趙博，彭建軍，任利輝

(首都醫(yī)科大學附屬北京世紀壇醫(yī)院心血管內(nèi)科，北京 100038)

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)是心血管疾病中最嚴重的一種，發(fā)病急,病情危重，是冠心病患者死亡的最主要原因[1]。研究表明再灌注治療是AMI治療的關(guān)鍵[2]，目前經(jīng)皮冠狀動脈介入(precutaneous coronary interventions，PCI)術(shù)為首選治療方法，該方法可在短時間內(nèi)實現(xiàn)缺血心肌細胞的再灌注，改善心肌缺血缺氧癥狀，但術(shù)后二次梗死發(fā)生率較高，故 AMI患者PCI術(shù)后的藥物維持治療至關(guān)重要。

氯吡格雷是一種經(jīng)過代謝后形成活化產(chǎn)物的前體藥物，是廣泛應用于心血管疾病患者的抗血小板藥物，可顯著改善AMI患者預后[3]。然而研究人員發(fā)現(xiàn)CYP2C19基因變異的部分AMI患者使用氯吡格雷后會出現(xiàn)主要不良心血管反應事件[4]，因此臨床藥物基因組學實施聯(lián)盟建議CYP2C19基因缺陷患者增加氯吡格雷使用劑量或換用其他抗血小板藥物。老年AMI患者常合并支氣管哮喘和慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)，多數(shù)不能耐受替格瑞洛[5]。研究表明增加氯吡格雷劑量的雙聯(lián)抗血小板治療方法可降低腦卒中患者復發(fā)率，且不增加出血事件的發(fā)生，同時改善神經(jīng)功能效果優(yōu)于常規(guī)劑量氯吡格雷的抗血小板治療[6]。目前，雙倍劑量氯吡格雷治療CYP2C19中間代謝型老年AMI患者的研究較少，為此本研究探討了不耐受替格瑞洛CYP2C19中間代謝型老年AMI患者應用加量氯吡格雷后的效果和不良反應。

1 對象與方法

1.1 研究對象

入選2016年8月至2018年8月北京世紀壇醫(yī)院心血管內(nèi)科收治的老年AMI患者196例，隨機數(shù)表法分為研究組和對照組，每組98例?；颊叨歼M行了CYP2C19基因多態(tài)性檢測，確診為為中間代謝型并接受PCI術(shù)治療。納入標準：符合世界衛(wèi)生組織(world health organization, WHO)和世界心臟聯(lián)盟(world heart federation,WHF)AMI診斷標準[7]；年齡75～85歲；基因分型為CYP2C19*1/*2或CYP2C19*1/*3；無出血高風險；發(fā)病≤24 h；不耐受替格瑞洛；所有患者均簽署知情同意書。排除標準：出血傾向；藥物過敏或出血病史；肝腎功能不全者。

1.2 方法

1.2.1 基因檢測 采用核酸芯片雜交法進行基因檢測，檢測設(shè)備為BE-2.0生物芯片識度儀、BR-526-24全自動雜交儀(上海百傲科技有限公司)。入院當天抽取患者靜脈血3 ml，加入依地酸二鈉(ethylenediaminetetraacetate，EDTA)抗凝，按照外周血細胞DNA提取試劑盒步驟說明提取DNA后，瓊脂糖凝膠電泳檢測目的條帶。聚合酶鏈反應(polymerase chain reaction，PCR)儀擴增后，按照核酸芯片雜交試劑盒說明應用DNA 測序儀進行基因測序，分析患者CYP2C19基因型。

1.2.2 服藥方法 2組患者PCI術(shù)前均應用阿司匹林、β受體阻滯劑、他汀類藥物和低分子肝素鈉等進行治療。術(shù)后均首次口服阿司匹林腸溶片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司,國藥準字J20171021)300 mg，以后100 mg/次，1次/d。研究組患者首次口服氯吡格雷[賽諾菲(杭州)制藥有限公司，國藥準字J20180029]300 mg，以后150 mg/次，1次/d，服用3個月后更改為75 mg/次。對照組患者首次口服氯吡格雷300 mg，以后75 mg/次，1次/d。2組患者均服藥1年。

1.3 監(jiān)測指標

所有患者于治療前后取空腹靜脈血10 ml，檢測心功能和炎癥相關(guān)指標。心功能指標包括肌鈣蛋白(cardiac troponin，cTn)和肌酸激酶同工酶-MB(creatine kinase isoenzyme-MB，CK-MB)。炎癥因子包括白細胞介素-8(interleukin-8，IL-8)和C-反應蛋白(C-reactive protein，CRP)。左心室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)通過胸超聲心動圖獲得。12導聯(lián)心電圖機記錄患者12導聯(lián)心電圖，計算QRS評分，共53個標準，總分32 分，每1分代表心肌梗死面積占左心室面積的3%。QRS評分計算方法：選擇QRS波形最穩(wěn)定、干擾最小的心電圖(等電位線最接近水平，無期前收縮)計算Q波和R波寬度，R波和S波的振幅，R/Q和R/S振幅比及R波的變化，然后根據(jù)對應的傳導類型參考周璇[8]制定的QRS評分標準計算QRS評分，進而根據(jù)QRS分值評估心肌梗死面積。同時記錄患者治療過程中發(fā)生的不良反應。

