李 鵬，高杰清，呂秋影，彭彥平

0 引言

2018年我國老年(≥60歲)人口占總?cè)丝诘?7.9%(2.49億)[1]，估算老年糖尿病患者超過5 000萬，其中95%以上為2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)[2-3]。目前我國老年糖尿病患者的血糖總體控制水平不理想，其血糖達標率低、低血糖風險高、血糖波動性大[4-6]。動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)(Continuous glucose monitoring system，CGMS)可以提供連續(xù)、全面、可靠的全天血糖信息，發(fā)現(xiàn)不易被傳統(tǒng)監(jiān)測方法所探測的隱匿性高血糖和低血糖，在評估血糖波動性和發(fā)現(xiàn)低血糖方面具有獨特的優(yōu)勢[7-10]。持續(xù)胰島素皮下輸注(Continuous subcutaneous insulin infusion，CSII)能最大程度模擬胰島素的生理性分泌模式，具有平穩(wěn)控制血糖、降低低血糖發(fā)生風險、減小血糖波動性的優(yōu)點，尤其適用于血糖波動性大且低血糖發(fā)生風險高的患者[11-12]，已有文獻報道,CSII可以提高兒童和孕婦的血糖控制水平并改善其長期預后[13-14]，但在老年糖尿病患者中尚缺乏相關(guān)研究。本研究旨在應用CGMS評估老年T2DM患者在短期CSII治療前后的血糖控制水平及波動性變化，探討CSII在老年T2DM患者中的應用價值。

1 對象和方法

1.1 研究對象 納入2018年10月至2019年10月在我院住院的老年T2DM患者為研究對象；老年T2DM患者指年齡≥60歲的T2DM患者，包括60歲前診斷和60歲后新發(fā)的T2DM患者。所有研究對象均知情同意并經(jīng)本院醫(yī)學倫理委員會審查通過。

1.1.1 入組標準 年齡≥60周歲；符合《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》中T2DM的診斷標準[3]；入組前3個月未調(diào)整降糖治療藥物。

1.1.2 排除標準 1型糖尿病或特殊類型糖尿??；處于哺乳期或懷孕期的女性；入院隨機血糖>16.7 mmol/L或糖化血紅蛋白(HbA1C)>9.0%；近3個月頻繁發(fā)作低血糖(平均每周發(fā)作低血糖3次或以上)；入組前3個月內(nèi)曾行CSII治療；胰島素過敏；糖尿病急性代謝并發(fā)癥如糖尿病酮癥酸中毒、非酮癥高滲性昏迷、乳酸酸中毒；嚴重的糖尿病慢性并發(fā)癥如Wagner分級2級或以上的糖尿病足病、增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變、CKD分期3期及以上的糖尿病腎臟病患者；合并急慢性感染、嚴重心腦血管疾病、免疫系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤或其他內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病者；依從性差，不能配合本研究者。

1.2 方法

1.2.1 一般臨床資料的采集 所有研究對象均于入院當日由專職護士常規(guī)方法測量身高、體重，計算體重指數(shù)(Body mass index，BMI)；詳細詢問并記錄糖尿病病程、院外降糖治療方案、自我血糖監(jiān)測情況及伴發(fā)疾病等臨床資料；禁食8～12 h后于次日清晨空腹采集靜脈血，檢測空腹靜脈血糖、HbA1C、空腹胰島素、空腹C肽等生化指標。以上指標的測定均由我院檢驗科中心實驗室完成，采取統(tǒng)一的檢驗質(zhì)量控制標準。

1.2.2 CSII治療前血糖控制情況 所有研究對象入院后均行糖尿病宣教，分別請營養(yǎng)師、康復師給予規(guī)范的飲食、運動指導，并由病房護士監(jiān)督執(zhí)行；入組前3 d維持院外降糖治療方案，同時佩戴CGMS，記錄血糖控制水平及波動性指標(評估指標)作為基線水平。

1.2.3 短期CSII治療后血糖控制情況 入院第4天開始停用原降糖藥物并啟動CSII治療，胰島素起始劑量為0.3～0.5 U/kg，根據(jù)每日指血血糖監(jiān)測結(jié)果調(diào)整胰島素劑量；CSII治療2周后再次佩戴CGMS并記錄上述指標，分別比較CSII治療前后各指標的差異。

