胡州陽(yáng) 付 暢 夏方妹 徐敏芳 謝 敏 趙 勇 左新河△

亞急性甲狀腺炎(subacute thyroiditis,SAT)，又稱為肉芽腫性甲狀腺炎、巨細(xì)胞性甲狀腺炎、病毒性甲狀腺炎或de Quervain甲狀腺炎，是一種與病毒感染有關(guān)的非化膿性甲狀腺炎，為發(fā)病率最高的疼痛性甲狀腺疾病，約占甲狀腺疾病的5%[1]。SAT臨床表現(xiàn)變化多端，易造成誤診或漏診，且容易復(fù)發(fā)，導(dǎo)致患者的生活質(zhì)量嚴(yán)重受到影響。SAT治療以藥物治療為主，臨床表現(xiàn)較輕患者，僅用非甾體抗炎藥，對(duì)于臨床表現(xiàn)較重者，可給予糖皮質(zhì)激素治療。但長(zhǎng)期或大量使用糖皮質(zhì)激素會(huì)導(dǎo)致失眠、消化道潰瘍、體質(zhì)量增加、骨質(zhì)疏松、糖代謝異常等不良反應(yīng)，因此充分發(fā)揮中醫(yī)藥特色和優(yōu)勢(shì)來(lái)治療SAT，既能有效緩解臨床癥狀，又能減少不良反應(yīng)的發(fā)生，降低復(fù)發(fā)。本研究通過(guò)對(duì)中藥治療SAT隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析，進(jìn)一步探討中藥對(duì)SAT的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究對(duì)象符合SAT的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②中藥治療SAT的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；③治療組采用中藥治療，對(duì)照組采用西藥常規(guī)治療；④結(jié)局指標(biāo)：臨床療效為主要結(jié)局指標(biāo)，復(fù)發(fā)率、甲狀腺功能、血沉、不良反應(yīng)等為次要結(jié)局指標(biāo)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非隨機(jī)分組研究；②信息不全文獻(xiàn)；③無(wú)對(duì)照組；④個(gè)案報(bào)道、文獻(xiàn)綜述、經(jīng)驗(yàn)報(bào)道及實(shí)驗(yàn)研究；⑤非固定中藥方。

1.3 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索Pubmed、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方醫(yī)學(xué)網(wǎng)、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索詞為“亞急性甲狀腺炎”“亞甲炎”“中藥”“隨機(jī)對(duì)照”“subacute thyroiditis”“chinese medicine”等。檢索至2017年7月。

1.4 資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià) 由兩名研究者獨(dú)立檢索文獻(xiàn),并閱讀文題及摘要,對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行全文檢索及評(píng)價(jià),意見(jiàn)不一致時(shí)通過(guò)第三方討論決定。提取的資料主要包括作者、發(fā)表年限、納入病例數(shù)、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)、療程及研究方法學(xué)等。按照Cochrane協(xié)作網(wǎng)系統(tǒng)對(duì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法對(duì)納入的研究進(jìn)行嚴(yán)格評(píng)價(jià),包括隨機(jī)分配方法、分配方案隱藏、盲法應(yīng)用、失訪與意向性分析及結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性等。其中 1～3 分為低質(zhì)量研究，4～7 分為高質(zhì)量研究。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.2軟件進(jìn)行Meta分析。分類(lèi)變量資料采用比數(shù)比(OR)和 95% 可信區(qū)間(CI)表示療效分析統(tǒng)計(jì)量，連續(xù)性變量資料采用均數(shù)差(MD或SMD)和 95%可信區(qū)間(CI)表示療效分析統(tǒng)計(jì)量。采用卡方檢驗(yàn)對(duì)各研究結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，當(dāng)P≥0.10，I2≤50%時(shí)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)；若異質(zhì)性明顯,查找原因,去除對(duì)研究影響較大的研究后進(jìn)行比較，若不能找出原因,則采用隨機(jī)效應(yīng)模型或描述性分析,檢驗(yàn)結(jié)果在森林圖中列出。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 本次研究共檢索到有關(guān)文獻(xiàn)39篇，均為中文發(fā)表文獻(xiàn)。通過(guò)詳細(xì)閱讀最終篩選出14篇[2-15]中文隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，共計(jì)納入受試者1191例，其中治療組648例，對(duì)照組543例。3篇[6，11，13]文獻(xiàn)說(shuō)明了隨機(jī)方法，均為隨機(jī)數(shù)字表法，其余文獻(xiàn)未描述隨機(jī)方法，1篇[13]文獻(xiàn)說(shuō)明了失訪。納入的14篇文獻(xiàn)均未描述隨機(jī)化隱藏及盲法，研究基線具有一致性。見(jiàn)表1。

