陳 媛，林尤斌，桂樹(shù)虹，梁 慧，滕海英

（1.海南省人民醫(yī)院，海南 ?？?70311； 2.新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，新疆 烏魯木齊830054）

帕金森病是一種臨床上常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，好發(fā)于中老年人群，發(fā)病率隨著年齡增加而增加，患者患病后可出現(xiàn)肌肉強(qiáng)直、動(dòng)作緩慢、靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)功能障礙等癥狀，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。其發(fā)病機(jī)制目前仍不明確，一般認(rèn)為與炎癥反應(yīng)、神經(jīng)細(xì)胞凋亡之間存在密切聯(lián)系，其中血清人軟骨糖蛋白39 （YKL-40）、肝X 受體β （LXRβ）、人帕金森蛋白7 （PARK7） 在此過(guò)程中發(fā)揮著重要作用［1-2］。

藥物是臨床治療帕金森病的首選方案，第一考慮多巴胺制劑，但單獨(dú)用藥療效欠佳；普拉克索作為新一代多巴胺受體激動(dòng)劑，可直接對(duì)多巴胺受體產(chǎn)生刺激作用，從而調(diào)節(jié)患者運(yùn)動(dòng)功能［3］。近年來(lái)大量報(bào)道顯示，銀杏葉提取物制劑有助于提高腦能量代謝，具有較好的神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)［4-5］。因此，本研究探討銀杏內(nèi)酯注射液聯(lián)合多巴絲肼和普拉克索對(duì)帕金森病患者的臨床療效，并分析聯(lián)合用藥對(duì)血清YKL-40、LXRβ、PARK7 水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇海南省人民醫(yī)院2017 年1 月至2018 年12 月接診的80 例帕金森病患者，隨機(jī)數(shù)表法分為觀察組和對(duì)照組，每組40 例。納入標(biāo)準(zhǔn)為①參照 《中國(guó)帕金森病治療指南 （第三版） 》［6］，出現(xiàn)行動(dòng)遲緩、靜止性震顫等癥狀，排除非典型帕金森病樣癥狀；②近2 個(gè)月內(nèi)未接受過(guò)相關(guān)系統(tǒng)治療；③患者及家屬簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)為①經(jīng)CT、MRI 等檢查，排除由腦梗死、腦出血、腦部腫瘤、腦積水、腦炎等所誘發(fā)的腦部認(rèn)知功能障礙；②既往有腦部重大創(chuàng)傷、手術(shù)史；③合并椎體系統(tǒng)損傷、小腦功能障礙、肌肉萎縮等；④合并精神疾病；⑤合并乙型肝炎、艾滋病等傳染性疾?。虎藿谑褂眠^(guò)SSRI 類(lèi)抗抑郁藥、三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥、華法林等；⑦對(duì)研究藥物有禁忌癥。2 組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 2 組一般資料比較（， n＝40）Tab.1 Comparison of general data between the two groups （， n＝40）

表1 2 組一般資料比較（， n＝40）Tab.1 Comparison of general data between the two groups （， n＝40）

1.2 治療手段 2 組均給予多巴絲肼片（0.25 g，上海羅氏制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10930198），初始劑量0.125 g，3 次／d，根據(jù)癥狀變化情況逐漸調(diào)整劑量，每天不超過(guò)0.75 g，對(duì)照組聯(lián)合普拉克索（德國(guó)Boehringer Ingelheim 公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20150017，0.75 mg），初始劑量每天0.375 mg，分3 次，根據(jù)癥狀變化情況逐漸調(diào)整劑量，每天不超過(guò)0.75 mg，連續(xù)3 個(gè)月；觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用銀杏內(nèi)酯注射液（成都百裕制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20110035，2 mL），取10 mL 加入250 mL 0.9%氯化鈉注射液中靜脈滴注，1 次／d，連續(xù)14 d，以1 個(gè)月為1 個(gè)療程，連續(xù)3 個(gè)療程。

