潘旭旭,王 弘

0 引言

免疫性血小板減少癥(ITP)是多種免疫細(xì)胞及效應(yīng)分子參與導(dǎo)致血小板破壞增多或生成不足的疾病統(tǒng)稱[1-2]，定義為血小板計(jì)數(shù)<100×109/L，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢[3-4]。對現(xiàn)有ITP治療無反應(yīng)的患者往往復(fù)發(fā)頻繁,不良反應(yīng)嚴(yán)重,生存質(zhì)量差,因此,仍然需要新的策略來改善ITP患者的預(yù)后。長春新堿是一種傳統(tǒng)的免疫抑制劑,因其具有抑制巨噬細(xì)胞吞噬作用而被應(yīng)用于ITP治療[5-7]，且費(fèi)用低廉，其不良反應(yīng)包括輕度的、可逆的周圍神經(jīng)病變和罕見的中性粒細(xì)胞減少癥。本文回顧性研究長春地辛在ITP中的療效，探討其適應(yīng)證。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集我院2015年1月至2019年5月收治的原發(fā)性ITP患者30例，根據(jù)病程持續(xù)時(shí)間將ITP分為3型：新診斷(ND),病程≤3個(gè)月；持續(xù)性ITP(P)，病程為3～12個(gè)月；慢性ITP(C)，病程>12個(gè)月。

納入標(biāo)準(zhǔn):①ITP診斷符合兒童原發(fā)性免疫性血小板減少癥診療規(guī)范(2019年版)診斷標(biāo)準(zhǔn)：血小板<100×109/L[8]；②至少一種常規(guī)治療(糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白)失敗；③注射至少一次長春地辛(VDS)；④骨髓檢查：巨核細(xì)胞增多或正常，伴成熟障礙，符合ITP骨髓象。排除標(biāo)準(zhǔn):潛在的免疫系統(tǒng)疾病、淋巴增生性疾病和急性病毒感染等導(dǎo)致的繼發(fā)性血小板減少。

1.2 治療方法 長春地辛(杭州民生藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào):國藥準(zhǔn)字 H20057028，規(guī)格:1 mg) 1～4 mg，靜脈滴注，每周 1 次，共2～4 次，治療期間密切觀察患者臨床出血表現(xiàn)。

1.3 療效標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)2012年成人原發(fā)免疫性血小板減少性紫癜診斷與治療中國專家共識(shí)擬定的療效判斷標(biāo)準(zhǔn)[9]：①完全反應(yīng)：治療后血小板升至100×109/L，無出血癥狀；②有效：治療后血小板升至30×109/L或比基礎(chǔ)血小板計(jì)數(shù)增加 2 倍，無出血癥狀；③無效：治療后血小板低于 30×109/L或計(jì)數(shù)增加不到基礎(chǔ)值的 2 倍，有出血癥狀。在定義完全反應(yīng)或有效時(shí)，應(yīng)至少檢測 2 次，其間至少間隔7 d。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 治療有效：患兒無出血癥狀，血小板計(jì)數(shù)較基礎(chǔ)值增加2倍以上或>30×109/L；治療無效：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié)果

30例患者有效16例(53.3%)，無效14例(46.7%)，所有患者均曾接受過至少一種治療方案。

2.1 兩組患者一般資料比較 長春地辛治療有效組和無效組抗核抗體陽性率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組患者性別構(gòu)成、年齡、病程、既往對丙球或(和)激素治療無效等臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較

2.2 兩組患者治療前單核細(xì)胞計(jì)數(shù)及血小板參數(shù)比較 兩組患者治療前有效組血小板寬度17.42%±3.87%、大血小板比率43.40%±9.22%,無效組血小板寬度12.04%±3.63%、大血小板比率30.44%±10.81%,組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在治療前，兩組單核細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前單核細(xì)胞計(jì)數(shù)及血小板參數(shù)比較

2.3 兩組患者在骨髓增生程度及巨核細(xì)胞數(shù)量方面比較 30例患者中，3例骨髓像缺失，27例ITP患者，骨髓增生明顯活躍19例(70.4%),增生活躍8例(29.6%),兩組患者骨髓增生程度及巨核細(xì)胞數(shù)量比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見表3。

表3 兩組患者骨髓增生程度及巨核細(xì)胞數(shù)量比較

2.4 兩組患者骨髓粒細(xì)胞及有核紅細(xì)胞比較 兩組患者骨髓粒細(xì)胞及有核紅細(xì)胞比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表4 兩組患者髓粒細(xì)胞及有核紅細(xì)胞比例比較