表1 納入研究基本情況及Jadad評(píng)分

注：①臨床療效；②甲狀腺功能；③血沉；④臨床指標(biāo)；⑤臨床癥狀改善時(shí)間；⑥復(fù)發(fā)率；⑦不良反應(yīng)；⑧中醫(yī)證候積分

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 臨床療效 納入文獻(xiàn)中14篇[2-15]文獻(xiàn)報(bào)道了臨床療效，共1191例，其中治療組648例，對(duì)照組543例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各治療組間差異不存在異質(zhì)性(P=0.24,I2=21%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示：中藥治療組與對(duì)照組臨床療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=4.11，95%CI(2.58,6.56)，Z=5.93，P<0.00001]。表明中藥治療SAT臨床療效優(yōu)于對(duì)照組。見(jiàn)圖1。

2.2.2 復(fù)發(fā)率 納入文獻(xiàn)中7篇[3-6，9，12，13]文獻(xiàn)報(bào)道了復(fù)發(fā)率，其中治療組1例，對(duì)照組45例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各治療組間差異不存在異質(zhì)性(P=0.95,I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示：中藥治療組與對(duì)照組復(fù)發(fā)率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.06，95%CI(0.02,0.17)，Z=5.12，P<0.00001]。表明中藥治療SAT的復(fù)發(fā)率較對(duì)照組低。見(jiàn)圖2。

2.2.3 血沉 納入文獻(xiàn)中有5篇[2，5，11-13]文獻(xiàn)報(bào)道了治療組與對(duì)照組治療SAT血沉的改變情況，各研究間異質(zhì)性比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.00001，I2=99%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示：中藥治療組對(duì)SAT治療后血沉的改善與對(duì)照組相當(dāng)[MD=-3.94，95%CI(-11.28,3.41)，Z=1.05，P=0.29]。見(jiàn)圖3。

2.2.4 游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3) 納入文獻(xiàn)中有5篇[2，5，7，11，13]文獻(xiàn)報(bào)道了治療組與對(duì)照組SAT治療后FT3的變化情況，各研究間異質(zhì)性比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.00001，I2=91%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示：中藥治療組對(duì)SAT治療后FT3的改善與對(duì)照組相當(dāng)[SMD=-0.19，95%CI(-0.87,0.49)，Z=0.55，P=0.58]。見(jiàn)圖4。

圖1 臨床療效meta分析森林圖

圖2 復(fù)發(fā)率的meta分析森林圖

圖3 治療后2組血沉比較的meta分析森林圖

圖4 治療后2組FT3比較的meta分析森林圖

2.2.5 游離甲狀腺素(FT4) 納入文獻(xiàn)中有5篇[2，5，7，11，13]文獻(xiàn)報(bào)道了治療組與對(duì)照組SAT治療后FT4的變化情況，各研究間異質(zhì)性比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.0001，I2=86%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示：中藥治療組對(duì)SAT治療后FT3的改善與對(duì)照組相當(dāng)[SMD=-0.52，95%CI(-1.06,0.01)，Z=1.92，P=0.06]。見(jiàn)圖5。

圖5 治療后2組FT4比較的meta分析森林圖

2.3 不良反應(yīng) 納入研究的14篇文獻(xiàn)中，有5篇[2，5，9，10，13]文獻(xiàn)提及了不良反應(yīng)，其中1篇[13]說(shuō)明未發(fā)生不良反應(yīng)，洪兵等[2]報(bào)道了治療組2例(11%)出現(xiàn)上腹部不適，低于對(duì)照組8例(44%)；丁繼存[5]報(bào)道治療組無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生，而對(duì)照組3例出現(xiàn)胃腸道癥狀；郭向陽(yáng)等[9]報(bào)道治療組2例有輕微胃腸道反應(yīng)，對(duì)照組2例出現(xiàn)黑便；郭殿武等[10]報(bào)道治療組并發(fā)化膿性扁桃體炎、支氣管炎等均低于對(duì)照組；其余研究均未提及不良反應(yīng)。

