(fā)性偏側(cè)面肌痙攣及Meige綜合征的注射方法、注射部位、藥效持續(xù)時間及并發(fā)癥的研究已經(jīng)很全面；但對藥物使用濃度的研究尚有不足；對注射治療前后患者焦慮抑郁癥狀的改善情況及單次、多次注射治療后對患者情緒影響的研究也不夠深入。但仍可以得出A型肉毒毒素注射治療原發(fā)性偏側(cè)面肌痙攣及Meige綜合征具有起效快、藥效維持時間長、不良反應(yīng)較少、重復(fù)治療效果不下降等優(yōu)點，還可明顯改善患者臨床癥狀和不良情緒,為一種安全有效的治療方法。