楊 靂，阮 霞，梁琪媛，馮曉麗

(成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，四川 成都 610500)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是具高發(fā)病率及病死率的呼吸系統(tǒng)常見疾病，既往多認(rèn)為與支氣管擴(kuò)張是相互獨(dú)立、無法共存的疾病，但兩種病變?cè)诓±砩砑芭R床表現(xiàn)上的共同點(diǎn)卻不容忽視[1，2]。隨著研究深入，有報(bào)道指出合并支氣管擴(kuò)張的COPD患者，其氣流受限程度與炎癥水平呈一定特異性表達(dá)，并認(rèn)為該病型或?yàn)镃OPD的一種特殊病型，至2014年，全球COPD指南首次將支氣管擴(kuò)張列為COPD新的合并癥，作為獨(dú)特表型，受潛在病原微生物慢性感染或細(xì)菌定植、頻繁急性加重等多因素影響，此類患者臨床治療難度大，預(yù)后相對(duì)較差[3，4]。沙美特羅替卡松、噻托溴銨均是臨床治療COPD的常見藥物，前者系長效β受體激動(dòng)劑與糖皮質(zhì)類激素復(fù)合劑，后者作為長效、高選擇性M3受體阻滯劑，系抗膽堿能藥物的一種，但兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用于COPD合并支氣管擴(kuò)張的臨床報(bào)道鮮見[5，6]。本文分析沙美特羅替卡松聯(lián)合噻托溴銨治療COPD合并支氣管擴(kuò)張的療效及對(duì)患者血清免疫球蛋白IgE水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2014年1月至2018年7月我院就診的120例COPD合并支氣管擴(kuò)張患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《慢性阻塞性肺疾病診療規(guī)范》中的診斷要求[7]；②CT可見支氣管擴(kuò)張征象[8]；③BIS評(píng)分0～4分；④知曉研究內(nèi)容并簽署知情同事書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①COPD急性發(fā)作期；②BIS評(píng)分≥9分；③入組前三個(gè)月內(nèi)有糖皮質(zhì)類激素治療史；④對(duì)研究所涉及藥物或藥物成分過敏患者；⑤嚴(yán)重哮喘；⑥合并COPD、支氣管擴(kuò)張以外的肺部疾病患者，如肺癌、肺栓塞等；⑦合并重要器官功能障礙。按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對(duì)照組各60例；觀察組男31例，女29例，年齡39～60歲[(46.47±5.82)歲]，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)(22.01±1.62)kg/m2，病程3～12年[(6.94±1.69)年]，參照《慢性阻塞性肺疾病診療規(guī)范》[7]分級(jí)：III級(jí)37例，IV級(jí)23例；改良Reiff影像學(xué)評(píng)分(6.17±1.42)分；Reid分型：混合型16例，柱狀25例，囊狀19例；BIS評(píng)分(4.12±1.05)分；時(shí)伴咯血癥狀8例，合并吸煙史0例，高血壓7例，糖尿病7例，高脂血癥6例，合并骨質(zhì)疏松9例。對(duì)照組男25例，女35例，年齡41～62歲[(47.12±5.44)歲]，BMI(21.94±1.48)kg/m2，病程4～11年[(6.27±1.03)年]，III級(jí)32例，IV級(jí)28例；改良Reiff影像學(xué)評(píng)分(6.01±1.35)分；Reid分型：混合型20例，柱狀24例，囊狀14例；BIS評(píng)分(4.47±0.96)分；時(shí)伴咯血癥狀7例，合并吸煙史9例，高血壓6例，糖尿病5例，高脂血癥7例，合并骨質(zhì)疏松89例。兩組性別、年齡、BMI、病程、COPD分級(jí)、改良Reiff影像學(xué)評(píng)分、Reid分型及臨床癥狀等比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過。

1.2 方法兩組均參照《慢性阻塞性肺疾病診療規(guī)范》進(jìn)行規(guī)范化診治，對(duì)照組給予沙美特羅替卡松粉吸入劑(法國 Glaxo Wellcome Production，H20150323，規(guī)格：每泡50 μg/250 μg，準(zhǔn)納器吸嘴吸入)，單次劑量為1泡沙美特羅50 μg+丙酸氟替卡松250 μg，q12 h；觀察組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合噻托溴銨粉吸入劑(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，H20060454，噻托溴銨18 μg/粒)，專用吸入裝置吸入，1粒/次，qd，需于每日相同時(shí)間吸入。兩組均治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)①療效[9]：療效等級(jí)分為顯效、有效、無效，總有效率=顯效率+有效率；②分別于治療前、治療3月后采用肺功能儀(DIFFUSION MASTERSCREEN，德國耶格·史托克有限公司)檢測第1秒用力呼氣量(FEV1)、用力肺活量(FVC)、FEV1占預(yù)計(jì)值百分?jǐn)?shù)(FEV1 pred%)；采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清免疫球蛋白IgE水平；③按療效等級(jí)分組，比較各組患者IgE水平差異；④統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料兩組比較采用t檢驗(yàn)，多組比較采用方差分析；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果比較觀察組總有效率高于對(duì)照組(χ2=4.615，P< 0.05)，見表1。

表1 兩組治療效果比較 [n(%)]

2.2 兩組肺功能指標(biāo)比較治療前，兩組FEV1、FVC、IFEV1占預(yù)計(jì)值比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)；治療后，F(xiàn)EV1、FVC、IFEV1占預(yù)計(jì)值均顯著上升，且觀察組高于對(duì)照組(P< 0.05)，見表2。

