張寒芳，王恒和

(天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津 300193)

冠心病在祖國醫(yī)學(xué)中屬于“胸痹”“心痛”等范疇。近年研究表明，血清C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)不僅與冠心病的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后方面存在相關(guān)性[1]，與冠心病的中醫(yī)辨證分型也有密切聯(lián)系[2]。為進(jìn)一步探究血清CRP的異常改變在冠心病痰瘀證候辨證中的作用，本研究擬通過近20年來發(fā)表的關(guān)于血清CRP水平與冠心病中醫(yī)證型相關(guān)性研究的文獻(xiàn)，利用Meta分析的方法綜合分析有關(guān)文獻(xiàn)中血清CRP與冠心病痰瘀證候的關(guān)系，以期為冠心病中醫(yī)微觀辨證提供一定參考，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 ①公開發(fā)表的研究血清CRP含量與冠心病中醫(yī)痰濁證、血瘀證型關(guān)系的文獻(xiàn)或?qū)W術(shù)論文；②屬于病例對照研究；③無語言、盲法限制；④研究方法相近，診斷和評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)一致，統(tǒng)計(jì)學(xué)指標(biāo)和統(tǒng)計(jì)學(xué)文法相對統(tǒng)一；⑤能獲取原文或分析所需的準(zhǔn)確數(shù)據(jù)。

1.1.2 研究對象 均為冠心病患者，西醫(yī)診斷符合1979年WHO制定的《缺血性心臟病的命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)》[3]、2007年中國慢性穩(wěn)定型心絞痛診斷與治療指南[4]、2007年中國不穩(wěn)定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南[5]。中醫(yī)辨證參照《中藥(新藥)臨床研究指導(dǎo)原則》(2002年版)[6]，分型明確，分組均含痰濁證組、血瘀證組，且設(shè)有正常對照組(排除其他心臟疾病、肝腎、免疫、內(nèi)分泌、消化及血液系統(tǒng)嚴(yán)重疾患)。

1.1.3 暴露因素 ①血清CRP水平；②研究指標(biāo)為證型或證素，且可以明確辨別是否為痰濁證組和血瘀證組。

1.1.4 文獻(xiàn)語種 中文和/或英文。

1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

①綜述、醫(yī)案分析、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、藥物研究類文獻(xiàn)；②文摘或會(huì)議論文；③文獻(xiàn)中無痰濁證、血瘀證；④無法獲取全文或所需數(shù)據(jù)不全的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)檢索策略

1.3.1 檢索方法 通過計(jì)算機(jī)以主題詞和自由詞對中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、PubMed數(shù)據(jù)庫進(jìn)行分別檢索及交叉檢索，中文主題詞包括冠心病、中醫(yī)證型、辨證、證候、證素、C-反應(yīng)蛋白；英文主題詞包括Coronary heart disease、TCM syndrome type、syndrome、CRP，檢索時(shí)間為2000年至2019年5月。

1.3.2 文獻(xiàn)篩選流程 通過數(shù)據(jù)庫檢索獲得文獻(xiàn)733篇，閱讀標(biāo)題和摘要，排除重復(fù)、綜述、醫(yī)案分析、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、藥物研究類、摘要、會(huì)議論文類文獻(xiàn)636篇，通過閱讀全文排除質(zhì)量差、數(shù)據(jù)不一致的文獻(xiàn)88篇，最后納入文獻(xiàn)9篇，均為中文文獻(xiàn)。見圖1。

1.3.3 納入研究質(zhì)量評價(jià) 本研究選用病例對照研究的NOS評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對納入研究從研究人群選擇、組間可比性、暴露因素的測量3方面進(jìn)行評分[7]，滿分為9分，評分>6分為高質(zhì)量研究。具體評價(jià)方法根據(jù)以下8個(gè)條目：①病例確定恰當(dāng)(1分)；②病例有代表性(1分)；③對照與病例為同一人群(1分)；④對照無目標(biāo)疾病史(1分)；⑤設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)分析時(shí)考慮病例和對照的可比性(2分)；⑥暴露因素有固定的檔案記錄(1分)；⑦確定病例和對照組暴露因素方法相同(1分)；⑧病例和對照組無應(yīng)答率相同(1分)。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。首先采用I2檢驗(yàn)對納入文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，如果I2≥50%，表示各同類研究間存在異質(zhì)性，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若I2<50%可認(rèn)為各研究間具有同質(zhì)性，則選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。療效分析統(tǒng)計(jì)量采用WMD表示，合并效應(yīng)量用Z檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，若P<0.05說明有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，置信區(qū)間為95%CI，Meta分析結(jié)果采用森林圖表示。

1.5 發(fā)表偏倚評估方法

通過觀察各研究中血清CRP與冠心病痰濁證、血瘀證關(guān)系的Meta分析漏斗圖。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)檢索結(jié)果及基本特征

初檢出相關(guān)文獻(xiàn)733篇，經(jīng)篩選后，最終納入9篇文獻(xiàn)[8-16]，包括9個(gè)研究，共2 231例研究對象。其中冠心病痰濁證組459例，血瘀證組545例，正常對照組1 227例。納入文獻(xiàn)均為病例對照研究,詳見表1。

2.2 納入研究質(zhì)量評價(jià)

結(jié)果見表2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 痰濁證組與正常對照組比較 見圖2。I2=98%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。分析結(jié)果顯示W(wǎng)MD的合并效應(yīng)為5.67，95%CI(4.35，6.99)，Z=8.42，表明與正常對照組相比，冠心病痰濁證組的血清CRP水平明顯升高(P<0.01)。

2.3.2 血瘀證組與正常對照組比較 見圖3。I2=98%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。分析結(jié)果顯示W(wǎng)MD的合并效應(yīng)為5.91，95%CI(4.53，7.29)，Z=8.38，表明冠心病血瘀證組血清CRP水平比正常對照組明顯升高(P<0.01)。

