李 慶，劉 慧

腎上腺淋巴瘤非常罕見，不足結(jié)外淋巴瘤的1%[1]，中老年人多發(fā)，臨床表現(xiàn)缺乏特異性、進展迅速。腎上腺淋巴瘤分為繼發(fā)性與原發(fā)性，大部分為繼發(fā)性淋巴瘤，占80%左右。根據(jù)WHO(2017)腎上腺腫瘤分類，原發(fā)性腎上腺淋巴瘤(primary adrenal lymphoma, PAL)兩種最常見的亞型是彌漫大B細胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma, DLBCL)(78%)和外周T細胞淋巴瘤(7%)[2]。PAL預(yù)后較差，部分原因是對腎上腺淋巴瘤的認識程度不夠，尚未確立最佳治療方案[3]，這就需要更多的病例進行分析，確定更佳的治療方案、提高生存率。

1 材料與方法

1.1 材料收集2012年3月～2019年5月徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院病理科診斷的具有完整臨床資料的腎上腺淋巴瘤7例以及會診病例1例(該病例于原單位接受腎上腺腫塊切除術(shù)后至本院會診并治療，已收集其完整臨床病理資料)。全部病例均行腎上腺腫塊切除術(shù)。

1.2 方法標本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定24 h，石蠟包埋，切片，HE染色。蠟塊3 μm厚連續(xù)切片，DAKO全自動免疫組化儀進行免疫組化染色：CD20、PAX5、CD19、CD3、CD5、CD10、BCL-6、MUM1、Ki-67、BCL-2、C-MYC、GrB、ALK等抗體，所有試劑均為北京中杉金橋公司產(chǎn)品。熒光原位雜交(fluorescence in site hybridization, FISH)與EBER原位雜交使用Vysis BCL2、BCL6、MYC分離探針(雅培制藥有限公司)及EBER原位雜交試劑盒(ISH-7001)(北京中杉金橋公司)。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征8例中男性7例，女性1例，發(fā)病年齡39～76歲，中位年齡63歲。8例患者CT均表現(xiàn)為腎上腺腫塊，雙側(cè)5例，單側(cè)3例。影像學(xué)檢查：2例(2/8，25%)僅見腎上腺腫塊，4例(4/8，50%)腎上腺腫塊伴腹膜后淋巴結(jié)腫大，1例(1/8，12.5%)腎上腺腫塊伴腹膜后、縱隔淋巴結(jié)腫大，1例(1/8，12.5%)伴腹膜后及頸部淋巴結(jié)腫大。確診腎上腺淋巴瘤后，7例術(shù)后接受化療，1例僅支持對癥治療(表1、2)。

2.2 病理特征6例為DLBCL，2例結(jié)外鼻型NK/T細胞淋巴瘤(NK/T cell lymphoma, NK/TCL)。6例DLBCL腫瘤細胞彌漫成片，核分裂易見，2例可見殘留腎上腺組織(圖1)。2例中心母細胞型，3例免疫母細胞型，1例間變型，其中1例中心母細胞型腫瘤細胞伴漿樣分化(圖2)。2例NK/TCL細胞中等大小，胞質(zhì)淡染至透亮(圖3)。

2.3 免疫表型6例DLBCL中CD20及PAX-5均陽性。根據(jù)Hans分型標準，2例GCB型，4例non-GCB型。CD5陽性1例(圖4)，BCL-2陽性1例，C-MYC陽性3例，ALK陽性1例(圖5，該例CD20僅局灶陽性)；其中1例呈BCL-6/BCL-2/C-MYC及CD5共表達；Ki-67增殖指數(shù)為70%～90%。2例NK/TCL CD3、CD56、GrB均陽性，CD5均陰性，EBER陽性，Ki-67增殖指數(shù)均為80%(表1、2)。

