田永貴 張 毅 (鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院生物細(xì)胞治療中心，鄭州 450052)

以嵌合抗原受體(chimeric antigen receptor,CAR)T細(xì)胞為代表的細(xì)胞免疫治療手段在腫瘤治療中已經(jīng)取得革命性的進(jìn)展。CAR T細(xì)胞是經(jīng)過基因改造以表達(dá)CAR的自體或異體T細(xì)胞。CAR是融合蛋白，包含識別抗原的單鏈可變區(qū)(single chain fragment variable,scFv)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)信號區(qū)(共刺激信號和CD3ζ)。與TCR不同，CAR以非MHC限制的方式特異性識別腫瘤細(xì)胞上的抗原[1]。CAR T細(xì)胞歷經(jīng)四代，已取得了顯著性的進(jìn)展。第一代CAR僅包含一個(gè)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)域CD3ζ。第二代和第三代CAR是在第一代CAR的基礎(chǔ)上分別加入一個(gè)或兩個(gè)共刺激信號域(例如CD28、OX40和4-1BB)來構(gòu)建[2]。第四代CAR則是進(jìn)一步引入功能性細(xì)胞因子來增強(qiáng)T細(xì)胞的殺傷和擴(kuò)增能力。

2017年，CD19 CAR T細(xì)胞獲得了美國FDA批準(zhǔn)用于白血病和淋巴瘤的治療。至此，CAR T細(xì)胞已經(jīng)在B細(xì)胞惡性腫瘤中發(fā)揮了顯著療效，徹底改變了腫瘤免疫治療領(lǐng)域。然而，由于實(shí)體瘤的免疫抑制性微環(huán)境和抗原異質(zhì)性，CAR T細(xì)胞在實(shí)體瘤的治療中效果欠佳[3]。Lim和June[4]總結(jié)了CAR T細(xì)胞治療的五個(gè)主要挑戰(zhàn)，包括腫瘤抗原的異質(zhì)性、CAR T細(xì)胞浸潤不足、增殖和持久性差、毒性控制以及免疫抑制性的微環(huán)境。這些問題都急需“下一代”CAR 的結(jié)構(gòu)改造來進(jìn)一步提高實(shí)體瘤的治療效果。基因工程技術(shù)的發(fā)展為CAR T細(xì)胞的改造提供了多種途徑，通過靶向多種抗原、過表達(dá)細(xì)胞因子或者趨化因子受體、增強(qiáng)共刺激信號和消除抑制因子等以達(dá)到增強(qiáng)CAR T細(xì)胞功效的目的(圖1)。目前，這些“下一代”CAR T細(xì)胞已在臨床前模型中顯示出令人鼓舞的結(jié)果，在實(shí)體瘤的治療中發(fā)揮潛力。

1 提高CAR T細(xì)胞的抗原識別能力

CAR T細(xì)胞通過識別特異性抗原來靶向腫瘤，抗原的識別是CAR T細(xì)胞發(fā)揮療效的前提。為了避免免疫逃逸，并提高安全性，選擇在腫瘤組織中特異性高表達(dá)的腫瘤相關(guān)抗原作為CAR T細(xì)胞的靶點(diǎn)[5,6]。腫瘤相關(guān)抗原分為5個(gè)類型：分化抗原、過表達(dá)抗原、癌睪抗原(黑色素瘤抗原，MAGE家族)、病毒抗原(HPV、EBV、HBV等)和腫瘤新生抗原(突變抗原)。與血液腫瘤相比，實(shí)體瘤存在抗原異質(zhì)性表達(dá)的特點(diǎn)。CAR T細(xì)胞優(yōu)先殺傷高表達(dá)靶向抗原的腫瘤細(xì)胞，但是可能無法消除較低抗原密度的細(xì)胞[7]。多種研究數(shù)據(jù)表明，CAR T細(xì)胞的治療會(huì)導(dǎo)致靶向抗原的下調(diào)，這是導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)的原因之一[8]。

圖1 基因工程改造“下一代”CAR T細(xì)胞的方法Fig.1 Genetically engineered strategies for "Next Generation" CAR T cellsNote:"Next Generation" CAR T cells enhance potent antitumor properties by gene-editing technology.Multi-target CAR T cells improve antigen recognition and reduce immune escape.CAR T cells equipped with chemokine receptors overcome their poor trafficking to tumor sites.Optimizing costimulatory signals and overexpressing cytokines enhance CAR T cell proliferation and persistence.In addition,manipulating negative regulators in CAR T cells helps to regain the effector response.

