王毅欣 胡宗濤 張永康 綜述 王宏志 審校

頭頸部腫瘤包括鼻咽癌、口咽癌、下咽癌、喉癌等一系列腫瘤，其發(fā)病率位居全球腫瘤第7位[1]。由于其解剖結構復雜及腫瘤的異質(zhì)性，臨床醫(yī)生在頭頸部腫瘤診治過程中存在腫瘤分期不準確、治療方案選擇欠個體化等問題。影像組學于2012年被引入醫(yī)學領域，是一門高級成像的分析學科，其通過在醫(yī)學圖像上計算定量特征的宏觀異質(zhì)性，捕獲與細胞生物學相關的腫瘤微觀異質(zhì)性和分子標記[2]。近年來，影像組學在腫瘤分類[3]、表型分析[4]、腫瘤治療療效[5]和預測預后[6]等方面研究較廣。同時影像組學的概念也擴大到一個新的領域，即分子生物學數(shù)據(jù)（如基因組學、蛋白質(zhì)組學、代謝組學），其通過評估時間及空間的多維成像特征來概括疾病特點、識別遺傳變異和預測治療反應[7-8]，為臨床醫(yī)生提供更為精準的診治方式。本文就影像組學在頭頸部腫瘤診療中的研究進展進行綜述。

1 影像組學的流程

1.1 多模態(tài)圖像獲取

CT、MRI、PET 等影像模式已被作為影像組學的基礎，其中模式的選擇主要取決于感興趣區(qū)域。在頭頸部腫瘤中，MRI 應用廣泛，但其依賴實驗脈沖序列參數(shù)產(chǎn)生的組織對比度，而不能直接測量潛在的組織特性[9]，所以擴展到解剖學之外的功能性磁共振成像，可以使影像組學進一步受益，如擴散加權成像（diffusion-weighted imaging，DWI）[10]，從而可從病理生理水平評價頭頸部腫瘤的情況。Noij 等[11]指出基于對組織細胞密度敏感的DWI可以對頭頸部鱗癌患者放療的療效及總生存率進行預測。

1.2 感興趣區(qū)域分割

由于頭頸部腫瘤解剖結構復雜，對于感興趣區(qū)域可由經(jīng)驗豐富的放射科醫(yī)師手動分割，以提高勾畫的準確性。但是由于醫(yī)師間存在不同的臨床經(jīng)驗，手動分割存在勾畫者間的差異，在臨床研究中通常需要兩名以上經(jīng)驗豐富的醫(yī)師進行勾畫，同時還需對勾畫的感興趣區(qū)域進行一致性檢驗?；跈C器學習的（半）自動分割，可取代耗時且存在差異的手工分割過程，而且這種算法有助于減少感興趣區(qū)域輪廓勾畫的不確定性，從而提高感興趣區(qū)域勾畫的可重復性及準確性[12]。

1.3 特征提取

特征的選擇主要取決于臨床問題、研究隊列大小以及相關解剖結構的位置和時間變化。圖像特征作為數(shù)據(jù)分析的輸入?yún)?shù)應該是完整和可重復的且與臨床需求相關[13]，圖像生物標志物標準化倡議（image biomarker standardization initiative，IBSI）為標準化的特征提取提供了基準[14]。特征：強度統(tǒng)計特征、強度直方圖特征、強度體積直方圖特征、形態(tài)特征、局部強度特征和紋理矩陣特征。前5組可以聯(lián)合稱為非紋理特征，均為旋轉和平移不變的，而紋理矩陣是尺度變換的[15]。

1.4 特征降維與模型構建

特征降維的目的是降低計算成本及減少過擬合。目前，特征降維的方法：1）傳統(tǒng)數(shù)據(jù)分析：對于二分類變量使用Mann-WhitneyU測試；對于多分類變量使用Kruskal-Wallis 測試；2）機器學習是基于充分的數(shù)據(jù)樣本，教會機器去學習一些知識從而預測患者相關結果，其常用算法有人工神經(jīng)網(wǎng)絡、支持向量機、樸素貝葉斯、隨機森林；3）深度學習[16]拓展了人工神經(jīng)網(wǎng)絡的寬度及深度，可以分層提取特征，其常用算法有卷積神經(jīng)網(wǎng)絡、循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡、深度信念網(wǎng)絡。從圖像中提取的大量特征數(shù)據(jù)需要被強大的計算機技術，如機器學習、深度學習或傳統(tǒng)的統(tǒng)計處理降維，所以特征降維及模型建立是影像組學工作流程中最重要的一步，需要進一步臨床驗證才能產(chǎn)生可靠的結果[17]。