3 討論

ITP是一種自身免疫性疾病，其特征是自身免疫介導(dǎo)的血小板破壞和血小板生成受損，巨噬細(xì)胞是ITP發(fā)展中的必需細(xì)胞。一方面，作為一種抗原呈遞細(xì)胞(APC)，巨噬細(xì)胞引發(fā)一系列反應(yīng)，持續(xù)刺激B細(xì)胞的增殖和活化，導(dǎo)致血小板生成障礙；另一方面，巨噬細(xì)胞是血小板破壞的最終執(zhí)行者，可以吞噬Fc受體介導(dǎo)的血小板，激活補(bǔ)體系統(tǒng)，導(dǎo)致血小板持續(xù)破壞[10]。Feng等[11]發(fā)現(xiàn)，ITP患者脾臟和外周血中經(jīng)典活化巨噬細(xì)胞比例明顯高于健康人群。長春地辛可以與微管蛋白結(jié)合并抑制巨噬細(xì)胞的吞噬作用[12-13]，減少血小板破壞，同時(shí)可刺激巨核細(xì)胞促進(jìn)血小板的生成。

骨髓為巨核細(xì)胞分化成熟的主要場所，骨髓造血微環(huán)境的穩(wěn)態(tài)維持尤為重要，其中任何一個(gè)調(diào)節(jié)因素發(fā)生改變或異常均對血小板生成產(chǎn)生顯著影響[14]。本研究表明，有效組PDW、P-LCR顯著高于無效組，抗核抗體陰性緩解率高于陽性組，而兩組骨髓巨核細(xì)胞數(shù)量比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，機(jī)制是抗血小板自身抗體能夠與巨噬細(xì)胞上表達(dá)的Fcγ受體結(jié)合，刺激自身反應(yīng)的T細(xì)胞，從而啟動(dòng)各種免疫反應(yīng)引發(fā)血小板破壞[10，15]。另外，自身抗體與巨核細(xì)胞結(jié)合抑制其成熟，還可影響血小板生成素(TPO)驅(qū)動(dòng)血小板生成,不能使血小板水平正?；痆10，14，16]，使PDW、P-LCR升高，成熟度下降。長春地辛可早期破壞巨噬細(xì)胞，從免疫上游中止其反應(yīng)，降低抗原提呈效應(yīng)，抑制抗血小板抗體的產(chǎn)生，從而逐漸減少自身抗體的數(shù)量和致敏性，使血小板計(jì)數(shù)長期穩(wěn)定，療效長期維持。

治療無效組常合并抗核抗體陽性，考慮治療失敗與自身免疫失耐受有關(guān)。自我耐受的喪失是ITP發(fā)展的核心：自身反應(yīng)性克隆擴(kuò)增、親和力成熟、抗原決定簇?cái)U(kuò)散、自身抗體譜的功能多樣化以及記憶性細(xì)胞亞群凋亡障礙等進(jìn)一步使血小板破壞增加。長春地辛主要是抑制免疫系統(tǒng)功能，而不能誘導(dǎo)機(jī)體對自身抗原耐受，所以治療失敗。Semple等[17]首次報(bào)道ITP中CD4+Th細(xì)胞存在缺陷。隨后研究證實(shí)，ITP患者外周血調(diào)節(jié)T細(xì)胞數(shù)量減少，細(xì)胞因子分布異常和Th1/Th2平衡改變[18]。

筆者在研究中發(fā)現(xiàn)，初診的暴發(fā)性ITP患者，尤其是在激素及丙球治療無效的基礎(chǔ)上，對長春地辛有較好的療效并且可獲得完全緩解，可能與抗原的快速清除有關(guān)，避免了抗原持續(xù)刺激引發(fā)體內(nèi)免疫功能紊亂。Audia等[19]也得出同樣結(jié)果。所以早期快速有效治療尤為重要。缺點(diǎn)是患兒例數(shù)較少。

在治療ITP的有效方法中，利妥昔單抗的適應(yīng)證和療效與VCR相似[20-23]，但兩種藥物在經(jīng)濟(jì)上表現(xiàn)出很大反差，所以在激素及丙種球蛋白治療無效或依賴的基礎(chǔ)上，長春地辛是良好的選擇，尤其是針對抗核抗體陰性以及血小板寬度、大血小板比率升高的患者。