研究證實(shí)，靶向單個(gè)抗原的CAR T細(xì)胞造成抗原陰性細(xì)胞的生長，為了解決這種問題，研究者開發(fā)了靶向兩種或者多種不同腫瘤相關(guān)抗原的CAR T細(xì)胞，以提高其對抗原的識別能力，增加療效和安全性，降低腫瘤逃逸的風(fēng)險(xiǎn)[3]。Hegde等[9]設(shè)計(jì)了一種雙靶點(diǎn)CAR T細(xì)胞，他們將HER2抗體的單鏈可變區(qū)(scFv)與IL-13Rα2結(jié)合的IL-13突變蛋白連接在一起，形成串聯(lián)型CAR(TanCAR)胞外域，這種雙特異性TanCAR T細(xì)胞共同識別HER2和IL13Rα2。同單靶點(diǎn)CAR T細(xì)胞相比，TanCAR T細(xì)胞顯示出更好的活化能力，且持久性增加。在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤小鼠模型中，TanCAR T細(xì)胞抗腫瘤活性功能較強(qiáng)，降低抗原逃逸的發(fā)生概率，從而顯著延長了小鼠的生存期[9]。采用類似的方法，Bielamowicz等[10]構(gòu)建了靶向HER2、IL13Rα2和 EphA2三種抗原的三靶點(diǎn)CAR T(Trivalent CAR T)細(xì)胞。這種三靶點(diǎn)CAR T細(xì)胞比雙靶點(diǎn)細(xì)胞更有效，克服了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的抗原異質(zhì)性所導(dǎo)致的免疫逃逸并改善了治療效果。同時(shí)靶向CD19和CD22的CAR T細(xì)胞治療復(fù)發(fā)和難治性B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病(B-ALL)患者，使其達(dá)到長期緩解的狀態(tài)[11]。除CD22外，正在研究的共同靶點(diǎn)還有CD20、CD123和CD133[12-14]。此外，上調(diào)腫瘤相關(guān)抗原的表達(dá)同樣可以提高CAR T細(xì)胞的識別能力。Mei等[15]研究發(fā)現(xiàn)外源添加IL-22可以增加靶點(diǎn)MUC1的表達(dá)，因此，構(gòu)建了表達(dá)IL-22的MUC1 CAR T細(xì)胞，這種改造的CAR T細(xì)胞對MUC1+頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(HNSCC)細(xì)胞的識別能力增強(qiáng)，且能更有效地控制腫瘤生長。

Bielamowicz等研究結(jié)果顯示，與單靶點(diǎn)和雙靶點(diǎn)CAR T細(xì)胞相比，三靶點(diǎn)CAR T細(xì)胞表現(xiàn)出更高的細(xì)胞毒性和更強(qiáng)的細(xì)胞因子釋放能力[9,10]。同時(shí)，多種靶點(diǎn)的結(jié)合增加了CAR T細(xì)胞的潛在脫靶效應(yīng)。因此，多靶點(diǎn)CAR T細(xì)胞的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)及其安全性仍需進(jìn)一步研究。

2 增加CAR T細(xì)胞在腫瘤部位的浸潤

CAR T細(xì)胞必須遷移至腫瘤部位才能有效控制腫瘤的生長。在血液腫瘤中，CAR T細(xì)胞在血液中即可殺傷腫瘤細(xì)胞。但是在實(shí)體瘤中，腫瘤微環(huán)境的低氧、纖維化、豐富的血管和細(xì)胞外基質(zhì)等多種特點(diǎn)，造成CAR T細(xì)胞無法有效歸巢至腫瘤部位，這是實(shí)體瘤中CAR T細(xì)胞療效欠佳的一個(gè)重要因素[16]。腫瘤微環(huán)境中淋巴細(xì)胞浸潤的增加與各種腫瘤的良好預(yù)后密切相關(guān)[17]。目前，大量的研究致力于將低或無免疫原性的“冷腫瘤”轉(zhuǎn)變?yōu)橛忻庖咴缘摹盁崮[瘤”[18]。

