張明珠 劉亞 金彬彬 戴春

221000 徐州，徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腎臟內(nèi)科

腹膜透析(PD)是治療終末期腎臟病(ESRD)患者的有效腎臟替代治療方式之一。與血液透析相比，PD具有保護殘余腎功能、操作簡便、治療成本較低以及家庭和社會回歸率高等諸多優(yōu)越性。雖然隨著PD連接系統(tǒng)、消毒措施的不斷改進和無菌操作意識的增強，使腹膜透析相關(guān)性腹膜炎(peritoneal dialysis-associated peritonitis，PDAP)的發(fā)生率已呈下降趨勢，但是PDAP仍然是PD患者的常見并發(fā)癥，是影響患者透析療效或退出甚至死亡的主要原因[1-2]。臨床上頻發(fā)的腹膜炎導(dǎo)致住院率高、緩解率低、拔管率增加，是導(dǎo)致退出PD治療的主要原因，嚴重影響患者長期預(yù)后[3]。本研究通過分析PDAP患者的臨床資料、實驗室指標和預(yù)后情況，探討影響預(yù)后的相關(guān)危險因素，為指導(dǎo)PDAP患者治療并降低腹膜炎的發(fā)病率提供參考。

資料與方法

一、研究對象

納入2014年1月至2019年10月于徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腹透中心行持續(xù)不臥床腹膜透析治療≥1個月并且發(fā)生PDAP的ESRD患者78例。所有入選患者均采用廣州百特公司的腹膜透析管路及乳酸鹽腹膜透析液。患者診斷采用2010年國際腹膜透析學(xué)會(ISPD)指南中PDAP診斷標準[1]，具備以下3項中的2項即可診斷：(1)腹痛、腹透液渾濁，伴或不伴有發(fā)熱；(2)腹透流出液中白細胞計數(shù)>100×106/L，中性粒細胞比率>50%；(3)透出液培養(yǎng)出病原微生物。排除標準：(1)結(jié)核性腹膜炎；(2)臨床相關(guān)資料不完整者。

二、方法

1.分組 根據(jù)PDAP患者的預(yù)后情況分為三組：腹膜炎治愈的患者為治愈組；拔管和死亡患者為退出組；治療后出現(xiàn)腹膜炎復(fù)發(fā)、再發(fā)、重現(xiàn)的患者為復(fù)發(fā)組。

患者預(yù)后判定標準為：(1)腹膜炎治愈：給予抗生素足夠療程治療后腹膜炎癥狀緩解(透出液白細胞計數(shù)<100×106/L，透出液培養(yǎng)呈陰性)，且在治療結(jié)束4周以內(nèi)無復(fù)發(fā)、再發(fā)和4周后無重現(xiàn)[1,4]。(2)腹膜炎相關(guān)死亡：患者死于活動性腹膜炎，或因腹膜炎住院期間發(fā)生死亡，或在腹膜炎發(fā)生2周之內(nèi)出現(xiàn)的死亡[1,5]。(3)拔管：治療過程中因腹膜炎需拔管轉(zhuǎn)臨時血液透析過渡，或拔管轉(zhuǎn)成永久血液透析。(4)復(fù)發(fā)：上一次腹膜炎治愈后4周內(nèi)再次發(fā)生腹膜炎，培養(yǎng)的病原菌與上次相同，或培養(yǎng)陰性的腹膜炎。(5)再發(fā)：上一次腹膜炎治愈后4周內(nèi)再次發(fā)生，但培養(yǎng)的病原菌與上次的腹膜炎不同。(6)重現(xiàn)：上一次腹膜炎治愈后4周后再次發(fā)生，病原菌與上次的腹膜炎相同[1]。

2.資料收集 收集患者一般資料，包括性別、年齡、體質(zhì)量、身高、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、原發(fā)疾病、腹膜透析齡、腹膜炎癥狀出現(xiàn)到治療的時間等。收集患者實驗室指標檢測結(jié)果，包括病原菌培養(yǎng)結(jié)果、血白細胞、血紅蛋白、超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)、血清尿素氮、血肌酐、尿酸、血糖、血鉀、血鈉、血鈣、血磷、血白蛋白、血前白蛋白、甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)、腹透液中白細胞、腹透液中性粒細胞比例(腹透液NC)。

3.PDAP的治療 參照ISPD指南[1]，先留取透出液進行病原學(xué)培養(yǎng)，然后立即給予經(jīng)驗性抗感染治療，采取腹腔內(nèi)應(yīng)用抗生素，抗生素需同時覆蓋革蘭氏陽性菌(G+菌)和革蘭氏陰性菌(G-菌)，選擇第一代頭孢菌素或萬古霉素聯(lián)合第三代頭孢菌素或氨基糖苷類，本中心經(jīng)驗性抗生素方案采用頭孢唑林+頭孢他啶或頭孢唑林+慶大霉素，然后根據(jù)透出液細菌培養(yǎng)和藥敏結(jié)果調(diào)整為窄譜抗生素治療，維持初始治療2周以上。患者癥狀改善且細菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰性后，繼續(xù)使用初始治療2周。

