肝癌是中國常見的惡性腫瘤[1]，廣東省中山市是肝癌高發(fā)地區(qū)之一[2]。2012年中山市腫瘤研究所對小欖鎮(zhèn)19 386 人進行了肝癌篩查。截至2017年底，該隊列人群隨訪滿5年。本研究對2012年至2017年肝癌篩查依從性和依從性不同的人群后續(xù)肝癌發(fā)病情況進行總結(jié)分析。

1 材料與方法

1.1 篩查方法

篩查方案參照《中國癌癥篩查及早診早治技術(shù)方案（2011年版）》進行[3]，篩查目標人群為肝癌高發(fā)區(qū)廣東省中山市小欖鎮(zhèn)35～64歲男性居民和45～64歲女性居民，采用血清乙肝表面抗原（hepatitis B virus surface antigen，HBsAg）作初篩，HBsAg陽性者（肝癌高危人群）聯(lián)合應(yīng)用血清甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）和腹部B超作進一步檢查。高危人群復查隨訪原則如下：1）AFP（-）B超（-）：每6個月復查1次；2）AFP（+）B超（-）：進行定量復核，AFP＞200 μg/L每月復查1次，AFP＜200 μg/L 每2個月復查1次；3）AFP（-）B超（+）：按照醫(yī)生要求復查；4）AFP（+）B超（+）：診斷肝癌，及時治療。肝癌的診斷標準參閱中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會提出的診斷標準[3]。

1.2 方法

將肝癌高危人群進入隨訪隊列為起始點，通過比較篩查數(shù)據(jù)庫與腫瘤隨訪登記庫資料，將死亡、失訪定為時間終點。對隨訪期間未發(fā)生死亡或失訪者，以2017年12月31日為觀察終點。根據(jù)隨訪總?cè)四辏嬎阌^察隊列中每10萬人年中的肝癌發(fā)病率。計算公式為：觀察人年=（隨訪起始年份隊列觀察例數(shù)-該隊列每年死亡或遷出數(shù)）×觀察年數(shù)，其中死亡數(shù)據(jù)和遷出數(shù)據(jù)由中山市疾病預防控制中心腫瘤及死因傳報系統(tǒng)獲得。依從性=實際篩查人數(shù)/應(yīng)隨訪篩查人數(shù)。自2013年隨訪開始，根據(jù)人群AFP和B超檢測依從性情況，將隨訪高危人群分為兩組：1）高依從組：B超檢查（或AFP檢測）次數(shù)＞應(yīng)檢次數(shù)50%者；2）低依從組：B超檢查（或AFP檢測）次數(shù)≤應(yīng)檢次數(shù)50%者。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 19.0 軟件進行統(tǒng)計學分析，計數(shù)資料用百分數(shù)表示，組間率的比較采用χ2檢驗。對變量進行正態(tài)性檢驗，偏態(tài)分布資料組間相關(guān)關(guān)系采用Spearman 秩相關(guān)檢驗。生存率的比較采用Log-rank檢驗。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 肝癌篩查人群依從性基本情況

按照篩查的納入標準，2012年3月開始共計19 386人進入肝癌篩查隊列。其中HBsAg陽性人群2 882人，陽性率14.9%。截至2017年底，高危人群肝癌發(fā)病57例，低危人群肝癌發(fā)病19例。篩查方案可檢出隊列人群75%（57/76）的肝癌患者。由于2012和2013年未能按照篩查方案開展每年兩次隨訪，故計算AFP和B超依從性時，剔除這兩年數(shù)據(jù)。2014年至2017年連續(xù)4年肝癌高危人群隨訪AFP檢測和B超檢查依從性分別為58.9%和57.2%，AFP檢測依從性高于B超檢查依從性（χ2=13.87，P＜0.01）。AFP檢測和B超檢查上半年依從性分別為62.8%和62.2%，下半年依從性分別為55.0%和52.1%，上半年依從性均顯著高于下半年。（χ2=1.398，P＜0.01；χ2=2.354，P＜0.01），各年份依從性情況詳見表1。

表1 中山市小欖鎮(zhèn)2012年至2017年肝癌篩查情況

2.2 肝癌篩查人群隨訪依從性隨年齡變化趨勢

在肝癌高危人群中，男性B超檢查和AFP檢測次數(shù)隨年齡升高呈上升趨勢（P＜0.05）。女性AFP和B超檢查次數(shù)與年齡無顯著相關(guān)性（P＞0.05）。作AFP和B超檢查不同性別高依從性人群所占比例隨年齡分布趨勢圖（圖1）可以看出，女性隨訪依從性總體較男性高，男女依從性差異隨年齡增加而減小。男性＜54歲人群隨訪依從性較低，依從性在55～59歲迅速上升。