2.4 敏感性分析 由于納入研究的14條文獻(xiàn)中，均沒(méi)有采用隨機(jī)化隱藏、盲法及撤出與退出情況，方法學(xué)質(zhì)量均為3分以下，故無(wú)法進(jìn)行低質(zhì)量研究的敏感性分析。

2.5 發(fā)表偏倚分析 分析中藥治療SAT與對(duì)照組臨床療效的發(fā)表偏倚。見(jiàn)圖6。

圖6 臨床療效比較的漏斗圖

3 討論

SAT類(lèi)屬中醫(yī)學(xué)“痛癭”范疇。大多醫(yī)家認(rèn)為其病機(jī)在于外感風(fēng)熱、肝氣郁結(jié)、熱毒內(nèi)盛、痰結(jié)血瘀，治療以疏風(fēng)解表、理氣消癭、清熱解毒、化痰散結(jié)為主。根據(jù)中醫(yī)病因病機(jī)進(jìn)行辨證分型分期論治、固定成方治療或中西醫(yī)結(jié)合治療以及中藥外敷治療，均獲得滿意療效[16，17]。曹仕兵等[18]運(yùn)用陽(yáng)和湯加減治療SAT患者53例，其療效與口服潑尼松相當(dāng)，但復(fù)發(fā)率低于口服潑尼松組。趙相軍等[19]運(yùn)用升降散和消瘰丸加味治療SAT，能有效改善患者臨床癥狀，與口服強(qiáng)的松對(duì)FT3、FT4、ESR、CRP的影響療效相當(dāng)，并降低不良反應(yīng)發(fā)生率。劉國(guó)嶺[20]用加味銀翹湯治療SAT患者66例，總有效率達(dá)97%，治療組甲狀腺腫消退時(shí)間優(yōu)于對(duì)照組。洪兵等[2]研究發(fā)現(xiàn)，單用柴胡清肝湯同樣能顯著降低SAT患者血清促炎因子IL-6、TNF-α及hs-CRP的水平。由此可見(jiàn)，中藥治療SAT能起到標(biāo)本兼治的作用，尤其在降低復(fù)發(fā)率、減少不良反應(yīng)、縮短療程等方面有可行性進(jìn)展。本研究對(duì)中藥治療SAT的有效性和安全性進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)。對(duì)納入的14項(xiàng)研究分析結(jié)果表明，中藥治療SAT的療效確切，具有降低復(fù)發(fā)率的優(yōu)勢(shì)，且在改善ESR、FT3、FT4等方面與西藥療效相當(dāng)。

本研究尚存在以下不足之處：文獻(xiàn)納入數(shù)量較少，且均為中文發(fā)表的研究，無(wú)國(guó)外相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)表，且漏斗圖不對(duì)稱，可能存在發(fā)表偏倚。納入研究的方法學(xué)質(zhì)量偏低，9篇文獻(xiàn)未描述隨機(jī)方法，均未描述隨機(jī)化隱藏及盲法，可能存在實(shí)施偏倚。各研究干預(yù)措施不盡相同、療程長(zhǎng)短不一，將其進(jìn)行合并分析,只能看作總體療效趨勢(shì),而不能得出肯定或否定的結(jié)論。因此，所納入研究的總體方法學(xué)質(zhì)量在一定程度限制了研究的結(jié)果作為臨床證據(jù)的可靠性。

總之，本研究結(jié)果顯示中藥為治療SAT的有效方法，在降低復(fù)發(fā)率方面具有優(yōu)勢(shì)，且能有效改善ESR、FT3、FT4等。但由于納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量不高，尚需進(jìn)一步開(kāi)展高質(zhì)量、多中心、大樣本隨機(jī)對(duì)照雙盲研究對(duì)中藥治療SAT的療效及安全性加以證實(shí)。