1.4 療效判定

效果顯著：臨床癥狀(胸悶、心慌、劇痛)基本消失，心電圖ST段恢復正常，美國紐約心臟病協(xié)會(New York Heart Association，NYHA)心功能分級提高>2級。治療有效：臨床癥狀改善，心電圖穩(wěn)定，心功能分級提高1級。治療無效：臨床癥狀未改善，未達到以上標準[9]?？傆行?顯效人數(shù)+有效人數(shù)/總?cè)藬?shù)。

1.5 隨訪

所有入選患者均電話隨訪1年，觀察隨訪期間患者是否再次發(fā)生AMI。

1.6 統(tǒng)計學處理

2 結(jié) 果

2.1 2組患者基線資料比較

2組患者年齡、性別、梗死部位、再灌注時間差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性(P>0.05；表1)。

2.2 2組患者心功能相關(guān)指標比較

2組患者治療前相比治療后QRS評分、梗死面積、cTn和CK-MB水平均下降，LVEF水平提高，且研究組指標水平改善優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05；表2)。

2.3 2組患者IL-8和CRP水平比較

2組患者治療后相比治療前IL-8和CRP水平下降，且研究組相比對照組水平低，差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05；表3)

表2 2組患者心功能相關(guān)指標比較

LVEF: left ventricular ejection fraction; cTn: cardiac troponin; CK-MB: creatine kinase isoenzyme-MB. Compared with before treatment,*P<0.05; compared with contrlo group,#P<0.05.

表3 2組患者炎癥因子比較

IL-8: interleukin-8; CRP: C-reactive protein.Compared with before treatment,*P<0.05; compared with control group,#P<0.05.

2.4 2組患者臨床療效比較

研究組顯效58例，有效30例，總有效率89.80%。對照組顯效53例，有效24例，總有效率78.57%。研究組相比對照組總有效率高[89.80%(88/98)和78.57%(77/98)]，差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.5 2組患者AMI復發(fā)率比較

2組患者均隨訪1年，對照組患者8例復發(fā)，研究組2 例復發(fā)，研究組相比對照組復發(fā)率低[2.04%(2/98)8.16%和(8/98)]，差異具有統(tǒng)計學意義(χ2=0.786；P<0.05)。

3 討 論

氯吡格雷是臨床常用的噻吩并吡啶類抗血小板藥物，本身不具有藥理活性，在體內(nèi)經(jīng)酯化反應和氧化作用成為活性代謝產(chǎn)物，受基因多態(tài)性影響，其個體差異較大。CYP2C19基因缺陷可降低血液中氯吡格雷活性代謝物的濃度，削弱抑制血小板程度，增加主要不良心血管事件發(fā)生的風險[10]。CYP2C19基因缺陷雜合型(即中間代謝型)患者情況復雜，該類型患者CYP2C19代謝酶活性仍較高，如果沒有使用禁忌證，增加氯吡格雷劑量或選用其他類型抗血小板藥物均可作為治療選擇。

cTnT、CK-MB、LVEF和QRS評分與心肌細胞損傷程度有關(guān)，可反映心功能水平[11]。炎癥反應參與AMI的發(fā)生，IL-8是促炎因子，可損傷血管內(nèi)皮，促使炎癥因子聚集，加重心肌損傷[12]。CRP參與機體防御反應，促使血管通透性增加，損傷心肌細胞，但可一定程度限制炎癥反應的破壞性,反映組織損傷情況，血漿CRP水平是預測AMI患者PCI術(shù)預后的常用指標[13]。本研究結(jié)果顯示2組患者經(jīng)氯吡格雷治療后CRP、IL-8水平下降，說明氯吡格雷可有效減弱AMI患者炎癥反應，且研究組患者cTnT、CK-MB、LVEF、QRS評分、CRP、IL-8水平明顯比對照組低，LVEF水平比對照組高，該結(jié)果與張帆等[14]研究結(jié)果一致。張倩等[15]認為氯吡格雷對血小板的抵抗作用與藥物劑量和時間密切相關(guān)，增加氯吡格雷劑量是改善氯吡格雷抵抗和提高抗血小板水平的有效手段。氯吡格雷為血小板二磷酸腺苷受體拮抗劑，可抑制纖維蛋白原和糖蛋白受體的合成，還可阻斷血小板激活后的級聯(lián)放大反應，使血小板不能進一步聚集，而患者手術(shù)后短期應用雙倍劑量氯吡格雷，可較強地抑制血小板激活，從而減輕患者的氯吡格雷抵抗程度[16]，因此雙倍劑量氯吡格雷能更有效地減輕炎癥反應和再灌注損傷。

本研究還顯示研究組總有效率高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P=0.049)，AMI的復發(fā)率低于對照組，與申文斌等[17]的研究結(jié)果相反。分析原因可能是AMI患者行PCI術(shù)后，短期內(nèi)應用雙倍劑量氯吡格雷的抗血小板作用更快、更強，進而減少支架內(nèi)血栓形成導致的AMI再次發(fā)生[18]。本研究的不足之處是樣本量少，觀察時間短，雙倍劑量氯吡格雷的總有效率及安全性還有待大量臨床試驗進一步研究和證實。綜上所述，雙倍劑量氯吡格雷治療不耐受替格瑞洛CYP2C19中間代謝型老年AMI患者具有較好的臨床療效，可縮小心肌梗死面積，減輕炎性損傷，而且不良反應發(fā)生率低。