劉文華, 栗秀萍*

(1. 中北大學(xué) 化學(xué)工程與技術(shù)學(xué)院，山西 太原 030051； 2. 山西省超重力化工工程技術(shù)研究中心，山西 太原 030051)

隨著廣譜抗菌藥環(huán)丙氟哌酸類藥物應(yīng)用的日益增多[1]，合成此類藥物的中間體需求與日俱增。環(huán)丙基甲基酮(CPMK)作為合成環(huán)丙氟哌酸類藥物不可或缺的中間體，重要性日益顯著。此外，CPMK也是合成抗艾滋特效藥依法韋侖[2-3]、綠色農(nóng)藥嘧菌環(huán)胺[4-5]以及植物生長調(diào)節(jié)劑環(huán)唑醇[6]的重要中間體。在香料酮中[7-8]，CPMK無論直接作為香料，還是作為合成香料的中間體，都占有重要地位。

CPMK的合成歷史已有130余年。1886年，Perkin[9]通過乙酰環(huán)丙烷羧酸的熱分解制備CPMK。然而，由于原料難得，該合成方法未得到廣泛應(yīng)用。隨后，逐漸誕生了種類繁多的合成方法，按原料可分為酮類、酯類、醇類及呋喃類有機(jī)物等4種路線。

Scheme 1

Scheme 2

1 環(huán)丙基甲基酮的合成

1.1 以酮類有機(jī)物為原料合成環(huán)丙基甲基酮

合成CPMK中以酮類化合物為原料的路線見Scheme 1。 Marie[10]以甲基乙烯基酮為原料，與二碘甲烷在鋅銅偶的存在下發(fā)生Simmons-Smith反應(yīng)，在甲基乙烯基酮的雙鍵上引進(jìn)亞甲基形成環(huán)丙基甲基酮，產(chǎn)率為50%。 Simmons-Smith[11]反應(yīng)是一種有效的制備環(huán)丙烷衍生物的反應(yīng)，但由于甲基乙烯基酮的位阻較大，減慢了反應(yīng)速度，導(dǎo)致了收率較低，且此類反應(yīng)較劇烈，不易控制。葉立德[12]作為有機(jī)合成中重要的活潑中間體，也可用于制備環(huán)丙烷化合物[13-14]。Toda[15]以甲基乙烯基酮為原料，二甲基亞砜作溶劑，利用硫葉立德的強(qiáng)親核性制備CPMK。硫葉立德一般在低溫下反應(yīng)，條件溫和，但硫葉立德為活潑親核試劑，在生成環(huán)丙烷化合物的同時，還會有環(huán)氧化物的生成，收率不高。

Meshcheryakov[16]提出以戊-1-醇-4-酮為原料合成CPMK。先用戊-1-醇-4-酮和鹽酸在85～105 ℃下合成5-氯-2-戊酮(CPE)，產(chǎn)率為76%，再在65～95 ℃下，用CPE和氫氧化鉀制備CPMK粗品，干燥后蒸餾得到純品CPMK，產(chǎn)率95%。 CPE分子內(nèi)次亞甲基上的氫具有酸性，在堿的作用下脫氫形成負(fù)碳離子，帶鹵原子的碳原子可與該碳原子形成三元環(huán)，生成的副產(chǎn)物為鹽和水，清潔無毒，產(chǎn)率較高。近年來，程捷等[17]改進(jìn)了Meshcheryakov的方法，在用堿環(huán)化CPE時，將原來的氫氧化鉀替換為堿石灰或氫氧化鈉，降低了成本，經(jīng)減壓精餾得到純品CPMK，產(chǎn)率為90%左右。

劉娟[18]直接以CPE為原料，經(jīng)氫氧化鈉堿化環(huán)合，在蒸餾裝置中精制得CPMK，產(chǎn)率超過90%。用螺旋推進(jìn)式攪拌槳代替以往的錨式攪拌槳，使反應(yīng)物料充分混合，大大提高了反應(yīng)速率，并順利應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)，直接以CPE為起點也減少了副產(chǎn)物的生成，利于后期分離提純。

1.2 以酯類有機(jī)物為原料合成環(huán)丙基甲基酮

以酯類化合物為原料合成CPMK的路線見Scheme 2。 1990年，楊季秋[19]采用乙酰乙酸乙酯和環(huán)氧乙烷為起點制備出2-乙?；?nèi)酯(ABL)，使之在酸性條件下開環(huán)生成CPE，隨后在相轉(zhuǎn)移催化劑ETBA存在下環(huán)合制得CPMK，用碳酸鉀和無水氯化鈣萃取后，常壓分餾得純品CPMK，產(chǎn)率為84%。

