聶立婷，趙妹，殷秀敏，睢琪玉，王功朝

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，具有高發(fā)病率、高死亡率的特點，已成為全球女性健康的重要議題[1-2]。當前，我國乳腺癌手術治療以改良根治術為主[3]，淋巴水腫是乳腺癌改良根治術后的主要潛在并發(fā)癥，大約12%～26%的乳腺癌幸存者在接受治療后的12個月內(nèi)會出現(xiàn)臨床可檢測到的乳腺癌相關淋巴水腫[4]。淋巴水腫的定義是由于淋巴引流阻塞或缺少而引起的持續(xù)性組織腫脹[5]。文獻報告顯示，淋巴水腫會嚴重影響乳腺癌患者術后傷口愈合，并增加患者傷口感染和罹患其他上臂疾病的風險[6-7]。許多研究發(fā)現(xiàn)[8-11]，在乳腺癌術后應用人工淋巴引流術(Manual lymph drainage, MLD)能夠有效預防和治療乳腺癌術后患者淋巴水腫，并促進患肢功能的恢復。但亦有一些研究指出[12-13]，MLD在短期和長期內(nèi)對乳腺癌相關淋巴水腫的發(fā)生可能沒有預防和治療作用。國外已報道過MLD對乳腺癌術后淋巴水腫應用效果的Meta分析或系統(tǒng)評價[11,14-15]，但未納入近幾年的研究報告，樣本量整體偏少，病例相對分散，研究報告結(jié)果不一，缺乏足夠的說服力。目前，國內(nèi)關于MLD應用乳腺癌術后淋巴水腫的研究較少，且尚無關于MLD對乳腺癌術后淋巴水腫預防效果的Meta分析或系統(tǒng)評價。因此，本研究旨在全面收集關于乳腺癌術后MLD干預的隨機對照試驗(randomized controlled trial, RCT)，通過Meta分析的方法，系統(tǒng)評價MLD應用于乳腺癌術后淋巴水腫的預防和治療效果，以期為我國乳腺癌術后患者實施MLD提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻納入及排除標準 計算機檢索中文和外文數(shù)據(jù)庫中公開發(fā)表的RCT研究，外文數(shù)據(jù)庫包括 Cochrane Library、EMBASE、PubMed、Web of Science、CINAHL；中文數(shù)據(jù)庫包括中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫和中國科技期刊數(shù)據(jù)庫。此外，在Index to Scientific & Technical Proceedings(ISTP)、Clinical Trials與國家科技圖書文獻中心等數(shù)據(jù)庫檢索非公開發(fā)表的文獻及臨床試驗。通過閱讀相關文獻及小組討論確定檢索詞，其中英文檢索詞包括 “breast cancer/ breast neoplasm/breast carcinoma/ breast tumor” 、“manual lymph drainage/lymph drainage/physiotherapy/complete decongestive therapy”、“l(fā)ymphoedema /lymphedema /edema/breast cancer lymphedema”。中文檢索詞包括“手工淋巴引流/手法淋巴引流/徒手淋巴引流/物理療法/完全去充血療法”、“乳腺癌/乳腺腫瘤”、“淋巴水腫/水腫/淋巴腫脹”，檢索時限為建庫至2019年4月。為全面檢索，進一步檢索相關系統(tǒng)綜述的參考文獻。實驗設計類型：關于MLD預防或治療乳腺癌患者術后淋巴水腫的RCT研究。研究對象：①乳腺癌改良根治術后的女性患者；②年齡≥18歲；③患者在入組前未行針對淋巴水腫的治療；④對診斷知情；⑤患者自愿參加并知情同意。干預措施：對照組采用常規(guī)護理模式，實驗組在常規(guī)護理的基礎上增加MLD干預，干預時間、頻率、周期不限。結(jié)局指標：上肢淋巴水腫發(fā)生率、淋巴水腫體積減少量、腋窩綜合征發(fā)生率，三者滿足其一即可。排除標準： 處于乳腺癌晚期的婦女，有遠處轉(zhuǎn)移及伴隨有其他器官重大疾病，認知行為異常；主要干預措施為非MLD干預，或干預措施表述含糊；對照組未采用常規(guī)護理模式；因資料收集方法不當或統(tǒng)計方法有誤導致結(jié)局指標測評不準確的文獻；會議摘要、病例報告、綜述、非中英文、重復發(fā)表的文獻，以及運用各種渠道未獲得原文，摘要提供的信息不足的文獻。

