趙思邈，姜德春，王雅葳，李曉玲*

0 引言

癲癇是一種常見(jiàn)的慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病[1-2]。兒童癲癇的發(fā)病率約為成人的2倍[3]?？诜拱d癇藥物是大多數(shù)癲癇患兒的首選治療方法[4]。丙戊酸鈉(Valproate,VPA)是全面強(qiáng)直-陣攣發(fā)作、強(qiáng)直發(fā)作、陣攣發(fā)作、肌陣攣發(fā)作和失張力發(fā)作等多種發(fā)作類型的唯一初始單藥治療首選藥物[5]，臨床應(yīng)用廣泛。目前已有口服液、緩釋片、普通片等多種劑型。神經(jīng)精神藥理學(xué)與藥物精神病學(xué)協(xié)會(huì)(AGNP)的藥物治療監(jiān)測(cè)指南(2011版)[6]中指出，VPA治療過(guò)程中應(yīng)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)(Therapeutic drug monitoring,TDM)，其推薦級(jí)別為“1級(jí)(強(qiáng)烈推薦)”。實(shí)際臨床工作中，影響VPA血藥濃度的因素有很多，醫(yī)生對(duì)VPA劑型的選擇更是存在許多不確定性。本文通過(guò)收集我院癲癇患兒VPA血藥濃度監(jiān)測(cè)情況，初步分析VPA劑型對(duì)血藥濃度的影響，以期為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2018年11月1日至2019年6月30日于我院兒科進(jìn)行VPA血藥濃度監(jiān)測(cè)的病例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟癲癇及綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)，癲癇診斷明確；②年齡≤14周歲；③服用丙戊酸鈉緩釋片或口服液，連續(xù)用藥至少5 d；④送檢血樣為合格血樣(VPA達(dá)到穩(wěn)態(tài)，清晨服藥前空腹采集靜脈血測(cè)定血藥濃度)。排除標(biāo)準(zhǔn)：病例資料不完整的患者。

1.2 藥品 丙戊酸鈉緩釋片(0.5 g)，賽諾菲(杭州)制藥有限公司；丙戊酸鈉口服溶液(12 g∶300 ml)，賽諾菲(杭州)制藥有限公司。

1.3 血樣收集與測(cè)定 患兒服用VPA達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度后(5～7 d)，取清晨空腹服藥前靜脈血4 ml測(cè)定血藥谷濃度。檢測(cè)儀器為雅培i2000SR免疫化學(xué)發(fā)光儀。

1.4 資料收集 收集符合入排標(biāo)準(zhǔn)的患者信息。從住院病歷、門(mén)診血藥濃度審核單中獲取以下信息：①性別、年齡、身高、體重等資料；②VPA劑型、用法用量、合并用藥、末次服藥時(shí)間、采血時(shí)間、血藥濃度測(cè)定結(jié)果。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 本研究共納入癲癇患兒654例，共測(cè)定1 142例次血藥濃度。所有患兒中男416例(63.61%)，共測(cè)定748例次(65.50%)血藥濃度，女238例(36.39%)，共測(cè)定394例次(34.50%)血藥濃度，男女比例約為1.75∶1。平均年齡7(5,9)歲。最小年齡5個(gè)月，最大年齡14周歲。體重26.0(19.5,35.0)kg，身高125(110,140)cm，日劑量620(480,750)mg，平均血藥濃度(67.71±18.03)μg/ml。

2.2 VPA血藥濃度分布 654例患者共進(jìn)行了1 142例次VPA谷濃度測(cè)定，血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果在9.18～129.65 μg/ml之間，平均血藥濃度為(67.71±18.03)μg/ml。根據(jù)《中華人民共和國(guó)·臨床用藥須知》(2010版)規(guī)定：血清VPA有效濃度范圍是50～100 μg/ml,1 142例次血藥濃度監(jiān)測(cè)中，血藥濃度低于治療窗范圍的占15.85%，高于有效濃度范圍內(nèi)的占3.59%。見(jiàn)表1。