1.3 指標(biāo)檢測(cè) ①采集2 組治療前、治療3 個(gè)月后清晨空腹靜脈血各5 mL，3 500 r／min 離心15 min后，提取上層清液保存于-80 ℃冷凍箱中，血清YKL-40、LXRβ、PARK7 水平均采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA） 試劑盒（武漢博士德生物技術(shù)有限公司） 檢測(cè)；②應(yīng)用統(tǒng)一帕金森氏病評(píng)分量表（UPDRS）［7］，其中UPDRSⅠ評(píng)價(jià)精神、行為和情緒（4 個(gè)項(xiàng)目），UPDRSⅡ評(píng)價(jià)日常生活活動(dòng)（13 個(gè)項(xiàng)目），UPDRSⅢ評(píng)價(jià)運(yùn)動(dòng)檢查（14 個(gè)項(xiàng)目），每部分各項(xiàng)目計(jì)分0～5 分，得分越高，每部分結(jié)果越差；③記錄Hoehn-Yahr 分期［8］變化，其中Ⅰ級(jí)表示身體單側(cè)受到影響，肢體功能衰退程度很小，Ⅱ級(jí)表示身體中線或雙側(cè)受到影響，但未出現(xiàn)平衡功能障礙，Ⅲ級(jí)表示出現(xiàn)直立位反射癥狀，肢體功能對(duì)日常生活有影響，但可過(guò)獨(dú)立生活，Ⅳ級(jí)表示無(wú)活動(dòng)能力，但仍可自己站立、走路，Ⅴ級(jí)表示需臥床或借助輪椅活動(dòng)；④不良反應(yīng)。

1.4 療效評(píng)定 于治療3 個(gè)月后，根據(jù)UPDRS 量表Ⅰ～Ⅲ部分的總分評(píng)價(jià)臨床療效，療效指數(shù)＝［（治療前總分-治療后總分） ／治療前總分］ ×100%，其中結(jié)果≥50% 為顯效，20%～49% 為有效，低于20%為無(wú)效?？傆行剩?［（顯效例數(shù)+有效例數(shù)） ／總例數(shù)］ ×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 通過(guò)SPSS 18.0 軟件進(jìn)行處理，正態(tài)分布計(jì)量資料采用（） 表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)；等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表2。

2.2 YKL-40、LXRβ、PARK7 水平 治療后，2組YKL-40、PARK7 水平降低（P＜0.05），LXRβ水平升高 （P＜0.05），以觀察組更明顯 （P＜0.05），見(jiàn)表3。

表2 2 組臨床療效比較［例（%）， n＝40］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups ［case （%）， n＝40］

2.3 UPDRS 評(píng)分 治療后，2 組UPDRSⅠ～Ⅲ評(píng)分及總分降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表3 2 組YKL-40、LXRβ、PARK7 水平比較（， n＝40）Tab.3 Comparison of YKL-40，LXRβ and PARK7 levels between the two groups （， n＝40）

表3 2 組YKL-40、LXRβ、PARK7 水平比較（， n＝40）Tab.3 Comparison of YKL-40，LXRβ and PARK7 levels between the two groups （， n＝40）

注：與同組治療前比較，?P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P＜0.05。

表4 2 組UPDRS 評(píng)分比較（， n＝40）Tab.4 Comparison of UPDRS scores between the two groups （， n＝40）

表4 2 組UPDRS 評(píng)分比較（， n＝40）Tab.4 Comparison of UPDRS scores between the two groups （， n＝40）

注：與同組治療前比較，?P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P＜0.05。

2.4 Hoehn-Yahr 分期 采用秩和檢驗(yàn)進(jìn)行分析。治療前，2 組Hoehn-Yahr 分期比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表5。

表5 2 組Hoehn-Yahr 分期比較［例（%）， n＝40］Tab.5 Comparison of Hoehn-Yahr stages between the two groups ［case （%）， n＝40］

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生率 治療期間，2 組均無(wú)血液、淋巴系統(tǒng)損傷等嚴(yán)重不良反應(yīng)，其余輕微不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表6。