2.4 FISH和EBER原位雜交檢測7例均未檢測到BCL-2、BCL-6、MYC基因斷裂，5例DLBCL EBER原位雜交均陰性，2例NK/TCL EBER均陽性(圖6)。

表1 6例彌漫大B細胞淋巴瘤的臨床病理資料

DLBCL. 彌漫大B細胞淋巴瘤； NA. 未檢測或未評價；-. 無；+. 有;CR.完全緩解；PR.部分緩解；PD.疾病進展; *. 未知或未檢測

表2 2例結(jié)外鼻型NK/T細胞淋巴瘤臨床病理資料

NK/TCL.NK/T細胞淋巴瘤；-.無；+.有；CR.完全緩解

①②③④⑤⑥

圖1彌漫大B細胞淋巴瘤：殘存腎上腺組織圖2CD5陽性三表達彌漫大B細胞淋巴瘤：瘤細胞明顯間變，伴漿樣分化圖3結(jié)外鼻型NK/T細胞淋巴瘤：壞死及血管浸潤圖4CD5陽性三表達彌漫大B細胞淋巴瘤細胞CD5陽性，EnVision兩步法圖5ALK陽性彌漫大B細胞淋巴瘤ALK胞質(zhì)陽性，EnVision兩步法圖6結(jié)外鼻型NK/T細胞淋巴瘤細胞EBER檢測陽性

2.5 病理診斷6例DLBCL中2例GCB型，4例non-GCB型，其中1例診斷為ALK陽性DLBCL，1例診斷為CD5陽性三表達DLBCL，4例DLBCL，非特指型；2例結(jié)外鼻型NK/TCL。確診后評估全身情況，8例均符合為PAL。

2.6 隨訪隨訪至2019年6月1日，隨訪時間0.2～81.4個月，4例患者達到完全緩解(conditioned reflex, CR)，未見腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，4例死亡。

3 討論

淋巴瘤可發(fā)生于全身各部位，但內(nèi)分泌器官淋巴瘤大多見于甲狀腺，PAL非常罕見，不足所有非霍奇金淋巴瘤的1%[4]。目前對于PAL尚無統(tǒng)一的診斷標準，有學(xué)者認為PAL需要局限于腎上腺。但局限于腎上腺的PAL病例過于罕見，且高級別淋巴瘤很少局限于原發(fā)部位。所以Zhang等[5]的標準似乎更易接受：(1)腎上腺腫塊病理證實為惡性淋巴瘤；(2)既往否認淋巴瘤病史；(3)如有結(jié)外器官和淋巴結(jié)累及，其腫瘤負荷程度需低于腎上腺病灶。本組8例腎上腺腫塊最大徑均大于3 cm，且均以腎上腺腫塊為主要表現(xiàn)，腎上腺外腫大淋巴結(jié)均較小，患者化療后腫大淋巴結(jié)均不同程度消退，證實其腎上腺病變負荷更顯著，皆符合PAL診斷標準。

有學(xué)者認為PAL起源于腎上腺間質(zhì)血管周圍的多潛能分化的間葉細胞。另一種“歸巢”假說[6]，認為腫瘤細胞可能形成于腎上腺之外，然后聚集于單側(cè)或者雙側(cè)腎上腺之內(nèi)，形成腫塊，即所謂的“器官形成”，繼而引發(fā)臨床癥狀。正常腎上腺中無淋巴組織，Zhang等[7]認為PAL起源于患者的自身免疫性腎上腺炎。本組8例初診時均呈腎上腺腫塊，HE切片殘存的腎上腺組織內(nèi)見浸潤的炎性細胞，但臨床及實驗室檢查均無法證實是否存在自身免疫性腎上腺炎。總之，PAL的起源尚不清楚，有待于積累更多樣本進行深入探討。

WHO(2016)淋巴造血系統(tǒng)腫瘤分類中，DLBCL各亞型中，CD5陽性型、C-MYC/BCL-2/BCL-6雙(三)打擊/表達型預(yù)后均較差。本組6例DLBCL中1例呈CD5與BCL-2/BCL-6/C-MYC共表達，該例瘤細胞核異型明顯，可見巨核、多核及奇異核，伴壞死，呈顯著高級別間變特征。該患者術(shù)后R-COP方案規(guī)律化療8周期后達到CR，但化療CR后6.2個月復(fù)查PET/CT于另一側(cè)腎上腺復(fù)發(fā)，繼續(xù)規(guī)律化療后再次達到CR，現(xiàn)已生存32.7個月。該類患者最終轉(zhuǎn)歸如何尚不確定，需要更多病例分析。

