徐清玲

(羅山縣中醫(yī)院 內(nèi)科，河南 信陽 464200)

胃癌是最常見的惡性腫瘤之一，也是當前威脅人類生命安全的主要惡性腫瘤疾病。其發(fā)病率在世界范圍內(nèi)排名第4，死亡率高居第2位[1]，發(fā)病率最高的是東亞、東歐和南美地區(qū)[2]。據(jù)統(tǒng)計，2003-2007年中國胃癌發(fā)病率為33.14/10萬，居惡性腫瘤死因的第3位[3]。

現(xiàn)代醫(yī)學對惡性腫瘤的治療方式主要為手術、放療、化療及靶向治療等，大大改善了患者的生存情況[4]。但大多數(shù)胃癌患者在確診時已經(jīng)失去手術機會，部分患者不能耐受放療、化療等不良反應。晚期胃癌總生存期短，接受最佳支持治療的晚期胃癌患者的總生存期(OS)僅為4.3個月[5]。長期以來，中醫(yī)藥對延長晚期胃癌患者的生存期及提高生活質(zhì)量有其獨特療效。研究表明，惡性腫瘤單純西醫(yī)治療者不足1/3，2/3以上的患者均采取中醫(yī)藥治療[6]。中醫(yī)治療通過調(diào)整人體氣血陰陽，增強人體體質(zhì)和免疫力，從而改善患者預后[7]。我院在晚期胃癌患者治療中采用中醫(yī)藥治療，取得了較好的臨床效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2015年3月-2019年3月期間我院收治的晚期胃癌患者。診斷標準：按《中國常見惡性腫瘤診治規(guī)范》的診斷，依據(jù)胃鏡或手術病理學分型診斷明確。依據(jù)國際抗癌聯(lián)盟(UICC，2010年)胃癌TNM分期法進行臨床病理分期。中醫(yī)診斷依據(jù)2011年國家中醫(yī)藥管理局公布的《胃癌中醫(yī)診療方案》納入標準：胃鏡或手術病理組織學診斷為胃或胃食管連接部腺癌；按2010年UICC胃癌TNM分期為IV期的晚期胃癌；預計生存期在3個月及以上；患者知情同意，并愿意接受長期隨訪。排除標準：病理組織學診斷為腺鱗癌、鱗狀細胞癌、小細胞癌、類癌及胃惡性淋巴瘤、胃間質(zhì)瘤及病理組織學診斷不明確者；兩重癌或多重癌者；接受化療、放療和(或)分子靶向藥物治療者；孕婦、哺乳期婦女、兒童和精神病患者；合并其他臟器、組織嚴重病變者。

1.2 方法

采用非隨機同期對照研究方法，依據(jù)患者自愿原則，將晚期胃癌病例分為中藥組和對照組。中藥組為在我院接受中藥復方治療3個月及以上者，未服上述中藥的病例則納入非中藥組。中藥治療：按國家中醫(yī)藥管理局公布的《胃癌中醫(yī)診療方案》進行辨證治療，復合證型，以基本證型用藥有機組合，持續(xù)至少3個月。

虛證——扶正。脾氣虛證：健脾益氣，四君子湯加減；胃陰虛證：養(yǎng)陰生津，益胃湯加減；脾腎陽虛證：溫補脾腎，二仙湯加減；血虛證：補血益氣，四物湯加減。

實證——祛邪。肝胃不和證：理氣疏導，柴胡疏肝散加減；血瘀證：活血化瘀，失笑散合丹參飲加減；熱毒證：清熱解毒，四藤湯加減；痰濕證：化痰利濕，化痰散結湯加減。

1.3 觀察指標

一般項目：身高、體重、血壓、心率、呼吸及體溫等；安全性項目：血、肝腎功能、電解質(zhì)、尿常規(guī)、糞常規(guī)+OB、EKG等；腫瘤狀況觀察：CT/MRI；治療情況：記錄中藥治療與否及持續(xù)時間，是否出現(xiàn)與中藥有關的毒副反應等。

1.4 資料隨訪

收集門診記錄及住院病史，隨訪主要采用門診隨訪、電話隨訪方式，直至觀察截止日期2019年3月1日或出現(xiàn)最終結局。失訪的患者觀察截止日期為最后一次接觸日。

1.5 研究終點

生存期(OS)：從入組之日至任何原因的死亡之間的時間。

1.6 數(shù)據(jù)管理

將所收集病例的基本資料、診療及檢查相關信息等填寫入病例報告表(CRF)中，同時錄入Excel表格形成一覽表，對其中的關鍵變量賦值。見表1。

表1 病例變量賦值

1.8 統(tǒng)計學分析

2 結果

2.1 病例資料描述

2015年3月-2019年3月期間共有105例病例納入研究。其中中藥組50例，出現(xiàn)終點事件41例，占82.0%，隨訪最長時間28.96個月，隨訪最短時間3.72個月。非中藥組55例，出現(xiàn)終點事件51例，占92.7%，隨訪最長時間14.76個月，最短時間3.35個月。對兩組病例進行構成比和治療情況比較，見表2。

表2 病例資料構成比

注：a中藥組vs非中藥組，χ2檢驗；b中藥組vs非中藥組，秩和檢驗。

2.2 生存分析

單因素分析：發(fā)病年齡(P=0.044)和中藥(P=0.000)是影響晚期胃癌的預后因素，見圖1、圖2。而性別(P=0.466)、原發(fā)病灶部位(P=0.758)、肝轉移(P=0.671)、轉移部位數(shù)目(P=0.224)則不是影響因素，見圖3-圖6。