以ABL為起點的合成路線包括兩種，一種是Hunston[20]和崔峰巍等[21]的一步合成法，在金屬鹵化物或季鏻鹵化物存在下，將ABL連續(xù)引入170～200 ℃的反應(yīng)容器中，并連續(xù)蒸餾出CPMK粗品，再轉(zhuǎn)入精餾塔先高塔分流，然后進(jìn)行常壓精餾得到高純度的CPMK，產(chǎn)率為97%左右，鹵化物在該過程中被回收和再循環(huán)。另一種是Caffaro，牛紀(jì)鳳等[22-23]提到的兩步合成法，先將ABL與鹽酸在100～120 ℃下反應(yīng)約1 h后，再在45 ℃下引入氫氧化鈉作為環(huán)丙基成環(huán)的催化劑，制備CPMK粗品，碳酸鉀萃取后，經(jīng)精餾得純品CPMK，產(chǎn)率為95%。以ABL為起點制備CPMK，合成路線較短，便于反應(yīng)控制，得到的產(chǎn)物純度較高，但ABL市場價格只比CPMK低5000元/噸，經(jīng)濟(jì)效益不明顯。

Scheme 4

1.3 以醇類有機(jī)物為原料合成環(huán)丙基甲基酮

以環(huán)丙基甲基醇為原料的合成路線包括兩種(Scheme 3)。 (1)Tidwell等[24-25]用二甲基亞砜作溶劑，環(huán)丙基甲基醇和異氰酸氯磺酰酯反應(yīng)生成CPMK，產(chǎn)率為70%。該方法一步合成，條件溫和，但產(chǎn)率低，且反應(yīng)中用到的溶劑二甲基亞砜具有血管毒性和肝腎毒性，不利于工業(yè)化應(yīng)用。(2)以環(huán)丙基甲基醇為原料[26]，四氯化碳為反應(yīng)溶劑，金屬錳作催化劑，與氰化甲基在常溫下反應(yīng)得到CPMK，產(chǎn)率為82%。此法涉及劇毒類物質(zhì)氰化甲基，毒性強(qiáng)，小劑量攝入即可致死，不具備工業(yè)應(yīng)用價值。

Scheme 3

1.4 以呋喃類有機(jī)物為原料合成環(huán)丙基甲基酮

在以呋喃類有機(jī)物為原料合成CPMK的路線中(Scheme 4)，直接或間接都用到了2-甲基-4,5-二氫呋喃(DHMF)。 1959年，Armitage[27]通過四氫糠基溴的脫溴化氫制備了四氫-2-甲基呋喃，而烯烴通過加熱或酸很容易異構(gòu)化成DHMF，在425～475 ℃下，兩種化合物重排為CPMK，但在更高溫度下(475～525 ℃)，CPMK會進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為甲基丙烯基酮。因此需要注意控制反應(yīng)溫度。

Nefedov[28]在1978年發(fā)現(xiàn)，戊-1-醇-4-酮在脫水后通常得到DHMF，而DHMF在350～450 ℃下，在含有Cr， Ba， Cu， Ni， Co， Mo和Al氧化物及Ca(OH)2混合物的催化劑上異構(gòu)化形成CPMK。采用DHMF制備CPMK一步合成，經(jīng)歷的反應(yīng)歷程少，反應(yīng)時間短，但反應(yīng)溫度高，且DHMF在酸存在下會與親核試劑反應(yīng)，得到高沸點加成產(chǎn)物，引入新的雜質(zhì)，造成CPMK分離提純困難。

吳宇民采用2-甲基呋喃為原料，先加氫催化合成DHMF，再與鹽酸進(jìn)行開環(huán)氯化反應(yīng)轉(zhuǎn)化為CPE，最后在強(qiáng)堿水溶液中通過環(huán)合反應(yīng)生成CPMK。該方法反應(yīng)條件溫和，安全環(huán)保，其中，加氫催化劑、餾分、鹽酸可循環(huán)使用，大幅度降低了生產(chǎn)成本，但反應(yīng)步驟較為復(fù)雜。2017年，吳宇民[29]在用2-甲基呋喃制得DHMF后，再以陽離子交換樹脂或磺酸樹脂為異構(gòu)化催化劑，在10～100 ℃下，由DHMF經(jīng)異構(gòu)化反應(yīng)得到CPMK粗品，精餾制得純品CPMK，產(chǎn)率達(dá)68.8%。該方法不再產(chǎn)生中間體CPE，簡化了反應(yīng)流程，縮短了生產(chǎn)周期，降低了能耗。

1.5 合成環(huán)丙基甲基酮的其他方法

1977年，Sakurai H[30]采用3-丁烯基硅烷和酰氯制備CPMK，在-78 ℃下，向酰氯和四氯化鈦的混合物中緩慢加入3-丁烯基硅烷的無水二氯甲烷溶液，攪拌水解后用乙醚萃取，最后從乙醚萃取液中分離出CPMK。 Sakurai H所用的原料不常見，-78 ℃低溫增加了能耗，且副產(chǎn)物眾多，只適合在實驗室小試。

