張靖

[摘要] 目的 研究不同促排卵方案對多囊卵巢綜合征（PCOS）不孕癥患者的治療效果。 方法 選取我院自2017年1月～2019年1月收治的90例PCOS不孕癥患者，按隨機數(shù)字表法分為兩組，每組45例。對照組給予克羅米芬（CC）促排卵方案治療，觀察組給予CC聯(lián)合來曲唑（LE）促排卵方案治療，治療周期中，如無優(yōu)勢卵泡發(fā)育、肌注尿促性素（HMG）。比較兩組患者的促排卵效果、子宮內(nèi)膜與卵泡發(fā)育情況及妊娠結(jié)局。 結(jié)果 觀察組的誘排時間短于對照組，HMG用量少于對照組，排卵率高于對照組（P<0.05）;觀察組子宮內(nèi)膜厚度大于對照組，成熟卵泡個數(shù)少于對照組（P<0.05），兩組最大卵泡直徑比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;觀察組臨床妊娠率高于對照組（P<0.05），兩組流產(chǎn)、多胎妊娠、OHSS發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 相較于CC單獨促排卵，CC聯(lián)合LE促排卵方案治療PCOS不孕癥可明顯縮短誘排時間，減少HMG用量，提高排卵率與妊娠率，改善妊娠結(jié)局。

[關(guān)鍵詞] 克羅米芬;來曲唑;多囊卵巢綜合征不孕癥;妊娠結(jié)局

[中圖分類號] R711.6? ? ? ? ? [文獻標(biāo)識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）09-0082-03

[Abstract] Objective To study the therapeutic effect of different ovulation induction regimens on infertility patients with polycystic ovary syndrome（PCOS）. Methods 90 patients with PCOS infertility admitted to our hospital from January 2017 to January 2019 were divided into two groups according to random number table method， with 45 cases in each group. The control group was treated with clomiphene citrate（CC） ovulation induction therapy， and the observation group was given CC combined with letrozole（LE） ovulation induction therapy. During the treatment cycle， if there was no dominant follicular development， the patients were given intramuscular injection of rinary human menopausal gonadotropin（HMG）. The effect of ovulation induction， endometrial and follicular development， and pregnancy outcome were compared between the two groups. Results The induction time of the observation group was shorter than that of the control group. The dose of HMG was lower than that of the control group， and the ovulation rate was higher than that of the control group（P<0.05）. The endometrial thickness of the observation group was larger than that of the control group， and the number of mature follicles was less than that of the control group（P<0.05）. There was no significant difference in the maximum follicle diameter between the two groups（P>0.05）. The clinical pregnancy rate of the observation group was higher than that of the control group（P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of abortion， multiple pregnancy and OHSS between two groups（P>0.05）. Conclusion Compared to CC ovulation induction alone， CC combined with LE ovulation induction therapy for PCOS infertility can significantly shorten the time of induction， reduce the dose of HMG， increase the rate of ovulation and pregnancy rate， and improve the pregnancy outcome.

[Key words] Clomiphene citrate; Letrozole; Polycystic ovary syndrome infertility; Pregnancy outcome