表1 血清VPA血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果分布

2.3 VPA血藥濃度達(dá)標(biāo)相關(guān)因素Logistic回歸分析 以血藥濃度為因變量，以年齡、性別、劑型、公斤體重日劑量、合并用藥(肝藥酶誘導(dǎo)劑)為自變量，根據(jù)二元Logistic回歸分析的要求對(duì)自變量進(jìn)行賦值，見(jiàn)表2。結(jié)果表明，劑型、公斤體重日劑量對(duì)丙戊酸鈉血藥濃度有顯著影響(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表2 Logistic回歸分析自變量賦值

表3 二元Logistic回歸分析結(jié)果

2.4 VPA口服液和VPA緩釋片與VPA血藥濃度的相關(guān)性 口服液組、緩釋片組、口服液和緩釋片聯(lián)用組(聯(lián)用組)的平均血藥濃度比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 不同丙戊酸鈉給藥方案與丙戊酸血藥濃度的相關(guān)性

2.5 VPA不同劑型給藥方案日劑量情況 目前,說(shuō)明書(shū)推薦的常規(guī)給藥劑量為20～30 mg/kg，口服液組、緩釋片組、聯(lián)用組每公斤體重給藥日劑量情況見(jiàn)表5。緩釋片組、聯(lián)用組超劑量用藥人數(shù)較少，三組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.37)。

表5 不同劑型給藥方案VPA用藥劑量比較[例(%)]

2.6 不同VPA劑型給藥方案癲癇發(fā)作控制情況比較 各給藥方案下癲癇發(fā)作控制(無(wú)發(fā)作)和未得到控制(有發(fā)作)情況如表6所示。聯(lián)用組無(wú)發(fā)作患者比例最高(69.23%)，其次為緩釋片組(66.10%)和口服液組(56.24%)，三組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表6 不同劑型給藥方案療效比較[例(%)]

3 討論

3.1 VPA血藥濃度監(jiān)測(cè)情況分析 本研究收集了8個(gè)月的兒童VPA血藥濃度監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，共計(jì)654例患兒測(cè)定了1 142例次血藥濃度。與國(guó)內(nèi)許多文獻(xiàn)報(bào)道相比較，我院就診的癲癇患兒數(shù)量較多。同時(shí)，患兒年齡最小為0.5歲，最大14周歲，年齡跨度范圍廣。本研究入組患者男女比例為1.75∶1，與國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道的男女比例相近[7-8]。因此，本研究結(jié)果可信，具有一定的代表性和外推性。根據(jù)《中華人民共和國(guó)·臨床用藥須知》(2010版)規(guī)定：血清VPA有效血藥濃度范圍是50～100 μg/ml。1 142例次血藥濃度監(jiān)測(cè)中，920例次血藥濃度結(jié)果在有效濃度范圍內(nèi)，占比80.56%，血藥濃度達(dá)標(biāo)率較高。與VPA治療窗較寬、按照20～30 mg/(kg·d)經(jīng)驗(yàn)性給藥后血藥濃度達(dá)標(biāo)率較高有關(guān)。而在臨床實(shí)際工作中，醫(yī)生通常會(huì)為每個(gè)患兒確定最合適的目標(biāo)血藥濃度，即進(jìn)一步縮小治療窗。因此，許多患兒即使已達(dá)公認(rèn)的VPA治療窗(50～100 μg/ml)，仍然需要進(jìn)一步調(diào)整劑量以獲得最佳濃度和療效。

作為我國(guó)兒童使用最多的抗癲癇藥物，VPA生物利用度高,蛋白結(jié)合率高，相同給藥劑量下個(gè)體間血藥濃度差異很大，體內(nèi)清除率的變異度在13.4%～35.0%之間[9]。兒童作為特殊的群體，生理功能變化快、個(gè)體差異大，藥物代謝過(guò)程更加復(fù)雜多變。雖然血藥濃度不是決定臨床療效的唯一因素，但通過(guò)優(yōu)化血藥濃度調(diào)整可以在一定程度上改善癲癇治療的臨床結(jié)局[10]。因此，評(píng)價(jià)VPA血藥濃度監(jiān)測(cè)現(xiàn)狀，分析影響VPA血藥濃度的因素對(duì)抗癲癇藥物的個(gè)體化治療有重要的臨床意義。在藥師服務(wù)模式轉(zhuǎn)變的背景下，臨床藥師應(yīng)充分發(fā)揮專業(yè)優(yōu)勢(shì)，從藥學(xué)的角度關(guān)注VPA藥物選擇和劑量調(diào)整，為臨床提供合理、精準(zhǔn)的藥學(xué)建議。