趨化因子與其受體的相互作用可以促進(jìn)T細(xì)胞的遷移。CAR T細(xì)胞中過表達(dá)趨化因子受體，可以增加其向高表達(dá)同源配體的腫瘤部位遷移。Jin等[19]構(gòu)建了表達(dá)IL-8受體CXCR1或者CXCR2的CAR T(8R70CAR T)細(xì)胞。在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，卵巢癌和胰腺癌的臨床前模型中，8R70CAR T細(xì)胞顯著增強(qiáng)了腫瘤中T細(xì)胞的浸潤和持久性，誘導(dǎo)了腫瘤的完全消退。Craddock等[20]和Moon等[21]分別在神經(jīng)母細(xì)胞瘤和惡性胸膜間皮瘤中研究過表達(dá)CCR2(CCL2的受體)的CAR T(CCR2-CAR T)細(xì)胞的功能，結(jié)果顯示CCR2-CAR T細(xì)胞的歸巢能力和抗腫瘤活性均顯著增強(qiáng)。此外，在霍奇金腫瘤中過表達(dá)CCR4的CD30-CAR T細(xì)胞增強(qiáng)了其對分泌CCL17和CCL22(CCR4的配體)的Reed-Stemberg細(xì)胞的歸巢[22]。最近，Adachi等[23]構(gòu)建了7×19 CAR T(同時(shí)表達(dá)IL-7和CCL19的CAR T細(xì)胞)，這種表達(dá)趨化因子的CAR T細(xì)胞招募宿主體內(nèi)的DC和T細(xì)胞遷移至腫瘤部位，顯著增強(qiáng)了抗腫瘤功效。

確定合適的趨化因子-趨化因子受體軸是至關(guān)重要的，這需要大量工作來尋找腫瘤中高表達(dá)的特定趨化因子，并在CAR T細(xì)胞上過表達(dá)相應(yīng)的受體。表達(dá)趨化因子受體的CAR T細(xì)胞可以增加其在腫瘤部位的浸潤，但是趨化因子的非特異性可能將T細(xì)胞募至其他位點(diǎn)，產(chǎn)生新的毒性。因此，未來需要從安全性的角度來研究這類CAR T細(xì)胞的改造以規(guī)避這種風(fēng)險(xiǎn)。

3 提高CAR T細(xì)胞的增殖和持久性

T細(xì)胞的增殖和持久性是CAR T細(xì)胞臨床療效的關(guān)鍵預(yù)測指標(biāo)。CAR T細(xì)胞在歸巢至腫瘤部位后，必須要經(jīng)歷擴(kuò)增達(dá)到相對于腫瘤負(fù)荷的適當(dāng)數(shù)量，才能在體內(nèi)消除腫瘤。大量的CAR T細(xì)胞療法的臨床試驗(yàn)報(bào)道了體內(nèi)回輸T細(xì)胞的持久性較差，特別是在實(shí)體瘤中[5]，如何確保體內(nèi)CAR T 細(xì)胞的擴(kuò)增數(shù)量并持續(xù)更長時(shí)間來殺傷腫瘤細(xì)胞，是當(dāng)前CAR T細(xì)胞研究的重點(diǎn)。