多囊卵巢綜合征（Polycystic ovary syndrome，PCOS）是一種以稀發(fā)排卵或不排卵為臨床主要表現(xiàn)的婦科常見性內(nèi)分泌紊亂性疾病，發(fā)病率約為5%～10%，約占不排卵性不孕癥的75%[1]。PCOS不孕癥患者治療的關(guān)鍵在于促排卵與改善卵泡成熟。當(dāng)前，克羅米芬（Clomiphene citrate，CC）為臨床上促排卵的一線藥物，排卵率達73%～87%，但其具有抗雌激素的作用，會影響子宮內(nèi)膜的生長與宮頸黏液，造成高排卵率、低妊娠率的結(jié)局[2]。來曲唑（letrozle，LE）屬于第三代芳香化酶抑制劑，能夠通過增加促性腺激素的分泌，促進卵泡發(fā)育，且對子宮內(nèi)膜無不良影響。現(xiàn)階段，臨床上主要給予CC或LE單一治療PCOS不孕癥，后期針對療效不佳者輔以肌肉注射尿促性素（Human menopausal? gonadotropin，HMG），雖然能夠一定程度上提高妊娠率，但多胎妊娠、卵巢過度刺激綜合征（ovarian hyperstimulate syndrome，OHSS）發(fā)生率亦隨之增加，故而還需將減少HMG用量作為臨床關(guān)注重點[3]。有研究表明，相較于單獨采用CC或LE，CC聯(lián)合LE促排卵方案治療更有利于提高患者的妊娠率[4]。因此，本研究重點比較了CC單一與CC聯(lián)合LE促排卵方案對PCOS不孕癥患者的治療效果，以期為臨床提供借鑒，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院自2017年1月～2019年1月收治的90例PCOS不孕癥患者作為觀察對象，按隨機數(shù)字表法分為兩組，每組45例。對照組年齡25～36歲，平均（28.35±2.47）歲;不孕年限1～5年，平均（2.05±0.54）年;體質(zhì)量指數(shù)23.84～27.48 kg/m2，平均（25.45±1.47）kg/m2。觀察組年齡25～37歲，平均（28.40±2.49）歲;不孕年限1～5年，平均（2.10±0.57）年;體質(zhì)量指數(shù)23.72～27.50 kg/m2，平均（25.32±1.40）kg/m2。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)超聲檢查確診PCOS，且符合美國內(nèi)分泌學(xué)會多囊卵巢綜合征診療指南（2013年）[5]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，不孕癥診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《排卵障礙性不孕癥診斷與治療》[6]中有關(guān)PCOS不孕癥標(biāo)準(zhǔn);（2）宮頸形態(tài)正常;（3）輸卵管造影檢查證實至少一側(cè)輸卵管通暢;（4）B超檢查無子宮肌瘤或卵巢囊腫;（5）簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）非PCOS因素導(dǎo)致的排卵障礙及不孕癥、男方患有不育癥者;（2）合并生殖道畸形、子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥、盆腔粘連、免疫缺陷等影響妊娠能力的疾病者;（3）既往有卵巢手術(shù)史者;（4）合并有嚴(yán)重肝腎功能障礙者;（5）合并惡性腫瘤者。

1.2 方法

1.2.1 促排卵方案? 對照組給予CC促排卵方案治療：于月經(jīng)或孕激素撤退性出血的第5天起，口服CC（北京中新藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H13022188，規(guī)格：50 mg），50 mg/次，2次/d，連服5 d，于月經(jīng)第11～12 天行陰道B超監(jiān)測卵泡。

觀察組給予CC聯(lián)合LE促排卵方案治療：于月經(jīng)或孕激素撤退性出血的第5天起，口服CC，50 mg/次，2次/d，連服5 d，同時口服LE（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H19991001，規(guī)格：2.50 mg），2.50 mg/次，2次/d，連服5 d后行陰道B超監(jiān)測卵泡。于月經(jīng)第8天開始，隔天一次行陰道B超檢查，監(jiān)測卵泡及子宮內(nèi)膜生長狀況，若未見優(yōu)勢卵泡發(fā)育，肌肉注射HMG（上海麗珠制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20023863，規(guī)格：75 IU）75 IU/d。

1.2.2 促排卵觀察? 當(dāng)最大卵泡直徑≥16 mm時，每天1次行陰道B超監(jiān)測，當(dāng)最大卵泡直徑≥18 mm時，肌注人絨毛膜促性腺激素（HCG，human chorionic gonadotrophin，上海麗珠制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H2003 3378，規(guī)格：2000 U）10 000 U誘發(fā)排卵，HCG注射日及次日，囑咐患者夫妻同房，待注射48 h后，行B超檢查監(jiān)測卵泡是否破裂。排卵后，兩組均口服黃體酮膠囊（浙江愛生藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20031099，規(guī)格：100 mg），200 mg/d，連服14 d，之后測血清HCG確定是否妊娠，若排卵后28 d腹部B超觀察到宮腔內(nèi)妊娠囊及胎心搏動則視為臨床妊娠。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 促排卵效果? 記錄兩組的誘排時間、HMG用量、排卵率。

1.3.2 子宮內(nèi)膜及卵泡發(fā)育情況? HCG注射日，采用陰道B超監(jiān)測子宮內(nèi)膜及卵泡發(fā)育情況，包括記錄子宮內(nèi)膜厚度、成熟卵泡個數(shù)（直徑≥18 mm）、最大卵泡直徑。

1.3.3 妊娠結(jié)局? 記錄兩組的臨床妊娠率、流產(chǎn)發(fā)生率、多胎妊娠率、OHSS發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用SPSS25.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組促排卵效果比較

觀察組的誘排時間短于對照組，HMG用量少于對照組，排卵率高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組子宮內(nèi)膜及卵泡發(fā)育情況比較

觀察組子宮內(nèi)膜厚度大于對照組，成熟卵泡個數(shù)少于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），兩組最大卵泡直徑比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