多因素分析：將性別、發(fā)病年齡、原發(fā)病灶部位、肝轉移、轉移部位數(shù)目、中藥6個變量納入Cox多因素分析，分析顯示，發(fā)病年齡(P=0.018)、中藥(P=0.000)是影響晚期胃癌OS獨立的預后因素,服用中藥的相對危險度為0.293(95%CI：0.181～0.473)。見表3、圖7。

圖1 KaPlan-Meier生存曲線-發(fā)病年齡

圖2 KaPlan-Meier生存曲線-中藥

圖3 KaPlan-Meier生存曲線-性別

圖4 KaPlan-Meier生存曲線-原發(fā)病灶部位

圖5 KaPlan-Meier生存曲線-肝轉移

圖6 KaPlan-Meier生存曲線-轉移部位數(shù)目

表3 晚期胃癌Cox多因素分析

圖7 Cox模型生存曲線

發(fā)病年齡(P=0.125)的構成比差異無統(tǒng)計學意義，基線均衡，故能進行生存期比較。中藥組中位OS 12.58個月，較非中藥組7.16個月長(P=0.000)。中藥組1、3、5年生存率分別為56%、29%、17%，對照組1、3、5年生存率分別為29%、9%、6%。療效分析見表4，生存率曲線見圖8。

表4 晚期胃癌療效分析

圖8 生存率曲線

3 討論

胃癌是世界范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和死亡率居惡性腫瘤前列，但大部分患者在確診時已為晚期，預后極差。無論化療、放療、分子靶向、生物免疫治療，均具有明顯的副作用，且價格昂貴。同時由于家庭經(jīng)濟及體力原因，部分患者無積極抗腫瘤意愿，僅予最佳營養(yǎng)支持治療，效果甚微。中醫(yī)藥治療按照“三因治宜”辨證施治，在提高療效、改善生活質(zhì)量、延長生存期等方面優(yōu)勢明顯。采用中醫(yī)藥、中西醫(yī)結合治療胃癌是我國的特色。中醫(yī)藥辨證治療胃癌強調(diào)整體平衡，以扶正祛邪為治則，在中藥使用上重視“君臣佐使”配伍，同時也十分注重“三因治宜”的辨證用藥，體現(xiàn)了個性化治療思想。

進一步探討中醫(yī)藥復方治療胃癌的理論依據(jù)，追本溯源，如《素問·腹中論》中“病有少腹盛，上下左右皆有根，……病名伏梁……，裹大膿血，居腸胃之外，不可治，治之每切按之致死”，在病因病機的認識上，則有《諸病源候論》之“榮衛(wèi)俱虛，其血氣不足，停水積飲，在胃脘則臟冷，臟冷則脾不磨，脾不磨則宿谷不化，其氣逆而成胃反也”的論述。

本研究單因素分析表明，中藥是影響晚期胃癌患者OS獨立的保護性因素(P=0.000)，發(fā)病年齡(P=0.044)是影響晚期胃癌的預后因素，將性別、發(fā)病年齡、原發(fā)病灶部位、肝轉移、轉移部位數(shù)目、中藥6個變量納入Cox多因素分析，通過對105例晚期胃癌病例進行Cox模型分析顯示，發(fā)病年齡(P=0.018)是影響晚期胃癌OS獨立的預后因素，年齡的相對危險度為1.823(95%CI：1.110～2.996)。考慮老年人全身狀況差，心腦血管疾病、肝腎功能異常等基礎疾病較多，且部分患者因行動不便，未規(guī)律就診而調(diào)整用藥，服用中藥的相對危險度為0.293(95%CI：0.181～0.473)，中藥組中位OS為 12.58個月，較非中藥組7.16個月長(P=0.000)。并且中藥組1、3、5年生存率均高于對照組(56% vs 29%、29% vs 9%、17% vs 6%)，與同類研究結果一致[11]。有研究表明，中醫(yī)藥在治療腫瘤方面有獨特優(yōu)勢，不僅可改善晚期胃癌患者的臨床癥狀[8]，同時可減輕化療引起的不良反應[9]，減少貧血及其他并發(fā)癥的發(fā)生[10]。相關實驗研究也表明，中藥具有反啟動、反突變的作用，能夠誘導腫瘤細胞凋亡[12]，并能抑制腫瘤細胞生長和轉移。諸多醫(yī)家應用中醫(yī)藥治療晚期胃癌也取得了一定療效。

縱觀晚期胃癌的現(xiàn)階段治療進展，其總生存期短，接受最佳支持治療的晚期胃癌患者OS僅4.3個月[5]，聯(lián)合化療中位OS一般在8.6～13.0個月[13-14]，雖然化療方案不斷更新改進，但對晚期胃癌的有效率維持在35%～54%，PFS為4～6個月，OS為9～13個月，并未取得突破性進展。以ToGA研究為代表的多個國際多中心隨機Ⅲ期臨床研究已評價了曲妥珠單抗[15]、貝伐珠單抗[16]等分子靶向藥物聯(lián)合化療一線治療晚期胃癌的療效，結果雖令人鼓舞，但胃癌中HER-2陽性率不高，且價格昂貴而難以廣泛普及。同時相對于價格昂貴的分子靶向藥物，中醫(yī)藥治療的價格相對低廉，同時也具有確切的生存獲益，適合推廣使用，符合我國目前國情，具有一定的社會意義。

然而該研究雖通過Cox多因素分析表明年齡、中藥均是影響晚期胃癌生存期的獨立預后因素，然而老年基礎疾病較多，對生存期有一定的影響，同時中醫(yī)藥辨證治療方藥不具備均一性，仍需要進一步大樣本、多因素、多中心研究來證明。