3.2 VPA日劑量與血藥濃度的關(guān)系 血藥濃度受給藥劑量、年齡、體重、VPA劑型、白蛋白水平、基因型、合并用藥等多種因素的影響[11-15]。本研究多因素回歸分析結(jié)果顯示，公斤體重日劑量和丙戊酸鈉劑型是影響我院癲癇患兒血藥濃度的主要因素。日劑量是影響VPA血藥濃度的重要因素之一，血藥濃度隨給藥劑量的增加而增加，雖然二者顯示出正相關(guān)性，但并非呈線性關(guān)系[16]。這也是VPA血藥濃度個(gè)體差異大的原因之一。近年來(lái)，隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的推廣，基于TDM的個(gè)體化給藥方式應(yīng)運(yùn)而生。但TDM僅能為藥物劑量調(diào)整提供定性建議，能量化個(gè)體差異的群體藥代動(dòng)力學(xué)和藥物基因組學(xué)有望為臨床抗癲癇藥物治療提供更加個(gè)體化的、精確的用藥指導(dǎo)。

3.3 VPA劑型對(duì)血藥濃度的影響 Logistic回歸結(jié)果顯示，使用不同劑型給藥方案對(duì)患兒血藥濃度的影響有顯著性差異。目前臨床常用的丙戊酸鈉劑型有口服液、緩釋片、普通片3種。由于我院服用VPA普通片兒童較少，故本研究未納入服用VPA普通片的患者。本研究涉及的患兒用藥方案有單用緩釋片、單用口服液以及口服液和緩釋片聯(lián)合使用3種。我院17.08%的患者采用口服液與緩釋片聯(lián)合服用的方式。聯(lián)合組的VPA血清谷濃度較高，臨床療效優(yōu)于單用一種劑型的患者，癲癇得到控制(無(wú)發(fā)作)比例最高。

不同劑型在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄過(guò)程不同，對(duì)穩(wěn)態(tài)谷濃度影響較大。醫(yī)生臨床經(jīng)驗(yàn)、患兒年齡、依從性等均會(huì)影響劑型的選擇。同時(shí)，不同劑型各有優(yōu)劣。緩釋片因其特殊工藝能夠減少血藥濃度波動(dòng)、維持更穩(wěn)定的血藥濃度[17]，相比口服液而言在藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)方面都有一定的改善[18]。但VPA緩釋片僅能以0.25 g的梯度調(diào)整劑量，這在一定程度上增加了不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。臨床有時(shí)為了防止不良反應(yīng)的發(fā)生不進(jìn)行加量，導(dǎo)致血藥濃度略低于理想范圍，癲癇控制不佳。VPA口服液劑型更適用于不能整片吞咽藥品的嬰幼兒。同時(shí)，相比緩釋片而言，口服液可以進(jìn)行更加精確的劑量調(diào)整，避免劑量增減過(guò)快導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生或治療不足的現(xiàn)象。但口服液在體內(nèi)峰谷現(xiàn)象明顯，單次用量大時(shí)更易產(chǎn)生胃腸道刺激，部分患者只能選擇每日3次給藥的方式以減少不良反應(yīng)。在臨床實(shí)際工作中，醫(yī)生常根據(jù)患者個(gè)體情況選用不同的劑型給藥。但目前臨床多采用單一劑型的方式進(jìn)行治療。國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)中，沒(méi)有將VPA緩釋片和口服液聯(lián)合應(yīng)用的報(bào)道。我院癲癇患兒中，近1/5的兒童采用VPA緩釋片和口服液聯(lián)合使用的方式。Leppik等[18]指出，最佳的藥物治療目標(biāo)是治療藥物在人體內(nèi)能在較長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)保持穩(wěn)定和適當(dāng)?shù)难帩舛?。兩種劑型聯(lián)合使用的方式既可保持體內(nèi)長(zhǎng)時(shí)間、穩(wěn)定的血藥濃度，又能達(dá)到理想的谷濃度。在不良反應(yīng)方面，還能夠避免口服液藥量過(guò)大帶來(lái)的胃腸道不適。在臨床給藥方案設(shè)計(jì)時(shí)，也能夠利用口服液進(jìn)行精確的劑量調(diào)整，實(shí)現(xiàn)了二者的優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)。在臨床可獲得更高的血藥濃度，在控制癲癇發(fā)作方面效果更好。由此可見(jiàn)，劑型對(duì)VPA血藥濃度影響較大，同時(shí)，緩釋片聯(lián)合口服液的精準(zhǔn)給藥模式能夠?qū)崿F(xiàn)更大的臨床獲益。