2.3 兩組妊娠結(jié)局比較

觀察組臨床妊娠率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），兩組流產(chǎn)、多胎妊娠、OHSS發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

3 討論

當(dāng)前，全球約1/10的已婚育齡夫婦被生育障礙困擾，且在不孕的誘因中，因排卵功能障礙所致者占40%左右[7]。PCOS是以持續(xù)性無排卵、高雄激素、胰島素抵抗為特征的孕齡期婦女常見的內(nèi)分泌紊亂癥候群，是女性不排卵性不孕的最常見病因[8]。對于有生育要求的PCOS不孕癥患者，通過促排卵方案治療誘導(dǎo)排卵以達到妊娠的目的是最關(guān)鍵的措施所在。CC仍然為當(dāng)前臨床首選促排卵藥物，其與雌激素結(jié)構(gòu)相似，能夠與雌激素的受體競爭性結(jié)合，以阻斷雌激素對下丘腦-垂體軸的負(fù)反饋作用，從而促進卵泡刺激素分泌增加，促進卵泡發(fā)育[9]。但CC具有抗雌激素作用，會對子宮內(nèi)膜的生長以及宮頸黏液產(chǎn)生不利影響，繼而影響患者受孕情況。另有數(shù)據(jù)顯示，約有20%～25%的患者對CC存在抵抗，因而在一定程度上限制了其臨床應(yīng)用[10]。

LE屬于第三代芳香化酶抑制劑，可阻斷98%以上的芳香化酶活性，減少雌激素合成，解除雌激素對下丘腦-垂體軸的負(fù)反饋作用，增加內(nèi)源性促性腺激素的分泌，促進卵泡發(fā)育[11]。同時，LE可在外周通過選擇性抑制雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化，提高雄激素含量，增加卵泡雌激素受體表達，促進卵泡發(fā)育[12]。本研究結(jié)果顯示，觀察組誘排時間短于對照組，HMG用量少于對照組，排卵率高于對照組，表明CC聯(lián)合LE具有更理想的促排卵效果。究其原因，CC聯(lián)合LE在促使卵泡成熟上具有協(xié)同作用，可以減少HMG用量，提高排卵率。本研究結(jié)果另顯示，觀察組子宮內(nèi)膜厚度大于對照組，成熟卵泡個數(shù)少于對照組，該結(jié)果基本與既往文獻[13]報道一致。究其原因，雖然在促排卵過程中，CC的抗雌激素作用會對子宮內(nèi)膜發(fā)育產(chǎn)生不良影響，但LE不會對雌激素受體產(chǎn)生影響，當(dāng)其半衰期過后，隨著卵泡生長，生成的雌激素增多，加上其還有利于改善子宮內(nèi)膜血供，故而可促使子宮內(nèi)膜增厚。而成熟卵泡個數(shù)少于對照組的原因在于，LE具有促進單個優(yōu)勢卵泡的生長、發(fā)育、成熟和排卵的特點，而這亦是LE治療PCOS不孕癥患者促排卵的重要優(yōu)勢[14]。

妊娠結(jié)局是促排卵治療的重點觀察指標(biāo)，本研究結(jié)果顯示，觀察組臨床妊娠率為60.00%，明顯高于對照組的37.78%。究其原因，CC聯(lián)合LE促排卵方案可減少單一CC抵抗現(xiàn)象，且LE促排卵過程中不通過與雌激素受體結(jié)合，故而不會對子宮內(nèi)膜及宮頸黏液產(chǎn)生影響，更有利于精子穿透和受精卵著床。研究結(jié)果另顯示，兩組流產(chǎn)、多胎妊娠、OHSS發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，表明CC聯(lián)合LE促排卵方案不會增加不良妊娠事件發(fā)生風(fēng)險，安全性較高。但焦守鳳等[15]的研究顯示，相較于單一CC促排卵方案，CC聯(lián)合LE促排卵方案OHSS發(fā)生率明顯降低，其原因可能與HMG用量減少有關(guān)。本研究結(jié)果與之存在差異，分析原因，可能為本研究樣本量小，導(dǎo)致誤差較大有關(guān)，故而在今后的研究中仍需繼續(xù)收集樣本進一步證實。

綜上所述，相較于CC單獨促排卵，CC聯(lián)合LE促排卵方案治療PCOS不孕癥可明顯縮短誘排時間，減少HMG用量，提高排卵率與妊娠率，改善妊娠結(jié)局。

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（收稿日期：2019-09-12）