表6 2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較［例（%）， n＝40］Tab.6 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups ［case （%）， n＝40］

3 討論

在我國(guó)65 歲以上人群中，帕金森病患病率約為1%～2%［9］，目前大多認(rèn)為該疾病和炎癥反應(yīng)、神經(jīng)細(xì)胞的凋亡等相關(guān)。其中，YKL-40 可大量表達(dá)于巨噬細(xì)胞，具有促進(jìn)細(xì)胞趨化、遷移、粘附、加重炎癥反應(yīng)等作用，在帕金森病患者中有大量表達(dá)，參與認(rèn)知功能損傷［10-11］；LXRβ 在機(jī)體神經(jīng)發(fā)育、炎癥反應(yīng)、脂質(zhì)代謝中均有重要參與，其缺失或表達(dá)量降低可明顯加重神經(jīng)退行性病變程度，故使用相關(guān)激動(dòng)劑在預(yù)防該疾病中有重要價(jià)值，可調(diào)節(jié)其行為、認(rèn)知障礙［12-13］；PARK7 表達(dá)和帕金森病早期發(fā)作有密切聯(lián)系，主要發(fā)揮抗氧化應(yīng)激、蛋白水解酶作用，而且它隨著疾病加重可借助氧化應(yīng)激途徑發(fā)生活化，出現(xiàn)大量表達(dá)［14］。

左旋多巴制劑是治療帕金森病的常用藥物，可補(bǔ)充腦內(nèi)多巴胺，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，但在腦外也可迅速脫羧產(chǎn)生多巴胺，可能會(huì)降低在血腦屏障中的療效，同時(shí)長(zhǎng)期用藥容易產(chǎn)生耐藥性［15-16］。普拉克索近年來(lái)也用于帕金森病的治療，與多巴胺制劑聯(lián)用后可提高療效，并可直接對(duì)多巴胺2 受體產(chǎn)生直接刺激作用而提高其激動(dòng)性［17］。銀杏內(nèi)酯注射液中主要成分包括銀杏內(nèi)酯A、B、C，白果內(nèi)酯等，具有活血化瘀、舒經(jīng)通脈等療效，在治療腦卒中、腦出血等疾病中均得到滿意療效，可提高患者運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知功能［18-19］；黃建等［20］指出，銀杏葉提取物中銀杏內(nèi)酯B 具有明顯的神經(jīng)保護(hù)作用，并可拮抗帕金森病小鼠右旋谷氨酸興奮毒性，調(diào)節(jié)神經(jīng)功能。

本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合銀杏內(nèi)酯注射液治療后血清YKL-40、LXRβ、PARK7 水平改善程度較單用多巴絲肼和普拉克索（對(duì)照組） 更優(yōu)異，可能是由于其所含的有效成分具有抗炎、抗氧化應(yīng)激、抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡等作用，并可保護(hù)星形膠質(zhì)細(xì)胞，從而減少機(jī)體炎癥指標(biāo)及氧化應(yīng)激大量表達(dá)，緩解神經(jīng)元損傷；臨床療效、UPDRS 評(píng)分、Hoehn-Yahr 分期與對(duì)照組相比有明顯差異，進(jìn)一步顯示出其良好的神經(jīng)保護(hù)作用，有助于促進(jìn)患者肢體功能恢復(fù)；但2 組Hoehn-Yahr 分期V 期在治療后均無(wú)明顯改善，可能是此時(shí)患者已處于疾病晚期，對(duì)藥物反應(yīng)性較差相關(guān)。帕金森病作為一種慢性進(jìn)展性疾病，不同患者進(jìn)展程度也有所差異，故臨床上仍需進(jìn)行早期篩查，并盡早開(kāi)展相關(guān)治療，以期最大程度延緩疾病進(jìn)展。

綜上所述，銀杏內(nèi)酯注射液聯(lián)合多巴絲肼和普拉克索可有效調(diào)節(jié)帕金森病這血清YKL-40、LXRβ、PARK7 水平，促進(jìn)疾病恢復(fù)，值得臨床應(yīng)用和推廣。