2 影像組學在頭頸部腫瘤中的應用

2.1 頭頸部腫瘤分期

頭頸部腫瘤術前分期主要依靠傳統(tǒng)的影像學檢查，由于患者經(jīng)濟條件限制、體內(nèi)金屬植入及頭頸部腫瘤解剖結構復雜等情況，可進行的影像學檢查通常無法確定腫瘤侵犯邊界、淋巴結轉移數(shù)目及遠處轉移情況，這會造成頭頸部腫瘤分期不準確從而影響治療方案的選擇。Ren等[18]在127例頭頸部鱗癌患者的MRI 圖像中提取970個影像組學特征，其中有3個影像組學特征在Ⅲ～Ⅳ期頭頸部鱗癌高于Ⅰ～Ⅱ期，且有顯著性差異，這對于頭頸部鱗癌患者術前分期指導具有意義。基于傳統(tǒng)影像提取出可以判斷頭頸部腫瘤分期的特征，為腫瘤的精準分期提供了影像學生物標志物，具有一定的臨床意義。

2.2 預測病毒感染狀態(tài)

目前，鼻咽癌的EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）及口咽癌人乳頭狀病毒（human papilloma virus，HPV）感染的診斷主要依賴外周血病毒DNA的檢查，研究認為血漿游離DNA多來自腫瘤本身[19]。血液學檢查僅能反映腫瘤代謝到周圍循環(huán)中的分子信息，對于腫瘤整體本身的病毒DNA情況無法進行判斷。影像組學的基本假設是腫瘤細胞、分子相關的微觀異質(zhì)性可以通過定量影像的宏觀異質(zhì)性所反應，從影像組學中提取的特征可以為腫瘤的基因、蛋白、代謝等提供信息[2]，其優(yōu)勢在于可以通過分析腫瘤整體空間的異質(zhì)性對腫瘤微觀異質(zhì)性進行解釋。HPV與頭頸部鱗癌的預后及治療療效相關，Bagher-Ebadian等[20]分析了187例頭頸部鱗癌患者的增強CT圖像，指出影像組學分析可以預測HPV的狀態(tài)。該研究若基于標準的影像組學流程及大量樣本數(shù)據(jù)，未來影像組學極有可能替代有創(chuàng)的分子診斷為臨床醫(yī)生提供非侵入性且可重復的整體腫瘤生物分子信息。

2.3 預測放療相關不良反應

放療是頭頸部腫瘤主要治療手段之一，其相關不良反應可嚴重影響頭頸部腫瘤患者預后，臨床上暫無治療相關不良反應的可靠預測標志物，所以利用影像組學進行放療相關不良反應預測，對頭頸部腫瘤患者放療方案的制定和調(diào)整具有重要的參考價值。在頭頸腫瘤放療所致的放射性黏膜炎及放射性腮腺炎中，Scalco等[21]基于治療前的CT紋理特征分析顯示，腮腺萎縮與唾液黏稠有顯著性相關。在頭頸部腫瘤放化療后所出現(xiàn)的感音神經(jīng)性耳聾方面，Abdollahi等[22]在47例不同類型頭頸部腫瘤行三維適形放療的94例耳蝸的CT圖像中提取490個圖像特征，用機器學習算法對感音神經(jīng)性耳聾進行預測。上述研究表明，影像組學在頭頸部腫瘤中有預測放療不良反應的潛力。

2.4 靶區(qū)勾畫

腫瘤放療科醫(yī)師通?；贑T、MRI和PET定量成像進行靶區(qū)勾畫，通過從影像組學中提取的有利于靶區(qū)勾畫信息，實現(xiàn)以影像組學確定的腫瘤靶區(qū)，從而給予復雜的劑量[23-24]。但是由于多數(shù)醫(yī)院為CT定位機，進行靶區(qū)勾畫前需要物理師將MR圖像與CT定位圖像進行配準，但不能將圖像完全重合，導致腫瘤放療科醫(yī)師無法對腫瘤邊界進行精準的勾畫，從而影響放療療效。Yu等[25]提出在頭頸部腫瘤中，影像組學圖像分割這一步驟可以通過多模態(tài)影像紋理和強度特征，為靶區(qū)勾畫提供一個基于決策樹的K近鄰分類器來進行（半）自動分割，從而將腫瘤靶區(qū)與周圍正常組織進行區(qū)分。其勾畫的輪廓與醫(yī)師手動勾畫的輪廓相比，具有較高的分割精度，可減少人工勾畫及圖像配準的不準確性。