3.1共刺激信號的加入及優(yōu)化 CAR的結(jié)構(gòu)可以影響T細(xì)胞的增殖和持久性。第一代CAR T細(xì)胞在腫瘤患者體內(nèi)的持久性不佳，第二代CAR T細(xì)胞的CAR結(jié)構(gòu)增加了一個(gè)共刺激域，大大增強(qiáng)了T細(xì)胞的持久性和抗腫瘤作用[24]。作為CAR結(jié)構(gòu)中廣泛應(yīng)用的兩個(gè)共刺激域，CD28和4-1BB對T細(xì)胞有不同的影響。當(dāng)以CD28為共刺激分子時(shí)，CAR T細(xì)胞顯示出更高的初始抗腫瘤能力，糖酵解和細(xì)胞因子的產(chǎn)生增加，而以4-1BB為共刺激分子的CAR T細(xì)胞顯著增加記憶性T細(xì)胞的擴(kuò)增，氧化磷酸化代謝增加，持久性更高[25,26]。除了已知的共刺激分子以外，其他共刺激信號的加入同樣可以增加CAR T細(xì)胞的增殖和持久性。Lai等[27]將TLR2信號引入CAR T細(xì)胞，TLR2信號增強(qiáng)了CAR T細(xì)胞的增殖，并降低共刺激信號的激活閾值。NKG2D是T細(xì)胞的共刺激受體，其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)依賴于DNAX激活蛋白10(DAP10)。Zhao等[28]將DAP10的胞內(nèi)域引入到第二代CAR M28z中，生成了靶向間皮素的M28z10 T細(xì)胞。DAP10的加入促進(jìn)細(xì)胞因子的產(chǎn)生和記憶性T細(xì)胞的形成，CAR T細(xì)胞的持久性增加。

3.2增加T細(xì)胞活化的第3信號的表達(dá) CAR T細(xì)胞的活化和增殖不僅需要CD3ζ和共刺激域(信號1和2)，還需要細(xì)胞因子的刺激(信號3)，而在腫瘤微環(huán)境中這些細(xì)胞因子表達(dá)能力下調(diào)。因此，可以構(gòu)建細(xì)胞因子過表達(dá)的CAR T細(xì)胞以提供信號3促進(jìn)CAR T細(xì)胞的活化和增殖。多種研究表明，過表達(dá)IL-7、IL-12、IL-15、IL-18和IL-21可以促進(jìn)CAR T細(xì)胞的活性[23，29-32]。然而，這些細(xì)胞因子的表達(dá)可能會(huì)導(dǎo)致毒性的增加。為了解決這一問題，Shum等[33]構(gòu)建了一個(gè)表達(dá)IL-7細(xì)胞因子受體(C7R)的CAR T細(xì)胞，C7R是一個(gè)組成型信號傳導(dǎo)的受體，不需要外源細(xì)胞因子的參與，即可激活下游的STAT5。共表達(dá)C7R的CAR T細(xì)胞增加了T細(xì)胞增殖和存活，增強(qiáng)了抗腫瘤活性。JAK/STAT信號激活由γc家族細(xì)胞因子(如IL-7、IL-15和IL-21)介導(dǎo)，因此，Kagoya等[34]開發(fā)了一種新型的CAR構(gòu)建體，將被截短的IL-2Rβ胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域和結(jié)合STAT3的YXXQ基序整合到共同刺激域中，稱為28-IL2RB-z(YXXQ)CAR，這種CAR T細(xì)胞在抗原結(jié)合后激活JAK/STAT信號傳導(dǎo)，表現(xiàn)出優(yōu)異的增殖能力，促進(jìn)記憶性T細(xì)胞的分化和維持。

4 克服CAR T細(xì)胞的功能障礙

在實(shí)體瘤中，CAR T細(xì)胞歸巢至腫瘤部位不足以達(dá)到預(yù)期的臨床療效。腫瘤的免疫抑制性微環(huán)境和T細(xì)胞的內(nèi)在因素導(dǎo)致CAR T細(xì)胞的效應(yīng)功能逐步喪失，功能障礙的CAR T細(xì)胞無法殺傷腫瘤細(xì)胞[35]。T細(xì)胞的功能受多種因素的調(diào)節(jié)，例如免疫檢查點(diǎn)分子，抑制性細(xì)胞因子，轉(zhuǎn)錄因子，代謝分子和凋亡基因等[36]。目前，越來越多的研究集中在調(diào)節(jié)這些因素以克服CAR T細(xì)胞的功能障礙(T細(xì)胞無能、耗竭、衰老和凋亡)，增強(qiáng)CAR T細(xì)胞的功效。