三、統(tǒng)計學(xué)處理

結(jié) 果

一、一般資料

本研究共納入78例患者，其中男性43例(55.13%)，女性35例(44.87%)；平均身高(164.9±7.9)cm；平均體質(zhì)量(64.8±11.4)kg；開始腹透時平均年齡(45.3±14.0)歲；首次腹膜炎發(fā)生時的中位透析齡為12(7，31)個月。原發(fā)病包括慢性腎炎56例(71.79%)，糖尿病腎病11例(14.10%)，IgA腎病4例(5.13%)，高血壓腎病2例(2.56%)，其他(狼瘡性腎炎、骨髓瘤腎病、多囊腎、腎病綜合征)5例(6.41%)。

二、三組患者病原菌種類與預(yù)后的相關(guān)性

78例患者共發(fā)生133例次腹膜炎，其中共治愈81例次；退出PD治療(拔管和死亡)共26例，其中22例患者拔管轉(zhuǎn)血液透析治療，4例患者因PDAP而死亡；出現(xiàn)腹膜炎復(fù)發(fā)、再發(fā)、重現(xiàn)26例次。共有106例次病原微生物培養(yǎng)陽性，其中G+菌感染57例次，G-菌感染39例次，真菌感染6例次，混合菌感染4例次，細菌培養(yǎng)陰性27例次。三組患者致病菌種組間比較有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。與退出組和復(fù)發(fā)組比較，治愈組G+菌感染比例高(P<0.05)(表1)。106例次患者共培養(yǎng)分離出病原菌111株，其中G+菌61株(54.95%)、G-菌42株(37.84%)、真菌8株(7.21%)；G+菌以表皮葡萄球菌常見，占比22.52%，G-菌以大腸埃希菌為主，占比19.82%。真菌培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)近平滑滑假絲酵母菌4株、曲霉菌3株及白假絲酵母菌1株，以近平滑滑假絲酵母菌常見，占比3.60%(表2)。

三、三組患者臨床指標與預(yù)后的相關(guān)性

退出組患者從腹膜炎出現(xiàn)癥狀到治療時間較治愈組及復(fù)發(fā)組長(P<0.05)，退出組患者血清白蛋白、前白蛋白水平較其他兩組低(P<0.05)，hs-CRP水平較其他兩組高(P<0.05)。復(fù)發(fā)組患者前白蛋白水平較治愈組低(P<0.05)。退出組患者血鉀水平較治愈組低(P<0.05)。退出組患者年齡、透析齡、BMI、血白細胞、血紅蛋白、尿素氮、肌酐、尿酸、血鈉、血鈣、血磷、血糖、PTH、腹透液白細胞數(shù)、腹透液NC水平與其他兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。(表3)

表1 三組患者致病菌與預(yù)后的關(guān)系(例次)

表2 133例次PDAP患者主要致病菌分布情況

四、影響PDAP患者拔管或死亡的多因素分析

單因素分析結(jié)果顯示出現(xiàn)癥狀到治療時間、血清白蛋白、前白蛋白、hs-CRP、血鉀與患者預(yù)后有相關(guān)性，納入多元Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，治療時間延遲、低蛋白血癥及hs-CRP升高是患者拔管或死亡的獨立危險因素(P<0.05)。(表4)

討 論

PDAP是PD患者的常見并發(fā)癥。腹膜的感染嚴重或炎癥慢性遷延是導(dǎo)致自身腹膜超濾衰竭、退出PD轉(zhuǎn)長期血液透析或者患者死亡的主要原因[6]。

表3 三組PDAP患者臨床指標的比較

注：與治愈組比較，aP<0.05；與復(fù)發(fā)組比較，bP<0.05

表4 PDAP患者預(yù)后的Logistic回歸分析結(jié)果

注：治愈組作為因變量的參考類別(復(fù)發(fā)組未列出)

從致病菌來看，本院腹透中心近6年的腹膜炎致病菌培養(yǎng)陽性率為79.7%，略低于ISPD要求的培養(yǎng)陽性率≥80%的標準。G+菌占54.95%，G-菌占37.84%，真菌占7.21%，本中心常見致病菌是G+菌，以表皮葡萄球菌為主，與其他相關(guān)報道一致[7-8]，G-菌以大腸埃希菌為主。本研究結(jié)果提示治愈組感染G+菌較其他兩組高，提示G+菌所致腹膜炎預(yù)后較好。復(fù)發(fā)組G-菌及G+菌比例相同，段麗萍等[9]報道發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)和重現(xiàn)性PDAP，主要為凝固酶陰性葡萄球菌所致，以表皮葡萄球菌最多，本研究結(jié)果與其不一致，可能因為樣本量較少導(dǎo)致。真菌性腹膜炎雖然發(fā)生率不高，但預(yù)后極差。本中心6例感染真菌的患者全部退出PD治療，其中4例因感染性休克死亡。真菌性腹膜炎死亡率高，及早拔管是正確的選擇。對減輕患者痛苦、保護腹膜、降低死亡率意義重大。