3.4 臨床藥師在藥物治療中的作用 近年來(lái)，隨著臨床藥師數(shù)量的增加，藥學(xué)干預(yù)的數(shù)量和質(zhì)量不斷提升，藥師已成為醫(yī)療團(tuán)隊(duì)中重要的一員。單純的醫(yī)囑審核與處方點(diǎn)評(píng)已不能滿足臨床實(shí)踐需求，醫(yī)藥聯(lián)合門(mén)診、藥學(xué)會(huì)診等創(chuàng)新服務(wù)模式逐漸得到肯定與發(fā)展。在臨床工作中，藥師應(yīng)充分整合、利用專業(yè)知識(shí)，從藥學(xué)的角度實(shí)施專業(yè)干預(yù)，提升藥學(xué)服務(wù)質(zhì)量。藥物劑型的選擇、不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)、藥物相互作用的干預(yù)等都是藥學(xué)干預(yù)的重要內(nèi)容。黃珊等[19]對(duì)臨床藥師和住院醫(yī)生采集患者用藥史的情況進(jìn)行了分析，研究結(jié)果顯示，臨床藥師對(duì)患者藥物劑型相關(guān)信息的采集方面優(yōu)于住院醫(yī)生，表明醫(yī)生對(duì)藥物劑型的關(guān)注程度相對(duì)不足。李志誠(chéng)等[20]對(duì)1例老年癲癇合并重癥肺炎患者進(jìn)行了藥學(xué)干預(yù)，根據(jù)患者情況調(diào)整了VPA劑型和抗生素的選擇，避免了緩釋片鼻飼導(dǎo)致血藥濃度驟然增加和VPA與碳青酶烯類抗生素的相互作用。對(duì)于兒科患者來(lái)說(shuō)，劑型的選擇和劑型相關(guān)用藥教育更為重要，包括顆粒劑、散劑、口服液、泡騰片、特殊吸入裝置等。兒童熱性驚厥的治療需要兒科醫(yī)生和臨床藥師的共同合作[21]。在藥學(xué)工作者從調(diào)劑走向臨床的大趨勢(shì)下，臨床藥師應(yīng)為臨床提供專業(yè)的藥學(xué)知識(shí)，從而在藥物治療的過(guò)程中發(fā)揮不可替代的作用。

3.5 局限性 首先，本研究中三組人數(shù)不均衡，可能為結(jié)果帶來(lái)一定的偏倚。第二，本研究為回顧性研究，關(guān)于療效指標(biāo)未收集到具體發(fā)作次數(shù)，因此只能按照“有發(fā)作”與“無(wú)發(fā)作”進(jìn)行定性分析，無(wú)法量化臨床療效。

4 小結(jié)

抗癲癇藥物的臨床應(yīng)用中，大多根據(jù)發(fā)作類型、年齡、體重等選擇藥物，對(duì)劑型的考慮較少。本研究結(jié)果提示，劑型是影響丙戊酸鈉血藥濃度的重要因素之一。同時(shí)，口服液和緩釋片聯(lián)合使用的方式既能維持理想的血藥濃度，又可實(shí)現(xiàn)劑量的精確調(diào)整，在血藥濃度調(diào)整、控制癲癇發(fā)作方面更具優(yōu)勢(shì)。臨床藥師應(yīng)結(jié)合患者情況，發(fā)揮藥學(xué)專業(yè)特色，提出個(gè)體化的用藥方案，指導(dǎo)臨床合理用藥。