表1 納入研究文獻(xiàn)基本特征

表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)

注：表中①～⑧含義詳見本文“1.3.3”部分。

圖2 冠心病痰濁證組與正常對照組血清CRP水平Meta分析

圖3 冠心病血瘀證組與正常對照組血清CRP水平Meta分析

2.3.3 血瘀證組與痰濁證組比較 見圖4。I2=0%，采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示W(wǎng)MD的合并效應(yīng)為0.24，95%CI(0.03，0.44)，Z=2.28，表明冠心病血瘀證組的血清CRP水平高于痰濁證組(P<0.05)。

圖4 冠心病血瘀證組與痰濁證組血清CRP水平Meta分析

2.4 發(fā)表偏倚評估與敏感性分析

見圖5、圖6。結(jié)果顯示各研究在漏斗兩側(cè)分布對稱性較差，提示均可能存在發(fā)表偏倚。對冠心病痰濁證組、血瘀證組與正常對照組血清CRP水平Meta分析的各項(xiàng)納入研究依次剔除行敏感性分析，并未發(fā)現(xiàn)有某單項(xiàng)研究影響整體OR值和95%CI，這表明該研究結(jié)果是穩(wěn)定可靠的。對冠心病血瘀證組與痰濁證組血清CRP水平Meta分析的各項(xiàng)納入研究依次剔除行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)分別剔除石剛(2007)與薛增明(2006)兩組研究后，血清CRP值在冠心病患者血瘀證組和痰濁證組中的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示該項(xiàng)結(jié)果的穩(wěn)健性較低，考慮與研究的樣本量大小有關(guān)。

圖5 CRP與冠心病痰濁證關(guān)系的漏斗圖

圖6 CRP與冠心病血瘀證關(guān)系的漏斗圖

3 討論

3.1 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量分析

納入文獻(xiàn)參考NOS標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，結(jié)果顯示：9項(xiàng)納入研究中冠心病診斷明確，均為連續(xù)性病例，6項(xiàng)研究描述了對照組的選擇來源，對照組均無目標(biāo)疾病史，7項(xiàng)納入研究對基線特征進(jìn)行了合理檢驗(yàn)并顯示病例組與對照組具有基線可比性，納入研究均采用相同的方法確定病例和對照組暴露因素且有記錄，但均未描述無應(yīng)答率的情況。本研究納入的文獻(xiàn)均為觀察性研究，證據(jù)級別總體不高，可通過更加嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑O(shè)計(jì)，嚴(yán)格控制混雜因素等來提高文獻(xiàn)質(zhì)量。

3.2 CRP水平與冠心病痰瘀證候的相關(guān)性分析

血清CRP近年來已經(jīng)越來越受到人們的關(guān)注，是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。它是一種在組織損傷、炎癥或感染時(shí)在人體內(nèi)出現(xiàn)的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，由肝臟合成，與冠心病的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后關(guān)系密切，對冠心病嚴(yán)重及危險(xiǎn)程度的評價(jià)與分層有重要作用[17]。在作用機(jī)制上，研究認(rèn)為血清CRP的增加能促進(jìn)補(bǔ)體的激活，導(dǎo)致組織損傷和血管內(nèi)粥樣斑塊不穩(wěn)定，引起脂質(zhì)沉積。血清CRP還能誘導(dǎo)單核細(xì)胞合成促凝物質(zhì)，啟動(dòng)凝血過程，促進(jìn)冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓形成。這與中醫(yī)痰、瘀的形成過程有相似之處。冠心病的發(fā)生在中醫(yī)學(xué)里認(rèn)為多因情志失調(diào)、飲食內(nèi)傷、年邁體虛、寒邪侵襲等因素，以致臟腑功能失調(diào)、水液代謝紊亂聚而為痰為瘀，兩者貫穿其始終。痰、瘀既為致病因素，又作為長期慢性炎癥形成的病理產(chǎn)物，共同作用導(dǎo)致冠心病。

Meta分析將具有共同研究目的多個(gè)研究進(jìn)行定量綜合分析，其能提高檢驗(yàn)效能，增強(qiáng)結(jié)論的可靠性和針對性。本文借助Meta分析研究發(fā)現(xiàn)冠心病患者痰濁證和血瘀證的血清CRP水平均明顯高于正常對照組，差異有顯著性(P<0.01)，冠心病血瘀證組的血清CRP水平高于痰濁證組，差異有顯著性(P<0.05)，表明血清CRP水平與冠心病痰濁證、血瘀證存在相關(guān)性，血清CRP可以作為冠心病痰瘀辨證的客觀參考指標(biāo)之一。

3.3 本研究的局限性

本研究采用Meta分析方法對血清CRP水平與冠心病痰瘀證候的相關(guān)性進(jìn)行了系統(tǒng)評價(jià)，結(jié)果顯示冠心病痰濁證和血瘀證與血清CRP水平有密切的相關(guān)性，血瘀證患者CRP水平高于痰濁證。然而，由于目前原始研究數(shù)目較少，研究質(zhì)量偏低，本研究尚存在一定的局限性。如血瘀證患者CRP水平高于痰濁證這個(gè)結(jié)論的穩(wěn)健性較低；各研究采用的中醫(yī)辨證分型診斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，臨床辨證時(shí)醫(yī)師的主觀性較強(qiáng)，在一定程度上降低了研究的可信度。此外，本研究納入的文獻(xiàn)都是觀察性研究，證據(jù)級別不夠高，且均為中文文獻(xiàn)，尚存在發(fā)表偏倚。因此，未來仍需進(jìn)一步樣本更大、質(zhì)量更高的研究加以證實(shí)。