ISPD指南中指出腹膜炎發(fā)生后抗生素治療是當(dāng)務(wù)之急，但沒有證據(jù)支持抗生素給藥時間和PD相關(guān)結(jié)局之間的關(guān)系。有研究報道證明PDAP治療延遲會增加導(dǎo)管丟失和死亡的風(fēng)險[10]。本研究結(jié)果顯示腹膜炎從出現(xiàn)癥狀到治療的時間延長是PDAP患者拔管或死亡的獨立危險因素，與其研究結(jié)果相似。為改善PDAP結(jié)局并減少死亡或?qū)Ч軄G失的風(fēng)險，腹膜炎發(fā)生后應(yīng)立即采取抗生素治療。

C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)是公認的全身性炎癥和組織損傷的敏感標志物。高CRP水平被認為是潛在的炎癥疾病或高氧化應(yīng)激狀況的指標。CRP本身具有促炎作用，因為它具有結(jié)合受損細胞和激活補體的能力[11]，炎性反應(yīng)的發(fā)生可對患者機體的免疫機制產(chǎn)生一定的破壞，從而減弱患者機體防御能力而促使感染的發(fā)生。其可作為接受腹膜透析患者長期預(yù)后的預(yù)測指標[12]。近年來，許多研究報道了CRP可作為PDAP預(yù)后危險因素，全身炎癥反應(yīng)是PDAP患者預(yù)后不良的危險因素[13-14]。本研究結(jié)果顯示退出組患者hs-CRP高于治愈組及復(fù)發(fā)組患者，進一步進行多元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示高水平hs-CRP是腹膜炎患者拔管或死亡的獨立危險因素。

前白蛋白、血清白蛋白是良好的判斷營養(yǎng)狀態(tài)的指標，其表達水平的降低提示機體營養(yǎng)不良及免疫力的下降，而營養(yǎng)不良會導(dǎo)致PD患者感染腹膜炎的概率增加，而感染同時又可使機體的分解代謝增強，導(dǎo)致血清白蛋白水平的降低，進一步加劇了營養(yǎng)不良狀態(tài)。多數(shù)研究支持血清白蛋白低與PDAP患者預(yù)后不良有關(guān)，Yang[15]等回顧性分析了366例PDAP患者，結(jié)果提示低水平血清白蛋白是拔管的危險因素。本研究結(jié)果提示退出組患者前白蛋白、白蛋白水平較治愈組及復(fù)發(fā)組低，且復(fù)發(fā)組前白蛋白水平較治愈組低(P<0.05)。多因素Logistic回歸分析顯示低蛋白血癥是患者拔管或死亡的獨立危險因素。但也有文獻報道認為血清白蛋白與PDAP預(yù)后無關(guān)[16]。因此，血清白蛋白水平與PDAP預(yù)后的關(guān)系尚需要大樣本前瞻性臨床研究進一步證實。

低鉀血癥在PD患者中比較常見，與患者的生存率相關(guān)，是PD患者生存的獨立預(yù)測因子[17]。大量文獻證實低鉀血癥是PD患者發(fā)生腹膜炎的危險因素[3,18]，較少文獻報道低鉀血癥與PDAP患者預(yù)后的關(guān)系。低鉀血癥可削弱腸道的蠕動作用，導(dǎo)致患者出現(xiàn)腸蠕動減弱、腹脹便秘等消化道癥狀，嚴重者腸黏膜下出現(xiàn)組織水腫，導(dǎo)致菌群在腸內(nèi)過度生長[18]。合并有營養(yǎng)狀況差的情況存在，一方面加重了致病菌的感染，一方面因抵抗力的下降，削弱了對病原體的防治能力，進而導(dǎo)致患者預(yù)后不佳。所以低鉀血癥可能是拔管或死亡的危險因素。

綜上所述，影響PDAP患者預(yù)后的危險因素是多方面的，積極地干預(yù)可控因素，有助于改善腹膜炎患者臨床預(yù)后。本研究結(jié)果顯示腹膜炎患者從出現(xiàn)癥狀到治療的時間、致病菌、前白蛋白、白蛋白、hs-CRP、血鉀與預(yù)后密切相關(guān)，治療時間延遲、低蛋白血癥及高水平hs-CRP是PDAP患者拔管或死亡的獨立危險因素。PDAP患者應(yīng)加強營養(yǎng)支持及早期積極抗感染治療，減少腹膜炎頻發(fā)率、拔管率、死亡率。但是本研究是單中心、小樣本的研究，尚需多中心及大樣本的臨床研究進一步證實。