表2 兩組肺功能指標(biāo)比較

①與治療前比較，P< 0.05；②與對(duì)照組比較，P< 0.05

2.3 兩組IgE水平比較治療前，兩組IgE水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)；治療后，兩組IgE水平均顯著下降，且觀察組低于對(duì)照組(P< 0.05)，見表2。

表3 兩組IgE水平比較 (IU/ml)

2.4 不同療效等級(jí)患者IgE水平比較兩組不同療效等級(jí)患者治療前IgE水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)，同組治療后IgE水平均顯著低于治療前，且顯效<有效<無效患者(P< 0.05)，觀察組任意療效等級(jí)患者IgE水平均顯著低于對(duì)照組(P< 0.05)，見表4。

表4 不同療效等級(jí)患者IgE水平比較 (IU/ml)

①與治療前比較，P< 0.05；②與對(duì)照組比較，P< 0.05

2.5 不良反應(yīng)比較治療期間，兩組均未見支氣管痙攣、血管性水腫等嚴(yán)重過敏反應(yīng)，觀察組出現(xiàn)1例頭痛、心率增快，不良反應(yīng)發(fā)生率為3.33%(2/60)；對(duì)照組出現(xiàn)3例口干，1例便秘，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.67%(4/60)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.175，P= 0.675)。

3 討論

臨床研究指出，支氣管擴(kuò)張作為COPD的特殊表型之一，其不僅與COPD臨床癥狀相似，均可見呼吸困難、慢性咳嗽、咳痰及不完全可逆的氣流受限等癥狀；但合并支氣管擴(kuò)張的COPD患者，其痰量、咳嗽次數(shù)要明顯高于單純COPD患者，此類群體肺功能惡化更快，并具更高的炎性標(biāo)志物水平及銅綠假單胞菌分離率[10]。加之?dāng)U張的支氣管為細(xì)菌存儲(chǔ)、增殖提供環(huán)境，較單純COPD或支氣管擴(kuò)張，其治療難度更大。而Mao等[11]報(bào)道合并支氣管擴(kuò)張或?yàn)橹兄囟菴OPD患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但當(dāng)前COPD合并支氣管庫張的發(fā)病機(jī)制仍不明確，其臨床治療亦無統(tǒng)一方案，且不同方案療效、不良反應(yīng)差異顯著。本研究采用沙美特羅替卡松聯(lián)合噻托溴銨治療COPD合并支氣管擴(kuò)展。

結(jié)果顯示，觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組；且治療后，兩組FEV1、FVC、FEV1 pred%占預(yù)計(jì)值較治療前均顯著上升，觀察組高于對(duì)照組；提示聯(lián)合噻托溴銨療效更佳，對(duì)肺功能的改善更顯著；這與熊雪芳等[12]的報(bào)道結(jié)論相符。究其原因，沙美特羅替卡松作為復(fù)合制劑，不僅可對(duì)支氣管產(chǎn)生持久舒張作用，對(duì)氣道高反應(yīng)性、炎癥介質(zhì)釋放產(chǎn)生抑制作用；同時(shí)，對(duì)炎性細(xì)胞滲出、上皮細(xì)胞增生、基底膜增厚有明顯抑制作用，減輕氣道炎癥反應(yīng)。而噻托溴銨則系抗膽堿能藥物，其主要作用于副交感神經(jīng)的毒蕈堿受體亞型M1、M3受體，并具高選擇性，可提高M(jìn)1、M3受體的選擇性，并延長作用時(shí)間，在避免因M2受體阻斷所引起的唾液分泌減少、瞳孔散大等副作用的基礎(chǔ)上，抑制支氣管痙攣，并可促進(jìn)顆粒穿透進(jìn)入支氣管，從而改善肺功能。兩者聯(lián)合應(yīng)用可發(fā)揮一定協(xié)同作用，故聯(lián)合應(yīng)用療效更佳，對(duì)肺功能的改善更顯著。

同時(shí)，血清免疫球蛋白IgE則是介導(dǎo)Ⅰ型超敏反應(yīng)的介質(zhì)，既往多用于反應(yīng)哮喘變態(tài)反應(yīng)，于COPD患者，IgE則是反映其氣道高反應(yīng)性的敏感指標(biāo)。而本研究中，兩組IgE水平較治療前顯著下降，觀察組低于對(duì)照組；提示聯(lián)合噻托溴銨對(duì)氣道高反應(yīng)性的改善更顯著。同時(shí)，研究還顯示，雖任意療效等級(jí)患者治療后的IgE水平均顯著低于治療前，但療效評(píng)價(jià)為顯效患者IgE水平<有效<無效患者，觀察組任意療效等級(jí)患者IgE水平均顯著低于對(duì)照組；提示IgE下降幅度或與療效存在一定關(guān)聯(lián)性。但基于本研究樣本數(shù)量相對(duì)狹窄，且未進(jìn)一步排除COPD分級(jí)、支氣管擴(kuò)張程度等混雜因素影響，IgE下降幅度與療效的關(guān)聯(lián)性仍有待深入探究[13]。另本研究中，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著性差異，提示較單一使用沙美特羅替卡松，聯(lián)合噻托溴銨并未增加安全性風(fēng)險(xiǎn)，這與金忠富等[14]的報(bào)道結(jié)論相符。