1.2 文獻篩選與數(shù)據(jù)提取 2名研究者獨立閱讀文獻標題和摘要進行初篩，對不能確定的文獻閱讀全文復篩，嚴格按照納入排除標準進行篩選。在提取資料時，按交叉核對原則納入文獻結(jié)果,當2人意見不一致時，由第3名研究者參與討論決定。文獻提取主要內(nèi)容包括：第一作者、發(fā)表年份、國家、實驗組和對照組樣本量、實驗組和對照組的干預措施、干預周期、隨訪時間、監(jiān)督者或指導者、結(jié)局指標、研究結(jié)果(實驗組和對照組的結(jié)局指標的相對危險度、均值±標準差)。

1.3 文獻質(zhì)量及證據(jù)質(zhì)量評價 按照Cochrane 5.1.0系統(tǒng)評價手冊中RCT的質(zhì)量評價標準進行評價[16]，每個項目包括低偏倚風險、高偏倚風險和不清楚3個水平，主要評價項目為：隨機序列產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告研究結(jié)果和其他偏倚來源。納入文獻結(jié)局指標的證據(jù)質(zhì)量按照GRADE證據(jù)質(zhì)量評價系統(tǒng)進行分級。RCT初定為高質(zhì)量證據(jù)，進一步參照GRADE證據(jù)質(zhì)量評價系統(tǒng)，從偏倚風險、不一致性、精確性、間接性、發(fā)表偏倚5個方面評估研究結(jié)局的證據(jù)等級質(zhì)量。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用RevMan 5.3統(tǒng)計軟件進行Meta分析，用I2檢驗進行異質(zhì)性分析，若I2<50%，則認為各研究間無顯著異質(zhì)性，采用固定效應模型進行分析；反之，則認為研究間異質(zhì)性顯著，采用隨機效應模型。通過逐一剔除納入的各項研究后效應值的穩(wěn)定性進行敏感性分析。上肢淋巴水腫發(fā)生率、腋窩綜合征發(fā)生率采用相對危險度 (relative risk, RR)及其95%置信區(qū)間(95%CI)為效應值；淋巴水腫體積減少量采用加權(quán)均數(shù)差(weight mean difference, WMD)及其95%CI為效應值，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的一般情況 納入文獻檢索結(jié)果見圖1，最終納入11篇文獻，共包括2524例乳腺癌術后患者。納入研究的基本特征詳見表1。納入研究的實驗組與對照組在年齡、性別等方面差異均無統(tǒng)計學意義。

2.2 納入研究方法學與證據(jù)質(zhì)量評價 對所有納入的文獻按照Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.1.0質(zhì)量標準進行嚴格的偏倚風險評估，其中5項研究沒有具體描述隨機分組方法[10,18-20,22]；部分研究存在行為偏倚[8-10，17-18，20，22-23],因為物理治療師或?qū)？谱o士知道或可以猜到患者的分配方案；5項研究沒有提及結(jié)果評價施盲[9-10，17，22-23]，偏倚風險圖見圖2。對上肢淋巴水腫發(fā)生率、淋巴水腫體積減少量、腋窩綜合征發(fā)生率3個結(jié)局指標采用GRADE profiler 3.6軟件進行證據(jù)分級，結(jié)果見表2。