ALK陽性DLBCL是一類具有特殊細胞遺傳學(xué)特點，特殊鏡下形態(tài)以及免疫表型的罕見淋巴瘤類型。ALK陽性DLBCL通常淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)破壞，腫瘤細胞竇內(nèi)浸潤生長，可見漿樣分化，免疫組化表達ALK及漿細胞標記，常存在染色體易位導(dǎo)致ALK基因與CLTC基因融合[8]。本組中1例DLBCL患者ALK陽性，鏡下可見竇內(nèi)浸潤及漿樣分化，診斷為ALK陽性DLBCL，規(guī)律化療后已無瘤生存81.4個月。

結(jié)外鼻型NK/TCL臨床相對常見，但主要見于鼻咽和鼻竇中。原發(fā)于腎上腺的T細胞淋巴瘤主要為外周T細胞淋巴瘤[2]，腎上腺NK/TCL的報道，截至2017年全球范圍內(nèi)僅見8例，其中國內(nèi)僅1例[9]。本組中有2例(2/8，25%)被診斷為結(jié)外鼻型NK/TCL，均表達典型的結(jié)外鼻型NK/TCL的免疫表型：CD3、CD56、GrB均陽性，CD5陰性，EBER陽性。2例結(jié)外鼻型NK/TCL經(jīng)手術(shù)及規(guī)律化療后，身體恢復(fù)尚可(CR生存0.8個月、19.7個月)，后續(xù)狀況有待于進一步跟蹤隨訪。

PAL需與以下腎上腺常見的小細胞病變鑒別：(1)腎上腺神經(jīng)母細胞瘤：5歲以下的兒童多見，腫瘤細胞圓形，深染，結(jié)節(jié)性聚集，纖維血管分隔，可見顯著的Homer-Wright假菊形團，瘤細胞表達NSE、Syn等標記。(2)腎上腺轉(zhuǎn)移性腎細胞癌：PAL中也可能出現(xiàn)類似于轉(zhuǎn)移性腎癌的假腺體結(jié)構(gòu)，但CT中轉(zhuǎn)移性腎癌一般會有腎內(nèi)病灶，表達PAX-8、EMA等標記。(3)腎上腺皮質(zhì)腺癌：常單側(cè)發(fā)生。鏡下腫瘤細胞大小不等，核異型明顯，核分裂易見。Inhibin、Melan-A等標記陽性。

PAL的治療類似于其他類型的淋巴瘤，包括手術(shù)及聯(lián)合放、化療等。PAL預(yù)后與患者年齡、LDH水平以及治療方式等有關(guān)。酈秀芳等[10]的研究結(jié)構(gòu)顯示，PAL的預(yù)后和腫塊大小有關(guān)，當(dāng)患者進展到晚期，腫塊與周圍組織包括周圍血管等緊密連接時不能完整切除腫塊。與其他部位結(jié)外淋巴瘤相比，PAL的侵襲性更強，預(yù)后更差[1]。Kim等[11]報道PAL化療后CR為54.8%。本組患者化療后CR為57.1%(4/7)，總有效率為71.4%(5/7)。但隨訪期內(nèi)(隨訪時間0.2～81.4個月)DLBCL患者病死率高達66.7%(4/6例)。

綜上所述，PAL是一種高度侵襲性淋巴瘤，組織學(xué)類型主要為DLBCL，NK/TCL少見，形態(tài)學(xué)及免疫表型類似其他部位淋巴瘤。但PAL術(shù)前確診困難，病理醫(yī)師需對PAL有足夠認識，雖發(fā)病率低，但仍應(yīng)納入腎上腺小細胞惡性腫瘤的鑒別診斷。目前尚無統(tǒng)一的治療規(guī)范，需要積累更多病例以探索更有效的治療方式。