圖1 HBsAg陽性人群中B超和AFP檢測依從性隨年齡變化趨勢

2.3 HBsAg陽性人群檢出肝癌患者基本情況

2012年至2017年，HBsAg陽性人群中共檢出肝癌57例，其中男性54例，女性3例，中位年齡54歲。早中期癌33例，早診率57.9%。第1、2和3年肝癌死亡數(shù)分別為29、1和5例，3年病死率為31.3%。57例肝癌患者中位生存時間為13（1～76）個月。

2.4 篩查隊列中HBsAg陽性和陰性人群肝癌發(fā)病和早診情況

HBsAg陽性和陰性人群中肝癌發(fā)病率分別為363.5/105（57例）和20.9/105（19例），前者發(fā)病率顯著高于后者（P＜0.05），而兩組人群肝癌早診率，差異無統(tǒng)計學意義（57.9%vs.47.4%，P＞0.05），見表2。

表2 HBsAg陽性和陰性人群肝癌發(fā)病率及早診率比較

2.5 篩查人群依從性不同組別、HBsAg陽性和陰性人群肝癌生存分析

AFP高、低依從組肝癌患者分別為29例和15例，兩組人群生存率差異無統(tǒng)計學意義（χ2=1.262，P=0.261，圖2A）。B超檢查高、低依從組肝癌患者均為22例，高依從組患者生存率高于低依從組（χ2=5.956，P=0.015，圖2B）。表抗陽性組肝患者生存率高于表抗陰性組（χ2=5.598，P=0.018，圖3）。

圖2 HBsAg陽性人群中AFP和B超檢查不同依從性人群累積生存率情況分析

圖3 HBsAg陽性人群和陰性人群肝癌累積生存率情況分析

3 討論

2012年廣東省肝癌發(fā)病率和死亡率分別位居癌癥發(fā)病率和死亡率第2位[4]。多數(shù)患者確診時已是肝癌晚期，預后極差[5]。中山市于2012年被國家確定為肝癌早診早治項目點，篩查工作得到了中央財政轉(zhuǎn)移支付的支持。而惡性腫瘤早診早治是否能有效降低患者死亡率和延長生存期，很大程度上取決于人群的依從性[6-7]。既往有關(guān)肝癌高危人群隨訪依從性相關(guān)研究較少。本研究就2012年至2017年肝癌篩查依從性和依從性不同人群后續(xù)肝癌發(fā)病情況進行總結(jié)分析。

目前，國內(nèi)肝癌篩查推薦技術(shù)方案為：高發(fā)區(qū)HBsAg陽性人群AFP 聯(lián)合B超檢測進行每年兩次的肝癌篩查[8-9]。本研究中篩查人群HBsAg陽性率14.9%，呈較高水平[10-11]。整個隊列肝癌高危人群行AFP和B超檢查的依從性分別為58.9%和57.2%，低于啟東地區(qū)隨訪依從率[12]，與國外慢性HBV 感染者參加肝癌篩查依從性相近[13-14]。連續(xù)4年的隨訪情況顯示，整體女性篩查依從性高于男性。男性人群篩查依從性隨年齡增長呈上升趨勢，35～44歲年齡段隨訪依從性最低。原因與部分人群健康意識薄弱有關(guān)，也可能與男性外出工作相對多于女性等因素有關(guān)。另外，分析顯示AFP檢測依從性高于B超檢查依從性。下半年篩查依從性較上半年有降低趨勢。提示在社區(qū)腫瘤防治知識宣傳中要針對薄弱環(huán)節(jié)，有的放矢。

目前，肝癌的治療效果仍有待提高[15-16]，肝癌早期診斷是提高患者生存率的重要途徑[17]。本研究中，HBsAg陽性組肝癌發(fā)病率高于HBsAg 陰性組，而兩組人群肝癌早診率無顯著性差異，高危人群中檢出的肝癌患者預后欠佳。這與本研究前期的研究結(jié)果一致[18]，考慮不僅與HBsAg陽性人群篩查依從性低、腫瘤進展快有關(guān)，也與篩查方案準確性欠佳有關(guān)。現(xiàn)行方案遺漏掉25%HBsAg 陰性肝癌患者，如HCV感染，非病毒導致的肝癌等。

然而，盡管肝癌篩查開展5年來未能降低本地人群肝癌死亡率[19]，但本研究顯示，B超檢查高依從組和HBsAg陽性組肝癌患者生存率分別略高于B超低依從組和HBsAg 陰性組。提示B超檢查次數(shù)多的肝癌患者預后相對較好。而這些肝癌患者生存率的提高部分收益于所參加的篩檢隊列。綜上所述，HBsAg陽性人群依從性和肝癌早診率較低，B超檢查用于肝癌篩查更具有提示作用。提高HBsAg陽性人群篩查依從性，鑒定新型肝癌標志物，有望提高肝癌早診率及生存率。