表1 納入研究的基本特征

注：①上肢淋巴水腫發(fā)生率，②淋巴水腫體積減少量，③腋網(wǎng)綜合征發(fā)生率。

表2 GRADE證據(jù)質(zhì)量等級評價

注：①分配隱藏和盲法缺失；② 間接證據(jù)；③ 樣本量不足；④ 異質(zhì)性

圖1 文獻檢索結(jié)果

圖2 納入研究的偏倚風險圖

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 MLD對乳腺癌患者術后一年內(nèi)發(fā)生淋巴水腫的預防效果 6項研究評價了MLD對乳腺癌患者術后12個月發(fā)生淋巴水腫的預防效果[9, 10, 12, 17-19]，森林圖顯示(圖3a)，2項研究的95%CI橫線與無效豎線相交[9, 12]，表明該2項研究認為MLD不能有效降低乳腺癌術后12個月淋巴水腫的發(fā)生率[9, 12]，另4項研究的95%CI橫線落在無效豎線左側(cè)[10, 17-19]，表明該4項研究認為MLD可有效降低乳腺癌術后12個月淋巴水腫的發(fā)生率[10, 17-19]。Meta分析結(jié)果顯示，各研究間存在顯著異質(zhì)性(異質(zhì)檢驗I2=75%)，采用隨機效應模型分析，RR合并=0.35，其95%CI為(0.17，0.74)，合并效應量的檢驗值Z=2.77，P<0.01(圖3a)。據(jù)此分析結(jié)果，發(fā)現(xiàn)MLD組淋巴水腫的發(fā)生率與對照組比較有統(tǒng)計學意義，其RR合并的95%CI橫線落在無效豎線左側(cè)，故可認為MLD可降低乳腺癌患者術后12個月淋巴水腫的發(fā)生率。通過敏感性分析進一步檢驗結(jié)果的穩(wěn)健性，發(fā)現(xiàn)無論剔除哪一項研究，合并效應均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，結(jié)果穩(wěn)定。此外，研究間顯著的異質(zhì)性可能與實驗組的干預頻率不同有關，納入的6項研究中[9, 10, 12, 17-19]，5項研究實驗組的干預頻率為3次/d[9, 10, 17-19]，1項研究實驗組的干預頻率為1～3次/周[12]，I2檢驗發(fā)現(xiàn)去除該項研究后，異質(zhì)性檢驗結(jié)果I2=0%。5項研究評價了MLD對乳腺癌患者術后6個月發(fā)生淋巴水腫的預防效果[9, 10, 12, 17-18]，森林圖顯示(圖3b)，2項研究的95%CI橫線與無效豎線相交[9, 12]，表明該2項研究認為MLD不能有效降低乳腺癌術后6個月淋巴水腫的發(fā)生率[9, 12]，另3項研究的95%CI橫線落在無效豎線左側(cè)[10, 17-18]，表明該3項研究均認為MLD可有效降低乳腺癌術后6個月淋巴水腫的發(fā)生率[10, 17-18]。Meta分析結(jié)果顯示，各研究具有同質(zhì)性(異質(zhì)檢驗I2=27%)，采用固定效應模型分析，RR合并=0.45，其95%CI為(0.30，0.68)，合并效應量的檢驗值Z=3.85，P<0.001(圖3b)。據(jù)此分析結(jié)果，發(fā)現(xiàn)MLD組淋巴水腫的發(fā)生率與對照組比較有統(tǒng)計學意義，其RR合并的95%CI橫線落在無效豎線左側(cè)，故可認為MLD能夠有效預防乳腺癌患者術后6個月淋巴水腫的發(fā)生。4項研究評價了MLD對乳腺癌患者術后3個月發(fā)生淋巴水腫的預防效果，森林圖顯示(圖3c)[9-10, 17-18]，3項研究的95%CI橫線與無效豎線相交[9-10, 17]，表明該3項研究認為MLD不能有效降低乳腺癌術后3個月淋巴水腫的發(fā)生率[9-10, 17]，另1項研究的95%CI橫線落在無效豎線左側(cè)[18]，表明該項研究認為MLD可有效降低乳腺癌術后3個月淋巴水腫的發(fā)生率[18]。Meta分析結(jié)果顯示，各研究具有同質(zhì)性(異質(zhì)檢驗I2=0%)，采用固定效應模型分析，RR合并=0.24，其95%CI為(0.12，0.48)，合并效應量的檢驗值Z=4.06，P<0.0001(圖3c)。據(jù)此分析結(jié)果，發(fā)現(xiàn)MLD組淋巴水腫的發(fā)生率與對照組比較有統(tǒng)計學意義，其RR合并的95%CI橫線落在無效豎線左側(cè)，故可認為MLD可降低乳腺癌患者術后3個月淋巴水腫的發(fā)生率。

2.3.2 MLD對乳腺癌患者術后淋巴水腫的治療效果 3項研究評價了MLD對乳腺癌患者術后淋巴水腫的治療效果[21-23]，每項研究均使用水驅(qū)容積法在治療開始時和治療后測量手臂的體積。為了便于比較，本研究將MLD治療后手臂體積減少的百分比轉(zhuǎn)換為絕對體積(ml)的減少。森林圖顯示(圖4)，3項研究的95%CI橫線均與無效豎線相交[20-22]，表明該3項研究認為MLD不能有效治療乳腺癌術后淋巴水腫[20-22]。Meta分析結(jié)果顯示，各研究具有同質(zhì)性(異質(zhì)檢驗I2=0%)，采用固定效應模型進行分析，WMD合并=-52.35，其95%CI為(-70.51，-34.19)，合并效應量的檢驗值Z=5.65，P<0.00001(圖4)。根據(jù)此分析結(jié)果，發(fā)現(xiàn)MLD組與對照組比較，其乳腺淋巴水腫體積的WMD有統(tǒng)計學差異，其WMD合并的95%CI橫線落在無效豎線左側(cè)，表明MLD干預的乳腺癌術后患者的淋巴水腫體積低于對照組，故可認為MLD對乳腺癌術后淋巴水腫有治療效果。此外，Didem等[20]研究由于沒有報道測量淋巴水腫體積變化的方法，其數(shù)據(jù)未被納入Meta分析，僅對其采用描述性分析，研究發(fā)現(xiàn)，相比于對照組，增加MLD干預能夠有效減少乳腺癌患者術后患側(cè)手臂淋巴水腫的體積(P<0.05)。