1992年，Kanai[31]以乙酰氯為原料，與環(huán)丙基三甲基硅烷反應(yīng)制備CPMK的方法，產(chǎn)率為60%。該方法的起始原料乙酰氯來源廣泛，但是高度易燃，且遇水反應(yīng)劇烈，不具備工業(yè)化可行性。

2007年，武祥龍等[32]以鄰苯二胺和環(huán)丙基甲酸為原料，以多聚磷酸(PPA)為催化劑，在微波輻射下合成了環(huán)丙基苯并咪唑，用碘甲烷季胺化得到環(huán)丙基苯并咪唑鹽，通過苯并咪唑鹽與Grignard試劑加成后水解反應(yīng)制備CPMK粗品，用乙醚或苯萃取，無水MgSO4干燥過夜，蒸餾后再用0.074 ～0.049 mm的硅膠柱純化得CPMK，產(chǎn)率為67%。該方法所得的副產(chǎn)物二甲基鄰苯二胺還可以轉(zhuǎn)變?yōu)橹虚g體苯并咪唑鹽可被循環(huán)使用，提高了原料利用率，符合綠色化學(xué)的發(fā)展方向，但反應(yīng)路線較長，工藝復(fù)雜，導(dǎo)致后期分離提純時副產(chǎn)物眾多，總收率低。

2 環(huán)丙基甲基酮的分離

合成CPMK的常用方法是以CPE或ABL為起點，在一定條件下生成CPMK，分離提純時除了未反應(yīng)完全的CPE或ABL，常伴有大量低沸點有機(jī)萃取劑、廢酸水、廢堿水、固廢殘渣及DHMF等各類副產(chǎn)物。

2.1 DHMF的分離

Kleemiss[33]通過蒸餾除去DHMF。然而，該方法需要具有高分離效率的精餾塔。Manfred[34]提供了一種從CPMK反應(yīng)產(chǎn)物中分離DHMF的方法，即向含有CPMK、DHMF及酸催化劑的反應(yīng)產(chǎn)物中加入醇，水或水/醇混合物，并使DHMF與其在10～80 ℃下反應(yīng)，經(jīng)蒸餾純化后，有效獲得GC純度>99%的CPMK初始餾分，該方法在技術(shù)上簡單有效且可安全處理分離的副產(chǎn)物。

2.2 未反應(yīng)完全物及低沸點有機(jī)萃取劑的分離

由于CPMK和未反應(yīng)完全物及低沸點有機(jī)萃取劑之間的沸點差異很大，通過簡單的精餾就能很好的分離。為了最小化CPMK-ABL或CPMK-CPE分離的能量消耗，常常需要過程模擬以優(yōu)化蒸餾塔的操作條件。2017年，Wang[35]測量了CPMK-ABL二元系統(tǒng)的氣液平衡數(shù)據(jù)，表明在測量的壓力下CPMK-ABL系統(tǒng)中沒有共沸物。此外，Wang還測量了CPMK-ABL和CPMK-CPE的密度和粘度，基于這些數(shù)據(jù)計算過量摩爾體積和粘度偏差，用于關(guān)聯(lián)CPMK-ABL和CPMK-CPE混合物的Redlich-Kister方程的系數(shù)，為CPMK-ABL或CPMK-CPE精餾塔的過程模擬提供了熱力學(xué)數(shù)據(jù)。

2.3 水的分離

CPMK-H2O體系為難分離近沸體系，對于恒近沸有機(jī)水溶液體系，用無機(jī)鹽作鹽析劑分離是一種行之有效的分離方法，有重要的工業(yè)應(yīng)用背景。CPMK-H2O難分離近沸體系一般用合成CPMK過程中對應(yīng)的無機(jī)鹽作鹽析劑萃取分離，如Nefedov用K2CO3，楊季秋和牛紀(jì)鳳用K2CO3和無水氯化鈣，都取得了良好的效果。

經(jīng)過百年來科學(xué)家們的研究，CPMK的合成方法已經(jīng)取得一定進(jìn)步。在以酮類、酯類、醇類及呋喃類有機(jī)物為起點合成CPMK中，應(yīng)用最廣泛的是CPE及ABL，其生產(chǎn)周期較長，生產(chǎn)過程中還會產(chǎn)生大量廢酸水、廢堿水、固廢殘渣，腐蝕設(shè)備，增加分離能耗。如何縮短反應(yīng)周期和降低分離提純的能耗成了生產(chǎn)中的技術(shù)難題，其中，新型高效的大規(guī)模分離純化方法將是研究熱點，采用膜分離技術(shù)、超重力精餾技術(shù)及萃取耦合精餾技術(shù)或?qū)⒊蔀槲磥矸蛛x提純CPMK的研究方向。