1.2.4 評估指標 采用美國美敦力CGM儀(MMT-712EWS)，通過葡萄糖傳感器監(jiān)測皮下組織間液的葡萄糖濃度而反映血糖水平。所有研究對象每次佩戴CGM儀72 h，通過CGM儀配套軟件下載CGM數(shù)據(jù)并進行分析[15-19]。①平均血糖水平(Mean blood glucose，MBG)：CGM監(jiān)測期間血糖的平均值；②血糖達標時間(Time in range，TIR)：CGM監(jiān)測期間3.9 mmol/L<血糖<10 mmol/L的時間百分比；③低血糖曲線下面積(Area under the hypoglycemic curve，AUC3.9)：血糖≤3.9 mmol/L的曲線下面積；④高血糖曲線下面積(Area under the hyperglycemia curve，AUC10.0)：血糖≥10.0 mmol/L的曲線下面積；⑤平均血糖波動幅度(Mean amplitude of glycemic excursion，MAGE)：去除所有幅度未超過1個標準差的血糖波動后，根據(jù)第1個有效波動的方向計算血糖波動幅度而得到的平均值；⑥血糖標準差(Standard deviations of blood glucose，SDBG)：CGM監(jiān)測期間血糖的標準差；⑦血糖變異系數(shù)(Coefficient of variation of blood glucose，CVBG)：CGM監(jiān)測期間血糖的變異系數(shù)；⑧最大血糖波動幅度(Largest amplitude of glycemic excursion，LAGE)：CGM監(jiān)測期間日內(nèi)最大和最小血糖值之差；⑨日間血糖平均絕對差(Mean of daily differences，MODD)：連續(xù)完整48 h內(nèi)相對應血糖值間相減所得差的絕對值的平均水平。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料 本研究共入組老年T2DM患者39例，其中單純口服藥物治療18例(46.15%)，口服藥物聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素治療9例(23.08%)，口服藥物聯(lián)合預混胰島素治療7例(17.95%)，單純預混胰島素治療5例(12.82%)。入組研究對象的年齡(66.38±6.52)歲，BMI(26.01±4.07)kg/m2，糖尿病病程(7.62±6.67)年，空腹靜脈血糖(10.33±2.45)mmol/L，HbA1C 7.74%±0.89%，空腹胰島素(2.95±1.37)μU/ml，空腹C肽(2.51±1.45)ng/ml。

2.2 CSII治療前后血糖控制情況比較

2.2.1 血糖控制水平分析 與CSII治療前相比，CSII治療后MBG明顯下降、TIR顯著增加，差異均有統(tǒng)計學意義(t=8.91,P<0.01;t=-5.98，P<0.01)；CSII治療前有2例研究對象發(fā)生低血糖，共發(fā)生低血糖事件3次，低血糖曲線下面積AUC3.9為(0.37±0.81)h·mmol/L，CSII治療后未發(fā)生低血糖事件(AUC3.9=0)，差異有統(tǒng)計學意義(Z=2.69，P<0.01)；CSII治療前后高血糖曲線下面積AUC10.0比較，差異有統(tǒng)計學意義(Z=5.24，P<0.01)。見表1。

表1 持續(xù)胰島素皮下輸注治療前后血糖控制水平比較

2.2.2 血糖波動性分析 CSII治療后各研究對象的血糖波動性指標MAGE、SDBG、CVBG、LAGE、MODD均較CSII治療前顯著減小，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表2。