2.5 放療劑量雕刻

根據(jù)腫瘤內(nèi)部病理生理及放射敏感性的異質(zhì)性進行劑量雕刻是目前放療過程中亟需解決的問題，針對不同放射敏感性的不同區(qū)域腫瘤給予同一放療劑量，非個體化放療會導致放療療效欠佳。對放療抵抗的腫瘤亞群可直接使用劑量遞增的方法進行治療，構成了目前腫瘤放射學的研究基礎[26]。影像組學可以輔助放療科醫(yī)師識別出乏氧區(qū)腫瘤，PET顯像硝基咪唑類化合物可以用來精確定位腫瘤低氧區(qū)的體素，從而可以選擇性對低氧區(qū)進行局部加量[27]。但由于PET-CT檢查價格昂貴且臨床應用較少，所以尋找經(jīng)濟安全的影像組學特征是研究的方向?？仔駯|等[28]以PET-CT確定腫瘤乏氧區(qū)，通過比較鼻咽癌乏氧區(qū)與非乏氧區(qū)的影像組學特征在MRI常規(guī)序列圖像中的差異，從而量化這些特征變化對鼻咽癌乏氧區(qū)的識別，為腫瘤放療科醫(yī)師進行個體化的劑量給予提供理論依據(jù)，同時也為影像組學可操作性提供新思路。影像組學可通過特征分析對腫瘤放射異質(zhì)性提供初步的指導，進而分辨出放療抵抗部分的腫瘤，從而個性化、選擇性對放療不敏感區(qū)域進行劑量雕刻。

2.6 預測腫瘤預后

Zhang等[29]對176例治療前鼻咽癌患者的MR圖像進行分析發(fā)現(xiàn)，通過比較多種機器學習算法影像組學可為鼻咽癌遠處轉移提供一個最優(yōu)預測模型。Parmar等[30]為提高影像組學在臨床腫瘤學中的適用性，對196例頭頸部腫瘤患者圖像進行13種特征選擇方法和11種機器學習分類方法的計算，并對其穩(wěn)健性進行評估，以預測頭頸部腫瘤患者接受治療的總生存期。Wan等[31]通過對鼻咽癌患者的原發(fā)腫瘤區(qū)域及頸部淋巴結轉移區(qū)域進行影像組學特征提取并結合臨床特征，可為放療后鼻咽癌患者構建一個可靠的預后模型。然而，Ger等[32]對頭頸部腫瘤放療患者的726例CT和686例PET圖像進行影像組學研究，未能成功預測頭頸部腫瘤患者的生存預后，可能與影像組學圖像不連貫和不可復制相關。影像組學對于頭頸部腫瘤預后的預測仍需更多規(guī)范的臨床試驗及更大的樣本量進行驗證。

2.7 評估頸部淋巴結

影像組學不僅能分析頭頸部腫瘤原發(fā)病灶，同時還在頸部淋巴結的良惡性判斷及頸部轉移性淋巴結的治療療效評估中發(fā)揮作用，從而指導頭頸部腫瘤轉移性淋巴結的個體化治療。甲狀腺乳頭狀癌患者易出現(xiàn)頸部Ⅳ區(qū)淋巴結轉移，且傳統(tǒng)的影像學方法很難精準的對Ⅳ區(qū)淋巴結進行良惡性判斷進而影響患者的手術方式[33]。黃云霞等[34]通過超聲影像組學對甲狀腺乳頭狀癌患者的Ⅳ區(qū)淋巴結進行超聲影像組學積分，可判斷該區(qū)淋巴結是否轉移。Lu等[35]對221例甲狀腺乳頭狀癌患者的術前CT圖像進行影像組學分析顯示，通過支持向量機構建的影像組學模型具有更好的預測頸部淋巴結是否轉移的能力。頸部淋巴結轉移的頭頸部鱗癌患者放療后，其淋巴結的完全緩解率僅40%～50%[36]，如何在治療前進行轉移淋巴結的療效評估，從而制定個體化治療方案是臨床上急待解決的一個問題。Zhai等[37]通過對頸部轉移淋巴結的CT圖像進行影像組學分析并結合臨床特征，在治療前為識別療效欠佳的轉移淋巴結提供了預測模型，從而為此類患者提供更為強化的個體化治療方案。

3 結語

在頭頸部腫瘤中，基于影像組學的數(shù)據(jù)挖掘可以將提取的特征與臨床、物理和生物數(shù)據(jù)聯(lián)系起來開發(fā)預測模型，為臨床醫(yī)師制定精準的醫(yī)療決策提供依據(jù)，同時也為頭頸部腫瘤的病理生理提供基礎研究[38]。然而影像組學在頭頸部腫瘤臨床實際診療中仍存在問題，因為影像組學涉及圖像獲取、圖像重建、圖像處理、特征計算、統(tǒng)計分析等系列工作，所以研究的可重復性是關注的重點之一[39]。同時，影像組學是對一系列圖像進行算法計算，很大程度上缺乏對臨床意義的解釋，如何將影像組學與頭頸部腫瘤亟需解決的臨床問題相結合，合理解釋影像組學預測模型的意義也是關注的重點[40]。如何將不同中心的影像數(shù)據(jù)進行數(shù)據(jù)共享[41]，創(chuàng)建一個可靠的預測模型也是今后研究的重點。