4.1免疫檢查點(diǎn)分子 CAR T細(xì)胞受到腫瘤微環(huán)境中抑制性免疫檢查點(diǎn)信號的干擾，例如PD-1、CTLA-4、LAG3，這些信號的表達(dá)抑制了T細(xì)胞的殺傷功能，最終導(dǎo)致免疫逃逸。為了解決這種現(xiàn)象，多種強(qiáng)大的基因編輯技術(shù)(CRISPR/Cas9、TALEN和AAV-Cpf1)被用于敲除免疫檢查點(diǎn)分子以逆轉(zhuǎn)CAR T細(xì)胞的耗竭表型，改善其抗腫瘤功能[37-40]。大量研究表明，PD-1的敲除增加了CAR T細(xì)胞浸潤和持久性，增強(qiáng)了腫瘤清除率，并預(yù)防復(fù)發(fā)[38,41-45]。類似地，LAG3或CTLA-4的缺失同樣可以改善CAR T細(xì)胞功能[39,40]。最近，Ren等[46]設(shè)計(jì)了一種可以進(jìn)行多基因編輯的快速有效的CRISPR系統(tǒng)(one-shot CRISPR protocol)，可同時(shí)敲除HLA-Ⅰ、TCR、PD-1和CTLA-4四種基因，以產(chǎn)生PD-1和CTLA-4同時(shí)缺失的通用型CAR T細(xì)胞，這可能會(huì)增強(qiáng)CAR T細(xì)胞的功能。但是，gRNA競爭以及慢病毒的包裝尺寸的限制導(dǎo)致CAR T細(xì)胞的轉(zhuǎn)染效率大大降低。

除了敲除免疫檢查點(diǎn)，顯性負(fù)受體(dominant negative receptor,DNR)和嵌合開關(guān)受體(chimeric switch receptor,CSR)也是克服腫瘤免疫抑制的途徑。PD-1 DNR敲除了PD-1的跨膜區(qū)和胞內(nèi)域，只保留胞外結(jié)合域。這種改造增強(qiáng)了CAR T細(xì)胞分泌細(xì)胞因子的能力和細(xì)胞毒性，顯示出了更有效的腫瘤控制能力[47]。CSR將免疫檢查點(diǎn)分子的胞內(nèi)信號域轉(zhuǎn)換為胞內(nèi)共刺激域，逆轉(zhuǎn)CAR T細(xì)胞中免疫檢查點(diǎn)的抑制作用，將抑制信號轉(zhuǎn)化為激活信號。研究證實(shí)，具有PD-1/CD28的CAR T細(xì)胞其耐受性更強(qiáng)，且顯著提高抗腫瘤活性[48]。CTLA-4/CD28改造的T細(xì)胞也發(fā)揮了類似的作用[49]。

4.2抑制性細(xì)胞因子 腫瘤微環(huán)境還富含免疫抑制性細(xì)胞因子。TGF-β有抑制免疫細(xì)胞的功能，為腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移提供有利的微環(huán)境。為了消除TGF-β對CAR T細(xì)胞的抑制作用，Kloss等[50]和Zhang等[51]設(shè)計(jì)了TGF-βⅡ型的顯性負(fù)受體(dnTGF-βRⅡ)，CAR T細(xì)胞表達(dá)dnTGF-βRⅡ后，在小鼠模型中觀察到這些CAR T細(xì)胞的增殖增加，細(xì)胞因子分泌和體內(nèi)持久性增強(qiáng)，延長了小鼠的生存期。IL-4在多種實(shí)體瘤中表達(dá)水平升高，在促進(jìn)腫瘤進(jìn)展中起關(guān)鍵作用。研究者構(gòu)建了IL-4受體的CSR，將IL-4受體的胞內(nèi)域轉(zhuǎn)化為IL-7受體胞內(nèi)域(4/7 ICR)或IL-21受體胞內(nèi)域(4/21 ICR)。當(dāng)IL-4刺激及抗原識別后，4/7 ICR或4/21 ICR改造的CAR T細(xì)胞表現(xiàn)出強(qiáng)的裂解能力和增殖潛能[52,53]。