表2 持續(xù)胰島素皮下輸注治療前后血糖波動性的比較

3 討論

隨著我國人口老齡化的快速進展，預計到2050年我國老年人口比例將超過30%，其中20%以上的老年人為T2DM患者，屆時老年患者將成為糖尿病的主要人群。然而目前我國老年T2DM患者的知曉率、診斷率、治療率很低，大部分老年T2DM患者已有嚴重并發(fā)癥或合并癥，其血糖控制困難且低血糖風險高、危害大[6,20-25]，總體血糖控制情況不理想。為老年糖尿病患者提供安全有效、針對性強而又便于操作的降糖治療方案，對優(yōu)化老年患者血糖管理具有積極的作用。CSII通過持續(xù)皮下輸注胰島素，并采用人工智能控制以最大程度模擬胰島素的生理性分泌模式，可以明顯改善糖尿病患者的血糖控制，被國內(nèi)外眾多指南所推薦[3,6,11-12]。本研究以CGMS為血糖監(jiān)測手段，通過搜集并評價CSII治療前后各研究對象的全天血糖信息，發(fā)現(xiàn)老年T2DM患者經(jīng)短期CSII治療后血糖達標率明顯升高、血糖波動性顯著減小，同時不增加低血糖風險，達到了理想的血糖控制效果。

老年T2DM患者多伴有高血壓、血脂異常等心腦血管危險因素，盡快控制血糖達標可以減少多重危害疊加對機體的損害，爭取長期臨床獲益。本研究發(fā)現(xiàn)，各研究對象經(jīng)2周CSII治療后，其MBG由(9.85±2.30)mmol/L降低到(8.27±1.79)mmol/L，降幅達16.04%，同時高血糖曲線下面積AUC10.0減少69.97%，推測HbA1C由8.0%左右下降至約7.0%[10],達到國內(nèi)外指南推薦的老年T2DM患者血糖控制目標[3,6,26]。TIR作為評估血糖控制水平的有效指標，與糖尿病微血管并發(fā)癥的風險密切相關(guān)[19,27]。本研究提示，CSII治療后，研究對象的TIR增幅高達22.55%，推測糖尿病視網(wǎng)膜病變進展的危險率減少62.82%、微量白蛋白尿進展的危險率減少48.98%[28]。本研究同時觀察到，由于各試驗對象均采用CSII治療，其從接受降糖方案調(diào)整到血糖控制達標的間隔時間比本院同期其他T2DM患者有所減少。論及老年T2DM患者血糖控制的同時，“低血糖風險”因其對機體嚴重且持久的損害而備受關(guān)注[20-21]。本研究中，各研究對象在CSII治療前采取常規(guī)降糖治療方案時，共發(fā)生低血糖事件3次，而在啟用CSII治療后，未再監(jiān)測到低血糖事件。以上結(jié)果表明，對于老年T2DM患者，CSII治療在控制血糖更快、更好達標的同時，有著良好的安全性。

血糖波動性指血糖在其高值和低值間變化動蕩的非穩(wěn)定狀態(tài)，參與糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生及進展，是影響糖尿病血糖控制狀態(tài)的重要指標。系列研究證實，即使是HbA1c控制良好的T2DM患者，血糖波動性的增加同樣會顯著增加糖尿病慢性并發(fā)癥，如視網(wǎng)膜病變、微量白蛋白尿以及心腦血管事件的風險[29-31]。本研究結(jié)果顯示，各研究對象在CSII治療后，MAGE、SDBG、CVBG、LAGE、MODD等血糖波動性指標均明顯下降，提示CSII能顯著降低老年T2DM患者的血糖波動性，對改善其最終臨床結(jié)局具有重要的積極作用。

綜上所述，與常規(guī)降糖治療方案相比，經(jīng)短期CSII治療后，老年T2DM患者的平均血糖水平更低、血糖達標時間更長，在兼顧血糖控制良好的同時，能顯著降低低血糖風險、減小血糖波動性。相對于我院同期未應用CGMS的T2DM患者，本研究對象不僅血糖水平更加平穩(wěn)、血糖控制達標率更高，其總體住院時間亦呈縮短趨勢。通過CGMS對各研究對象全天血糖瞬息波動的“全景式”描述，有助于臨床醫(yī)生根據(jù)個體血糖特點優(yōu)化治療策略，以在更短的時間內(nèi)提供更佳的降糖方案，進而改善糖尿病患者的血糖控制，減少住院時間。但是本研究受入組人群來源和樣本量的限制，未能對各研究對象在CSII治療前的降糖治療方案進行分層分析，對CSII治療期間的飲食、運動情況亦未能完全標準化，同時沒有充分考慮入選病例的合并癥及其治療情況，結(jié)果可能會產(chǎn)生偏倚，結(jié)論仍需要大規(guī)模前瞻性臨床試驗和臨床研究證實。