2.3.3 MLD對乳腺癌患者術后12個月腋窩淋巴綜合征的預防效果 4項研究評價了MLD對乳腺癌患者術后12個月腋窩淋巴綜合征的預防效果[8-10, 17]，森林圖顯示(圖5)，2項研究的95%CI橫線與無效豎線相交[9, 17]，表明該2項研究認為MLD不能有效預防乳腺癌術后12個月腋窩淋巴綜合征的發(fā)生，另2項研究的95%CI橫線落在無效豎線左側(cè)[8, 10]，表明該2項研究認為MLD可有效預防乳腺癌術后12個月腋窩淋巴綜合征的發(fā)生。Meta分析結(jié)果顯示，各研究具有同質(zhì)性(異質(zhì)檢驗I2=0%)，采用固定效應模型進行分析，RR合并=0.17，其95%CI為(0.09，0.34)，合并效應量的檢驗值Z=5.05，P<0.00001(圖5)。根據(jù)此分析結(jié)果，發(fā)現(xiàn)MLD組腋窩綜合征的發(fā)生率與對照組比較有統(tǒng)計學意義，其RR合并的95%CI橫線落在無效豎線左側(cè)，故可認為MLD能夠有效預防乳腺癌患者術后12個月腋窩綜合征的發(fā)生。

3 討論

MLD作為一種按摩技術，通過模仿淋巴管的泵送作用，幫助刺激多余的液體回流，已成為淋巴水腫治療不可或缺的一部分，是一種實用技術[24-25]。作為淋巴水腫的一種單獨治療方法，它常常是不夠的，MLD常與其他方法相結(jié)合組成減充血淋巴治療，以增加壓縮效果[26]。以往臨床研究顯示[15, 27-28]，MLD對乳腺癌術后出現(xiàn)淋巴水腫的女性效果良好，然而這需要淋巴水腫專家以確保給與適當?shù)腗LD。如果患者正在接受細胞毒性化療，通常建議推遲MLD治療，尤其是化療本身可能通過減少腫瘤體積來減輕阻塞性水腫[29]。雖然MLD在急感染時不建議使用，但一旦開始使用抗生素治療并全身癥狀消失時，就可以考慮使用MLD[30]。此外[30]，輕度或中重度淋巴水腫時，淋巴系統(tǒng)仍可正常工作，但發(fā)展到嚴重階段時，MLD有效所必須的淋巴管將缺失，MLD并不能改善所有類型的淋巴水腫，這可能是部分陰性研究結(jié)果存在的原因之一[12, 21]。本篇Meta分析發(fā)現(xiàn)排除那些不適宜進行MLD干預的乳腺癌術后患者，在物理治療師的專業(yè)指導下實施MLD，可有效預防乳腺癌患者在術后12個月、6個月、3個月內(nèi)發(fā)生淋巴水腫，并且MLD還能有效減輕乳腺癌患者術后患側(cè)手臂水腫體積，預防腋窩綜合征的發(fā)生，對乳腺癌患者術后淋巴水腫有一定的治療效果。本研究結(jié)果與Shao Y等[31]報道部分一致，但與Huang T等[32]報道不一致，這可能由于Huang T等研究受到納入文獻的方法質(zhì)量學限制。故未來可進一步開展MLD對不同程度淋巴水腫的干預效果的高質(zhì)量、大樣本RCT實驗，以進一步評價MLD在乳腺癌患者術后淋巴水腫中的應用效果。

本研究只檢索了中、英文文獻，可能存在文獻收錄不全，使納入研究的方法學存在不同程度的局限性。其次，僅2項研究實施了雙盲、分配隱藏及具體的隨機分組方法，多項研究未報告分配隱藏[12, 21]，研究者可能會傾向性的納入受試者，從而導致選擇性偏倚。另外，盡管研究之間沒有統(tǒng)計學異質(zhì)性，但本研究中MLD的干預手法、頻率、周期存在差異，且納入研究數(shù)量較少，部分研究樣本量較小，因此可能存在一定的臨床異質(zhì)性。最后，本次納入的研究來自多個國家，各研究中受試對象的人種、身體素質(zhì)等不同，亦是導致臨床異質(zhì)性的可能原因。因此，建議在未來采用更多一致標準、高質(zhì)量的隨機對照試驗。

綜上所述，目前的臨床研究證據(jù)表明，在常規(guī)護理的基礎上，增加適當?shù)?、專業(yè)的MLD，可能對乳腺癌術后患者淋巴水腫的預防和治療起到積極作用，并能預防腋窩綜合征的發(fā)生，今后可在考慮淋巴水腫程度、臨床成本等因素的基礎上進一步推廣應用。而未來仍需要更多高質(zhì)量、大規(guī)模的隨機對照試驗的開展，以此可進一步探討MLD干預頻率、周期對乳腺癌患者術后淋巴水腫的影響，以及進一步探討MLD對乳腺癌患者術后不同程度淋巴水腫的影響，以期為乳腺癌患者術后實施MLD提供更多循證依據(jù)。