4.3轉(zhuǎn)錄因子 轉(zhuǎn)錄因子在T細(xì)胞功能調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要的作用。核受體轉(zhuǎn)錄因子NR4A家族包括NR4A1、NR4A2和NR4A3。腫瘤微環(huán)境中T細(xì)胞PD-1和TIM3的表達(dá)與NR4A受體的激活相關(guān)[54]。Chen等[55]將CAR T細(xì)胞中的3個(gè)NR4A同時(shí)敲除，NR4A缺失的CAR T細(xì)胞顯示PD-1和TIM3表達(dá)水平的下調(diào)，并延長了荷瘤小鼠的生存期。最近，研究表明編碼高遷移率族框蛋白的轉(zhuǎn)錄因子TOX是T細(xì)胞衰竭的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子。Seo等[56]發(fā)現(xiàn)TOX和TOX2在耗竭表型的CAR T細(xì)胞中高表達(dá)。TOX和TOX2雙重敲除的CAR T細(xì)胞抑制性受體表達(dá)減少，細(xì)胞因子產(chǎn)生增加，顯示出了優(yōu)于TOX-/-或TOX2-/-CAR T細(xì)胞的抗腫瘤能力。

4.4其他分子 CAR T細(xì)胞代謝分子及凋亡基因的改造為克服T細(xì)胞的功能障礙提供了另一種策略。二?；视图っ?DGK)是一類分解二?；视?DAG)的酶，有三種同工型，分別是DGKα、DGKδ和DGKζ。DGK的激活可導(dǎo)致TCR下游分子的下調(diào)，可能成為腫瘤治療的潛在靶標(biāo)[57]。Jung等[58]使用CRISPR/Cas9介導(dǎo)CAR T細(xì)胞中DGKα和DGKζ的雙敲除(DGK dKO CAR T)，DGK的缺失增加了TCR信號傳導(dǎo)，增強(qiáng)CAR T細(xì)胞效應(yīng)功能，并顯著誘導(dǎo)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的消退。Fas受體通過與配體(FasL)結(jié)合而誘導(dǎo)凋亡。Ren等[46]對CAR T細(xì)胞進(jìn)行了TCR、HLA-Ⅰ和Fas的三重基因敲除。Fas消融的CAR T細(xì)胞具有抗凋亡作用，并增強(qiáng)了CAR T細(xì)胞的腫瘤控制能力。

5 挑戰(zhàn)與展望

CD19 CAR T細(xì)胞在B細(xì)胞淋巴瘤的患者治療中顯示出空前的臨床成功，這證明了CAR T細(xì)胞在抗腫瘤治療中的巨大潛力。相比之下，CAR T細(xì)胞治療實(shí)體瘤的臨床療效卻不盡人意。腫瘤微環(huán)境和T細(xì)胞的內(nèi)在因素是導(dǎo)致CAR T細(xì)胞療效欠佳的主要原因。研究者運(yùn)用基因工程技術(shù)改造CAR T細(xì)胞以突破這些障礙增加CAR T細(xì)胞功能。靶向多種腫瘤相關(guān)抗原提高CAR T細(xì)胞的識別能力，減少免疫逃逸。過表達(dá)趨化因子受體或趨化因子的CAR T細(xì)胞增加了免疫細(xì)胞在腫瘤部位的聚集，是CAR T細(xì)胞殺傷腫瘤的前提。共刺激信號或T細(xì)胞活化信號3的增加(細(xì)胞因子，細(xì)胞因子受體或其下游途徑的基因表達(dá))實(shí)現(xiàn)了CAR T細(xì)胞的最佳激活，增殖和持久性。敲除或者逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞抑制性因子來克服CAR T細(xì)胞的功能障礙，增強(qiáng)抗腫瘤能力。這些改造的CAR T細(xì)胞表現(xiàn)出了優(yōu)于常規(guī)CAR T細(xì)胞的抗腫瘤能力。迄今為止，對CAR T細(xì)胞的研究更多地集中在增強(qiáng)其功能上，但是，在幾乎所有的臨床試驗(yàn)中，都有不良反應(yīng)(例如細(xì)胞因子釋放綜合征和神經(jīng)毒性)，有些可能是致命的。隨著CAR T細(xì)胞的改造，不良反應(yīng)可能會(huì)增加，因此，CAR T細(xì)胞的毒性控制是一個(gè)不可忽略的問題。此外，目前各種改造策略均表現(xiàn)出控制腫瘤生長的能力，哪種策略或者改造組合是最有效的，仍然需要大量的臨床前模型去檢測。盡管如此，“下一代” CAR T細(xì)胞顯示的優(yōu)越的抗腫瘤能力仍然給腫瘤患者帶來了曙光，為我們之后的研究指引了方向。